COVID-19: anticorps et antiviraux - Pr Anne-Geneviève Marcelin Virologie Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France UMR_S 1136 Sorbonne Université ...
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COVID-19: anticorps et antiviraux Pr Anne-Geneviève Marcelin Virologie Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France UMR_S 1136 Sorbonne Université
Déclaration d’intérêts • HIV – Covid-19 • Réunions d’experts: ViiV Healthcare, MSD, Gilead, Theratechnologies • Bourses de conférence: GSK, Theratechnologies • Financements de recherche: ViiV Healthcare, MSD, Gilead, Biorad
Opportunities to Prevent Bad Outcomes in COVID-19
COVID-19 Postexposure Prophylaxis: Therapy for Severe Disease:
Vaccination ▪ Immunoprophylaxis (eg, (Evolving)
▪ Reduce risk of vaccination, mAbs), antivirals ▪ Steroids, immune modulation
INFECTION (eg, tocilizumab), antivirals
▪ Reduce risk of Early Therapy: (guidelines vary)
severe disease ▪ Antivirals, budesonide, mAbs
(hospitalization,
death)
Reduce
Exposure Risk
▪ Public health
measures
(eg, workplace
safety)
▪ Protective Individual risk of Individual risk of Individual risk of
behaviors acquiring requiring requiring critical
disease hospitalization care support
Reduce Risk
Before Exposure
▪ Prophylaxis
Elements of Risk
Slide courtesy of Lynora Saxinger, MD, FRCPC, CTropMed. Slide credit: clinicaloptions.com
Antiviraux • Hydroxychloroquine • Lopinavir • Remdesivir • Ivermectine • Molnupiravir • Fluoxetine
Solidarity: un méga-essai chez les patients hospitalisés
Remdesivir • Analogue nucléosidique de l’adénosine: métabolisé au niveau intracellulaire en analogue de l’ATP • Inhibiteur de l’ARN polymérase (RdRP) de certains coronavirus (SARS-CoV-1 et MERS-CoV) • Activité antivirale contre le SARS-CoV-2 dans des modèles précliniques, résultats in vitro et in vivo contrastés
In this randomised controlled trial, the use of remdesivir for the treatment of hospitalised patients with COVID- 19 was not associated with clinical improvement at day 15 or day 29, nor with a reduction in mortality, nor with a reduction in SARS-CoV-2 RNA Together with previous evidence, results from the DisCoVeRy trial do not support the use of remdesivir in hospitalised patients with COVID-19 in a population with symptoms for more than a week and requiring oxygen support
Rétractation méta-analyse Ivermectine
Molnupiravir, MK-4482 / EIDD-2801
• Analogue nucléosidique de la cytidine
• RdRP incorpore la forme TP active dans l’ARN:
• incorporation de G ou A => ARN muté
• induit des erreurs lors de la réplication du virus
• altération de de la réplication
• antiviral à large spectre potentiellement efficace
sur tous les virus à génome ARN
Kabinger F et al., Nat Struct Mol Biol. 2021 Sep;28(9):740-746
Molnupiravir, MK-4482 / EIDD-2801
• Modèle animal (furet): réduction de la charge virale et arrêt de la
transmission dans les 24h1
• Phase 2a: patients ambulatoires (N = 202, < 7 jours début des symptômes)2
• J3: virus infectieux chez 1.9% (1/53) des patients traités (800 mg BID) vs 16.7% (9/54)
placebo; P = .02
• Clairance virale: 14 jours en médiane (800 mg BID) vs 27 jours placebo; P = .001
• Essais cliniques en cours:
• Phase 2/3: hospitalisés (10/2021)
• Phase 2/3 : ambulatoires et Phase 3: prévention (04/05 2022)
1- Cox. Nat Microbiol. 2021;6:11; 2- Fischer. medRxiv. 2021 Jun 17;2021.06.17.21258639Fluoxetine • Etude observationnelle portant sur 7 230 patients hospitalisés en IDF. • Association significative entre la prise d’un traitement antidépresseur dans les 48 heures suivant l’admission à l’hôpital et un moindre risque de décès ou d’intubation (44%) • Fluoxetine plus fortement associée à la réduction du risque (jusqu’à 74%)
Fluoxetine
• Inhibition de la sphingomyélinase acide (ASM)1
• ASM permet la synthèse de céramides, un sous-type particulier de lipides, à la
surface des cellules, capables de piéger et regrouper ACE2.
• inhibition de ASM => réduction de la quantité de céramides à la surface des
cellules => limite l’entrée du virus dans les cellules et sa capacité à se
répliquer.
• Essai clinique incluant 152 patients symptomatiques en ambulatoire
• Fluvoxamine pendant 15 jours
• Risque significativement plus faible d’aggravation clinique ou d’hospitalisation
vs placebo (0 cas d’aggravation dans le groupe traité versus 8,3 % (n=6) dans
le bras placebo).
Carpinteiro A et al., J Biol Chem. 2021 Jan-Jun;296:100701.Les anticorps monoclonaux
• Cibler spécifiquement la protéine S située à la surface du SARS-CoV-2
• Neutraliser la capacité du virus à se fixer et à pénétrer dans les cellules humaines
• Utilisation
• curative : "Quand l'infection est déjà enclenchée, ils bloquent la propagation du
virus des cellules infectées vers les cellules voisines »
• préventive "en se liant à des molécules de la surface du virus, ils empêchent la
fixation du virus sur les cellules présentes à la porte d'entrée dans l'organisme et
bloquent ainsi tout début d'infection"
• Utilisation le plus tôt possible après le début des symptômesAntibodies against the SARS-CoV-2 spike protein are
classified according to their binding site
Classification Structural characteristics
• Blocks ACE2
Class 1
• Binds only to ‘up’ RBDs
• Blocks ACE2
Class 2 • Binds both ‘up’ and ‘down’ RBDs
• Can contact adjacent RBDs
• Binds outside the RBM (ACE2
binding site)
Class 3
• Recognises both ‘up’ and
‘down’ RBDs
• Does not block ACE2
Class 4
• Binds only to ‘up’ RBDs
ACE2, angiotensin-converting enzyme 2; RBD, receptor binding domain; RBM, receptor binding motif
1. Barnes CO, et al. Nature 2020;588:682–7
14Current mAbs for treatment of COVID-19 differ in their classification
15LILLY REGENERON/ROCHE
Beta et Delta résistants X200 Alpha Beta résistant
Beta résistant Planas et al. Nature 2021
16Activité in vitro de différents mAbs sur le variant Delta
https://doi.org/10.1101/2021.03.09.43460
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.020
17Ronapreve dans RECOVERY
• Inclusion de 09/20 à 05/21
• Patients sous 02, 9 jours depuis
début des symptômes (7 si séroneg.)
• Mortalité globale : 20% à 28js
• Impact +++ de la présence d’Ac à
baseline: -20% de mortalité
• Mortalité si pas d’Ac et usual care:
30%... 2x plus que si sérologie +Autorisation en accès précoce: curatif
Autorisation en accès précoce: préventif
Kaplon, MABS 2021
Sotrovimab*, isolated from a survivor of SARS-CoV-1,
has broad activity against sarbecoviruses
RBM (ACE2 binding site) ACE2
Sotrovimab binds to an epitope in the RBD near
to, but not in, the RBM (ACE2 binding site)1
Sotrovimab
binding site
The RBM is poorly conserved between
SARS-CoV-1 and SARS-CoV-22
N343 glycosylation motif A mAb that binds to the RBM may have a
(contained within the sotrovimab binding site)
higher chance of escape1
The illustration has been reproduced with the permission of Springer: Pinto D, et al.
Nature 2020;583:290–5. Copyright © 2020
*Sotrovimab is based on parental mAb S309
ACE2, angiotensin-converting enzyme 2; mAb, monoclonal antibody; RBD, receptor binding domain; RBM, receptor binding motif; SARS, severe acute respiratory syndrome; SARS-CoV-1, severe acute respiratory
syndrome coronavirus 1; SARS-CoV-2, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
1. Pinto D, et al. Nature 2020;583:290–5; 2. Jaimes JA, et al. J Mol Biol 2020;432:3309–25
22Sotrovimab (500 mg IV): essai de phase 3 COMET-ICE • Réduction significative (79%, p
AZD7442: tixagevimab (AZD8895) et cilgavimab (AZD1061) • Up to 12 months of protection from COVID-19 following a single administration • Clinical trial programme for both prevention and treatment of COVID-19 in over 9,000 participants. • AZD7442 is being assessed in both IM and IV administration routes.
XAV-19 (Xenothera): anticorps polyclonal • XAV-19: anticorps polyclonal glyco-humanisé conçu à partir de sérum de porc • Essai POLYCOR de phase II: 400 patients dans une quarantaine d’hôpitaux français (résultats en attente) • EUROXAV de phase III (NCT04928430) en cours dans plusieurs pays européens (Grèce, Bulgarie, Roumanie et bientôt Espagne), et prévoit d’inclure 722 patients dans un essai en double aveugle randomisé.
XAV-19 (Xenothera): activité sur les variants
Vanhove B, Marot S et al. Frontiers in Immunology submittedConclusions
• Antiviraux et Ac monoclonaux
• Prophylaxie et traitement chez les personnes à risque de forme grave
• Administration le plus tôt possible
• Aucun antiviral n’a montré pour le moment de réelle efficacité
• Intérêt pour une molécule administrée par voie orale, bien tolérée, peu chère, efficace sur les
formes précoces
• Données sur le Molnupiravir et Fluoxetine à confirmer
• Place des anticorps monoclonaux à affiner
• Prophylaxie: intérêt des formes SC et à longue durée d’action
• Curatif:
• Manque de données en vie réelle: Cohorte prospective COCOPREV ANRS-MIE (Prévention des complications de la
COVID-19 chez les sujets à haut risque infectés par le SARS-CoV-2 éligibles aux traitements relevant d'une ATU de
cohorte)
• Place des anticorps polyclonauxMerci de votre attention https://www.anrs.fr/fr/actualites/912/etudes-cocoprev-sur-les-traitements-de-la-covid-19-par-anticorps-monoclonaux
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