Dysplasies osseuses héréditaires et voies de signalisation associées aux récepteurs FGFR3 et PTHR1 Hereditary skeletal dysplasias and FGFR3 and ...
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
Document generated on 01/07/2022 7:50 p.m.
M/S : médecine sciences
Dysplasies osseuses héréditaires et voies de signalisation
associées aux récepteurs FGFR3 et PTHR1
Hereditary skeletal dysplasias and FGFR3 and PTHR1 signaling
pathways
Jacky Bonaventure and Caroline Silve
Maladies génétiques Article abstract
Volume 21, Number 11, novembre 2005 Skeletal development is a highly sophisticated process involving, as a first step,
migration and condensation of mesenchymal cells into osteoprogenitor cells.
URI: https://id.erudit.org/iderudit/011961ar These cells further differentiate into chondrocytes and osteoblasts through
multiple differentiation stages requiring a set of specific transcriptional
See table of contents factors. Defective endochondral ossification in human is associated with a
large number of inherited skeletal dysplasias caused by mutations in genes
encoding extracellular matrix components, growth factors and their receptors,
signaling molecules and transcription factors. This review summarizes some of
Publisher(s) the recent findings on a series of chondrodysplasias caused by mutations in
SRMS: Société de la revue médecine/sciences FGFR3 and PTHR1, two receptors expressed in the cartilage growth plate and
Éditions EDK mediating two main signaling pathways. Data from human diseases and
relevant animal models provide new clues for understanding how signaling
molecules and their interaction with key transcription factors control and
ISSN
regulate the development and growth of long bones.
0767-0974 (print)
1958-5381 (digital)
Explore this journal
Cite this article
Bonaventure, J. & Silve, C. (2005). Dysplasies osseuses héréditaires et voies de
signalisation associées aux récepteurs FGFR3 et PTHR1. M/S : médecine sciences,
21(11), 954–961.
Tous droits réservés © M/S : médecine sciences, 2005 This document is protected by copyright law. Use of the services of Érudit
(including reproduction) is subject to its terms and conditions, which can be
viewed online.
https://apropos.erudit.org/en/users/policy-on-use/
This article is disseminated and preserved by Érudit.
Érudit is a non-profit inter-university consortium of the Université de Montréal,
Université Laval, and the Université du Québec à Montréal. Its mission is to
promote and disseminate research.
https://www.erudit.org/en/MEDECINE/SCIENCES 2005 ; 21 : 954-61
Dysplasies
osseuses
héréditaires
> La croissance des os longs se fait selon un
et voies de
processus complexe impliquant la migration et signalisation
la condensation de cellules mésenchymateuses associées aux
en cellules chondrogéniques qui se différencient
en chondrocytes produisant la matrice cartila-
récepteurs FGFR3
gineuse pour former la plaque de croissance. De et PTHR1
nombreux facteurs protéiques sont impliqués Jacky Bonaventure, Caroline Silve
dans la régulation de ces phénomènes parmi les-
quels des facteurs transcriptionnels, des facteurs
de signalisation et des protéines de la matrice
extracellulaire dont le rôle a été révélé grâce
aux études de génétique moléculaire sur des
dysplasies osseuses humaines et à la création de J. Bonaventure : CNRS UMR 146,
Institut Curie, Bâtiment 110,
modèles animaux reproduisant certaines de ces
Centre Universitaire Paris Sud,
maladies. Cet article se focalise sur deux récep- 91405 Orsay, France.
teurs, FGFR3 et PTHR1, dont l’importance dans la C. Silve : Inserm U.426, Faculté
croissance des os longs est illustrée par le groupe de Médecine Xavier Bichat, 16,
de dysplasies osseuses qui leurs sont associées. rue Henri Huchard, 75870 Paris,
Des résultats récents indiquent que prolifération France.
et différenciation chondrocytaires sont étroi- dans plusieurs gènes caroline.silve@bichat.inserm.fr
(exemple : dysplasie
tement liées et que la croissance harmonieuse
polyépiphysaire) (Tableau I) [2]. Enfin, certaines
des os longs repose sur un équilibre strict entre de ces pathologies sont associées à des anoma-
différentes voies de signalisation dont celles lies du métabolisme des ions calcium et phosphate
contrôlées par ces facteurs. < essentiels au développement et au maintien de la
structure du cartilage et de l’os. La multiplicité des
gènes et la complexité des systèmes de régulation
mis en jeu dans les dysplasies osseuses sont telles
Les manifestations cliniques des maladies osseuses qu’il serait illusoire de prétendre en faire une syn-
héréditaires (ostéochondrodysplasies et dysostoses) thèse exhaustive dans un seul article. Nous avons
sont multiples et peuvent conduire à des phénotypes donc choisi de présenter les mécanismes généraux
de sévérité extrêmement variable. La classification régulant le développement du squelette, de décrire
internationale des maladies osseuses constitu- les étapes et les principaux facteurs contrôlant le
tionnelles recense plus de 200 entités nosologiques développement des membres et de nous focaliser sur
distinctes [1]. La similitude des anomalies squelet- les chondrodysplasies associées à des anomalies des
tiques a permis de définir des familles de chondro- voies de signalisation régies par le FGFR3 (fibroblast
dysplasies dont la validité clinique a été confirmée growth factor receptor-3) et le PTHR1 (récepteur de
par l’analyse moléculaire et renforcée dans de l’hormone parathyroïdienne, PTH et de son peptide
nombreux cas par la création de modèles murins. Les apparenté, PTHrP, encore appelé récepteur PTH/
études moléculaires ont également montré qu’une PTHrP). Ces deux voies jouent un rôle majeur dans
même entité clinique peut résulter de mutations l’ossification enchondrale [3]. De plus, certaines des
pathologies dues à des mutations de PTHR1 fournis-
sent un exemple de dysplasies liées à des troubles du
Article reçu le 28 avril 2005, accepté le 5 septembre 2005. métabolisme phosphocalcique.
954 M/S n° 11, vol. 21, novembre 2005
954_961.indd 954 21/11/05 15:58:08Développement du squelette des vertébrés montre la présence d’un repli de cellules épithéliales
formant la crête apicale ectodermique, située le long
Le développement du squelette des vertébrés, soit de l’axe antéro-postérieur (Figure 2). Cette structure
plus de deux cent os formés de deux tissus (os et est impliquée, via une interaction de type épithélio-
cartilage), met en jeu deux types d’ossification : enchondrale et mésenchymateuse, dans le maintien de la prolifération
membranaire. L’ossification enchondrale concerne les os longs, les des cellules localisées sous la crête apicale qui restent
REVUES
vertèbres et quelques os de la base du crâne et dépend de l’existence indifférenciées et définissent la zone de progrès. Une
d’une maquette cartilagineuse synthétisée par les chondrocytes. Elle troisième zone située postérieurement, appelée zone
repose sur une structure très particulière nécessaire à la croissance d’activité polarisante, détermine la polarité antéro-
des os en longueur et à la différenciation de l’os primaire, la plaque postérieure [7].
de croissance. L’ossification membranaire1 concerne les os plats et se Parmi les facteurs de signalisation contrôlant la mise
caractérise par une différenciation directe de cellules ostéoprogéni- en place et la croissance du bourgeon de membre, le
trices en pré-ostéoblastes puis en ostéoblastes matures dont certains facteur le plus précocement exprimé est le FGF8, l’un
deviennent des ostéocytes enclavés dans la matrice osseuse. Les deux des 22 membres de la famille des FGF (facteurs de
types d’ossification font appel à des processus complexes incluant la croissance fibroblastique) identifiés chez l’homme2.
SYNTHÈSE
migration et la condensation de cellules mésenchymateuses (morpho- FGF8 est sécrété par les cellules de la crête apicale et
genèse) ainsi que leur différenciation en cellules cartilagineuses et/ou semble responsable du maintien de la prolifération
osseuses (organogenèse) [4]. Au niveau embryonnaire, les cellules des cellules de la zone de progrès. De plus, il intervient
mésenchymateuses chondrogéniques et ostéogéniques peuvent dériver dans l’induction de la zone polarisante en déclenchant
de la crête neurale, des somites ou des plaques
latérales du mésoderme [5]. Un troisième type Cellules souches
cellulaire, l’ostéoclaste (ou chondroclaste), mésenchymateuses
dérivé de la lignée hématopoïétique (monocyte/
macrophage) est responsable de la résorption du Prolifération Condensation
mésenchymateuse
tissu squelettique minéralisé. Les gènes impliqués
Faible signal Fort signal
dans la morphogenèse sont essentiellement des βcaténine/Wnt
βcaténine/Wnt
facteurs de transcription [6], tandis que l’or- Runx2
ganogenèse requiert des protéines de la matrice Préchondrocytes COLII COLI Pré-ostéoblastes
extracellulaire, des facteurs de signalisation et Sox9 ALP Osx
Sox5/6 NFATc1
des facteurs transcriptionnels (Figure 1). Chondrocytes COLII
Différenciation
articulaires PTHrP COLI
BSP Ostéoblastes
Étapes et principaux facteurs impliqués Chondrocytes
COLII OC
IHH
dans le développement des membres prolifératifs FGFR3
Runx2
Chondrocyte Ostéocyte
hypertophique COLX
Formation du bourgeon de membre et facteurs
de signalisation régulant sa croissance Cartilage Os
Chez l’humain, la formation du bourgeon de
membre supérieur débute au 24e jour de déve- Figure 1. Formation et régulation par des facteurs transcriptionnels des lignées chon-
loppement embryonnaire et se manifeste sous la drocytaire et ostéoblastique. Après l’étape de condensation, l’intensité de la signali-
forme d’une protubérance issue du mésoderme sation β-caténine/Wnt va déterminer la différenciation des cellules ostéoprogénitrices
latéral au niveau des sclérotomes C4 à C8. Le en chondrocytes ou en ostéoblastes. Les molécules de la matrice extracellulaire syn-
bourgeon de membre inférieur apparaît un peu thétisées par les différents types cellulaires sont notées en noir (COL I : collagène I ;
plus tard à la fin de la 4e semaine de gestation. COL II : collagène II ; COL X : collagène X ; BSP : bone sialoprotein ; OC : ostéocalcine ;
Chaque bourgeon se compose d’un noyau cen- ALP : phosphatase alcaline) et les facteurs transcriptionnels régulant la différenciation
tral de cellules mésenchymateuses d’origine des chondrocytes et des ostéoblastes sont notés en rouge (Osx : Osterix, facteur codé
mésodermique recouvertes d’une couche de cel- par le gène Sp7 et contenant un domaine en doigt de zinc ; NFATc1 : nuclear factor of
lules ectodermiques. L’extrémité du bourgeon activated T cells) [6]. NFATc1 régule l’activité transcriptionnelle de Osx. Les molécules
de signalisation sont représentées en vert (PTHrP : parathyroid hormone related pep-
1
Il est à noter que la clavicule s’ossifie en mettant en jeu les deux proces- tide ; IHH : Indian hedgehog ; FGFR3 : fibroblast growth factor receptor 3). Les osté-
sus d’ossification, endochondrale et membranaire.
2
Bien qu’il existe un FGF23 chez l’homme, le FGF15 n’a pas été identifié. La oblastes synthétisent une matrice osseuse dans laquelle certains ostéoblastes sont
famille des FGF dans l’espèce humaine comporte ainsi 22 membres. enclavés et convertis en ostéocytes.
M/S n° 11, vol. 21, novembre 2005 955
954_961.indd 955 21/11/05 15:58:11Chondrodysplasie Transmission Gène Type de protéine
Achondrogenèse II (ACG2) Dominante COL2A1 Matrice extracellulaire
Hypochondrogenèse (HCG) Dominante COL2A1 Matrice extracellulaire
Dysplasie spondyloépiphysaire congénitale Dominante COL2A1 Matrice extracellulaire
(SEDc)
Syndrome de Kniest Dominante COL2A1 Matrice extracellulaire
Syndrome de Stickler Dominante COL2A1 Matrice extracellulaire
Dominante COL11A2 Matrice extracellulaire
Syndrome de Marshall Dominante COL11A2 Matrice extracellulaire
Dysplasie oto-spondylo-méga épiphysaire Récessive COL11A2 Matrice extracellulaire
(OSMED)
Dysplasie poly-épiphysaire (MED) Dominante COL9A1 Matrice extracellulaire
Dominante COL9A2 Matrice extracellulaire
Dominante COL9A3 Matrice extracellulaire
Dominante COMP Matrice extracellulaire
Dominante Matrilin 3 Matrice extracellulaire
Récessive DTDST Transporteur de sulfate
Dysplasie métaphysaire type Schmid (SCMD) Dominante COL10A1 Matrice extracellulaire
Pseudo-achondroplasie Dominante COMP Matrice extracellulaire
Achondrogenèse IB (ACG1B) Récessive DTDST Transporteur de sulfate
Atélostéogenèse 2 (AO2) Récessive DTDST Transporteur de sulfate
Dysplasie diastrophique Récessive DTDST Transporteur de sulfate
Chondrodysplasie ponctuée Liée à l’X ARSE Enzyme (arylsulfatase)
Achondroplasie (ACH) Dominante FGFR3 Récepteur tyrosine kinase
Hypochondroplasie (HCH) Dominante FGFR3 Récepteur tyrosine kinase
Nanisme thanatophore (TD) Dominante FGFR3 Récepteur tyrosine kinase
Syndrome de Robinow Récessive ROR2 Récepteur tyrosine kinase
Brachydactylie type B Dominante ROR2 Récepteur tyrosine kinase
Dysplasie acro-mésomélique Récessive CDMP1 Facteur morphogénétique
Brachydactylie type C Dominante CDMP1 Facteur morphogénétique
Dysplasie acro-capito-fémorale Récessive IHH Facteur de signalisation
Brachydactylie type A1 Dominante IHH Facteur de signalisation
Dysplasie métaphysaire Dominante PTHR1 Récepteur hormonal
type Jansen (JMC)
Dysplasie de Blomstrand Récessive PTHR1 Récepteur hormonal
Dysplasie campomélique Dominante SOX 9 Facteur transcriptionnel
Dyschondrostéose Pseudo-autosomique SHOX Facteur transcriptionnel
Dysplasie chondro- ectodermique (Evc) Récessive EVC1 Facteur transcriptionnel
EVC2 Facteur transcriptionnel
Tableau I. Liste des chondrodysplasies dont le gène responsable et la protéine correspondante ont pu être identifiés et partiellement caractérisés.
956 M/S n° 11, vol. 21, novembre 2005
954_961.indd 956 21/11/05 15:58:12l’expression de Sonic hedgehog (SHH), un médiateur plasie létale, la dysplasie campomélique [15].
de la polarisation antéro-postérieure [8]. FGF8 est
également capable d’induire l’expression de FGF10 Plaque de croissance et chondrogenèse
qui s’exprime dans la partie distale du mésenchyme Au fur et à mesure que progresse la condensation des
du bourgeon et assure une régulation en retour de l’expression de cellules mésenchymateuses en chondrocytes, il devient
FGF8. Cette régulation réciproque des deux facteurs s’effectue par le possible d’identifier certaines zones correspondant à des
REVUES
biais de FGFR2, un des récepteurs des FGF pour lequel deux isoformes sous-populations de chondrocytes à différents stades
majeurs ont été identifiées. L’isoforme IIIb s’exprime dans les cellules de différenciation (Figure 3). Les chondrocytes localisés
épithéliales et se lie au FGF10, alors que l’isoforme IIIc s’exprime dans à l’extrémité de l’épiphyse sont immatures et définis-
les cellules mésenchymateuses et se lie au FGF8 [9]. D’autres facteurs sent la zone de réserve. Les cellules les plus distales
sont synthétisés par les cellules ectodermiques dorsales notamment ont la capacité d’entrer en division pour engendrer la
engrailed 1 (En-1) et Wnt7a. Ce dernier agit par l’intermédiaire de zone proliférative qui montre un empilement de cellules
Lmx-1 exprimé dans le mésoderme sous-jacent pour contrôler la formant des groupes isogéniques. Les chondrocytes de
formation des membres selon l’axe dorso-ventral [7]. L’ensemble de la partie distale de cette zone cessent de proliférer et
ces facteurs définit un réseau de signalisation impliqué dans la mise commencent à se différencier en chondrocytes préhy-
SYNTHÈSE
en place des trois axes de symétrie du membre (Figure 2). Ces mêmes pertrophiques dont la taille est supérieure à celle des
facteurs sont capables de réprimer leur propre activité en induisant la chondrocytes prolifératifs. La différenciation se poursuit
synthèse d’antagonistes (Pbx, Meis) formant des complexes avec les et s’accompagne d’un accroissement de la taille des cel-
gènes Hox exprimés dans la partie distale du membre, notam-
ment les gènes Hoxa13 et Hoxd13, pour assurer un contrôle AA BB CC FGF8 D
FGF8 D FGFR1
strict de la croissance des membres [10]. AER
Condensation des cellules mésenchymateuses PZ
L’étape de condensation des cellules mésenchymateuses pour
former les éléments préchondrogéniques joue un rôle décisif E Antérieur
dans l’architecture finale de chacun des éléments du sque- (Wint7a)
lette, mais reste mal comprise au niveau moléculaire. L’ini- Hox Ventral
tiation de la condensation dans la région proximale du mem-
bre supérieur va permettre la formation de l’humérus, puis le Pbx-Meis PZ
processus se propage selon l’axe proximo-distal pour générer Proximal Distal
FGFR2c AER
le radius et le cubitus. Finalement, par des mécanismes de (FGF8 + FGFR2b)
branchement et de segmentation, les carpes, métacarpes et ZPA
phalanges apparaissent. Les mêmes étapes, décalées dans le Dorsal (SHH)
temps, opèrent pour le membre inférieur. La condensation des Postérieur
cellules souches mésenchymateuses repose sur des interac-
tions cellules-cellules qui établissent un centre d’agrégation Figure 2. Organisation du bourgeon de membre et voies de signalisation
capable de recruter des cellules à partir des tissus environ- impliquées dans sa mise en place. A. Bourgeons de membres inférieurs
nants. Ce processus implique plusieurs classes de molécules chez un embryon humain de 30 jours. B. Coupe transversale du bourgeon de
dont la N-cadhérine et la N-CAM [11]. Le processus de diffé- membre montrant la crête apicale ectodermique (AER) et la zone de pro-
renciation de ces cellules ostéoprogénitrices en chondrocytes grès (PZ). C. Expression de FGF8 au niveau de la crête apicale ectodermique.
ou en ostéoblastes dépend de la voie Wnt/β caténine [12] D. Expression de FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1) dans les cel-
(Figure 1). Le facteur transcriptionnel Sox-9 joue également lules mésenchymateuses des bourgeons de membres supérieurs (embryon
un rôle majeur dans la différenciation chondrocytaire puisque de 30 jours). E. Développement spatial du bourgeon selon les trois axes :
son inactivation dans le bourgeon de membre de la souris antéro-postérieur, dorso-ventral et proximo-distal. Les cellules de la
empêche la condensation et conduit à une mort cellulaire crête apicale ectodermique (AER) sécrètent le FGF8 qui active SHH (Sonic
accélérée des cellules mésenchymateuses. Son expression hedgehog) au niveau de la zone d’activité polarisante (ZPA). SHH exerce
serait contrôlée par les FGF et il est lui-même un régulateur un rétro-contrôle sur l’expression des FGF (facteurs de croissance fibro-
de l’expression des gènes codant pour les collagènes de type blastique). Wnt7a est exprimé au niveau de l’ectoderme dorsal et régule
II et XI ainsi que des gènes Sox-5 et Sox-6 impliqués dans l’expression de Lmx-1dans le mésenchyme dorsal. Les homéoprotéines Pbx
la formation du cartilage [13, 14]. Ces fonctions multiples et Meis (myeloid ecotropic insertion site) forment des complexes capables
expliquent en partie pourquoi des mutations perte de fonction d’interagir avec les produits de certains gènes Hox pour les réguler négati-
de Sox-9 sont responsables chez l’homme d’une chondrodys- vement et favoriser l’activation de la boucle FGF/SHH.
M/S n° 11, vol. 21, novembre 2005 957
954_961.indd 957 21/11/05 15:58:13lules qui deviennent hypertrophiques. La à des mutations du gène FGFR3
zone d’hypertrophie, dont la taille varie La démonstration qu’une mutation ponctuelle récurrente du gène
au cours du développement fœtal, serait, selon certains FGFR3 était responsable de la quasi-totalité des cas d’achondropla-
auteurs, le moteur essentiel de la croissance osseuse sie [20] a ouvert un nouveau champ d’investigation en pathologie
[3]. Les chondrocytes hypertrophiques en différenciation osseuse. À l’instar de l’achondroplasie, des mutations ponctuelles
terminale vont contrôler la minéralisation de leur matrice récurrentes affectant différents domaines de FGFR3 ont été identi-
et entrer en apoptose. Les travées calcifiées laissées fiées chez des patients atteints d’hypochondroplasie, de syndrome
libres sont progressivement envahies par les ostéoblas- SADDAN ou de nanisme thanatophore de type I et II [21, 22]. Histolo-
tes et les canaux vasculaires pour former une véritable giquement, l’ampleur des anomalies de la plaque de croissance chez
matrice d’os spongieux (spongiosa). À chaque stade, les les patients reflète la sévérité de la maladie (Figure 3). La réduction
cellules expriment des marqueurs spécifiques. Les chon- de la zone proliférative s’accompagne d’une perte de l’organisation
drocytes de la zone de repos et de la zone proliférative des chondrocytes en colonne et de la présence de chondrocytes de
synthétisent majoritairement le collagène de type II et petite taille dans la zone d’hypertrophie suggérant une anomalie de
l’agrécane et en plus faible quantité les collagènes de la différenciation [23]. Les mutations de FGFR3 localisées dans le
type IX et XI ainsi que des protéines non collagéniques domaine extracellulaire créent des résidus cystéines surnuméraires
(COMP ou cartilage oligomeric matrix protein, matrilin, capables de former des ponts disulfures entre deux molécules de
chondroadherin, fibromodulin...), tandis que les chon- récepteur mutant. Les mutations du domaine catalytique entraînent
drocytes hypertrophiques synthétisent du collagène de une modification de la conformation du domaine qui semble inter-
type X. La progression phénotypique linéaire des chon- férer avec le transport vers la membrane plasmique du récepteur
drocytes au niveau de cette structure hautement diffé-
renciée qu’est la plaque de croissance est un processus
finement régulé. Deux voies de signalisation jouent un PTHrP FGF18 (?)
rôle essentiel dans la coordination de la prolifération et A R
+ P
de la différenciation des chondrocytes, la voie régie par PH
le FGFR3 et celle régie par le PTHR1 [16-18]. Ces conclu- H
sions reposent sur les études de chondrodysplasies dues
à des mutations des gènes FGFR3 et PTHR1 et l’analyse de � différenciation FGFR3 � � prolifération
PTHR1
souris génétiquement modifiées. � prolifération � différenciation
IHH
Chondrodysplasies et voies de signalisation � croissance � croissance
transmises par le FGFR3 et le PTHR1
Récepteur FGFR3 et ossification enchondrale B C D
R
FGFR3 fait partie d’une famille de quatre récepteurs à
activité tyrosine kinase qui présentent une organisation P
structurale commune incluant un domaine extracellu- PH
laire avec trois boucles de type immunoglobuline (Ig), H
un domaine transmembranaire hydrophobe d’ancrage OT
du récepteur dans la membrane et un domaine intracel- Témoin TD1
lulaire responsable de l’activité kinase. Ces récepteurs
fixent normalement les FGF au niveau de la troisième Figure 3. Schéma de la plaque de croissance d’un os long. A. Plaque de crois-
boucle Ig. Les études tridimensionnelles ont montré que sance. Deux voies principales de signalisation sont impliquées dans la régu-
deux molécules de ligand sont nécessaires pour induire lation de la prolifération et de la différenciation des chondrocytes, la voie
la dimérisation du récepteur, l’ensemble formant un IHH/PTHR1 et la voie FGF/FGFR, détaillées dans le corps de l’article. PTHrP :
complexe ternaire dans lequel un protéoglycane de sur- parathyroid hormone related peptide ; PTHR1 : parathyroid hormone receptor 1 ;
face à base de sulfate d’héparane (HSPG) agit en qua- IHH : Indian hedgehog. B. Coupe de cartilage fémoral d’un fœtus témoin de 25
lité de corécepteur [19]. FGFR3 est exprimé au niveau semaines montrant les différentes zones de la plaque de croissance. R : zone de
de la plaque de croissance par les chondrocytes de la repos ; P : zone proliférative ; PH : zone de pré-hypertrophie ; H : zone d’hyper-
zone proliférative et de préhypertrophie. trophie ; OT : os trabéculaire. C. Coupe de cartilage d’un fœtus de 24 semaines
atteint de nanisme thanatophore de type I (TD I) porteur d’une mutation de
Chondrodysplasies dues FGFR3 (S249C). D. Grossissement illustrant la désorganisation de la plaque de
croissance.
958 M/S n° 11, vol. 21, novembre 2005
954_961.indd 958 21/11/05 15:58:31muté [24]. Dans les deux cas, il en résulte une phosphorylation Chondrodysplasies associées à des mutations du
constitutive du récepteur en l’absence de ligand et une activation PTHR1
de la voie de signalisation STAT (signal transducers and activators Quatre chondrodysplasies rares, mais dont le phénotype
of transcription). Les molécules Stat 1, 3 et 5 sont phosphorylées et illustre les rôles endocrines et paracrines assurés par le
transloquées dans le noyau où elles activent l’inhibiteur des cyclines PTHR1, ont été associées à des mutations de ce gène.
kinases-dépendantes p21CIP1. Cette activation ferait entrer de façon Les mutations activatrices du PTHR1 causent la chon-
REVUES
prématurée les cellules de la zone proliférative dans la voie d’hyper- drodysplasie métaphysaire de Jansen [30]. Cette chon-
trophie. Cependant, ces chondrocytes préhypertrophiques semblent drodysplasie, de transmission autosomique dominante,
incapables d’atteindre la phase ultime de différenciation impliquée est caractérisée par un nanisme sévère et des anomalies
dans l’élongation de l’os. Une mort prématurée par apoptose pour- biologiques qui sont celles rencontrées chez les patients
rait expliquer leur incapacité à s’hypertrophier efficacement. Ces atteints d’hyperparathyroïdie primaire ou du syndrome
conclusions tirées des travaux sur le cartilage et les chondrocytes de d’hypercalcémie humorale maligne. Les lésions méta-
patients atteints de nanisme thanatophore sont confortées par les physaires observées radiologiquement rappellent celles
résultats de l’étude de modèles murins dans lesquels les mutations du rachitisme par carence en vitamine D et témoignent
responsables de l’achondroplasie et du nanisme thanatophore ont d’une augmentation de prolifération et d’un retard
SYNTHÈSE
été reproduites [25-27]. L’ensemble de ces résultats, ainsi que le de différenciation des chondrocytes (élargissement
phénotype des souris invalidées pour le gène Fgfr3, confirment le rôle des métaphyses, présence de structures irrégulières
de régulateur négatif de la croissance osseuse de FGFR3 [22]. inégalement calcifiées). Quatre mutations hétéro-
zygotes faux-sens ont été identifiées chez des patients
Voie de signalisation PTHR1 atteints de chondrodysplasie de Jansen. Une corrélation
Le PTHR1 appartient à la famille II de récepteurs à sept domaines génotype/phénotype est décrite en fonction du degré
transmembranaires couplés aux protéines G hétérotrimériques. Ce d’activation constitutive démontrée in vitro. En accord
récepteur assure les fonctions endocrines de la PTH et celles autocri- avec les anomalies métaphysaires des patients atteints
nes/paracrines du PTHrP. La PTH joue un rôle essentiel dans le maintien de chondrodysplasie de Jansen, les souris transgéniques
de l’homéostasie phosphocalcique. Le PTHrP, décrit initialement dans exprimant dans les chondrocytes prolifératifs le PTHR1
des hypercalcémies humorales malignes, n’est pas détectable physio- humain porteur de la mutation His223Arg, la plus fré-
logiquement dans la circulation systémique. Comme le PTHR1, il est quente et la plus sévère, montrent un retard majeur de
exprimé dans de nombreux tissus et exerce de multiples actions phy- différenciation des chondrocytes au niveau de la plaque
siologiques qu’il n’est pas possible de résumer dans cette revue (voir de croissance.
[28] et revue de J.J. Helwig à paraître dans médecine/sciences). En Les mutations inactivatrices du PTHR1 sont responsa-
particulier, c’est un régulateur de la prolifération et de la différencia- bles de la chondrodysplasie de Blomstrand [30]. Image
tion cellulaire, notamment lors du développement osseux enchondral. en miroir de la chondrodysplasie de Jansen, cette dys-
Ses effets biologiques sur la prolifération cellulaire dans certains types plasie, de transmission récessive, est létale et carac-
de cellules sont opposés, suivant qu’il agit de façon auto/paracrine térisée par un syndrome dysmorphique marqué par une
via la stimulation du PTHR1 ou intracrine via sa translocation dans extrême brièveté des membres, une avance majeure de
le noyau des cellules. Dans le tissu squelettique, il est établi que l’ossification enchondrale avec hyperdensité osseuse.
l’activation du PTHR1 (exprimé par les chondrocytes prolifératifs et Ce phénotype est semblable à celui observé chez les
préhypertrophiques) par le PTHrP sécrété par les chondrocytes périar- souris invalidées de façon homozygote pour les gènes
ticulaires et les cellules périchondriales stimule la prolifération des PTHrP ou PTHR1. Quatre mutations perte de fonction
chondrocytes préhypertrophiques et inhibe leur différenciation. La (faux sens, anomalie d’épissage, décalage du cadre
production du PTHrP est stimulée par Indian hedgehog (IHH), un mor- de lecture, délétion de la région promotrice) ont été
phogène membre de la famille hedgehog, qui est fortement exprimé rapportées. Comme pour les mutations activatrices,
dans la zone de transition entre chondrocytes préhypertrophiques et une corrélation génotype/phénotype a été décrite en
hypertrophiques. L’activation du PTHR1 entraîne donc une diminution fonction du degré d’inactivation du récepteur in vitro,
de différenciation des cellules productrices de IHH, assurant ainsi un le phénotype étant toujours létal [30].
contrôle très fin de l’équilibre entre prolifération et différenciation au Très récemment, une mutation du gène PTHR1, que
niveau de la plaque de croissance. Certains modèles murins suggèrent nous appellerons « régulatrice », a été identifiée
l’existence d’une interaction entre les voies PTHR1/FGFR3 qui ne serait dans une forme familiale récessive de chondrodys-
pas présente chez l’homme [29]. plasie de Eiken. Cette pathologie se caractérise
par une dysplasie épiphysaire multiple et un retard
majeur de l’ossification endochondrale avec ano-
malies du modelage et persistance de cartilage dans
M/S n° 11, vol. 21, novembre 2005 959
954_961.indd 959 21/11/05 15:58:34certains os, sans anomalie du métabolisme phospho- β-caténine/Wnt dans la différenciation chondrocytaire et ostéoblas-
calcique. On a donc une transmission récessive avec tique. Néanmoins, face à un nombre croissant de nouveaux gènes dont
des signes cliniques compatibles avec une activation les fonctions régulatrices dans la formation osseuse sont encore mal
constitutive du PTHR1, mais sans hyperparathyroï- comprises, il est nécessaire d’établir les relations précises entre les
die. La mutation identifiée, Arg485X, entraîne la produits de ces gènes et ceux déjà connus et de déterminer comment
délétion des 108 derniers acides aminés du PTHR1. Le les différentes voies de signalisation interagissent entre elles et sont
récepteur tronqué serait responsable d’un déséqui- affectées par des mutations de ces gènes. Les modèles murins dans
libre entre les deux voies de transduction ou d’une lesquels il est possible, grâce au système Cre-ER, d’induire de façon
anomalie de trafficking [31]. tissu spécifique et à un moment précis du développement des muta-
La dernière pathologie associée à une mutation du tions identiques à celles identifiées chez l’homme, offrent de nou-
gène PTHR1 est la maladie d’Ollier. La maladie d’Ol- velles perspectives pour mieux comprendre les phénotypes observés.
lier, ou enchondromatose, est définie par la présence Cette connaissance précise des mécanismes intimes de la croissance
de tumeurs cartilagineuses bénignes qui se dévelop- osseuse est un préalable indispensable à la mise au point de thérapies
pent dans l’os. Il s’agit d’une affection le plus souvent médicamenteuses ou cellulaires destinées à corriger les dysplasies du
sporadique, cependant des formes familiales ont été squelette. ‡
rapportées. Les résultats de l’analyse moléculaire
suggèrent une hétérogénéité génétique de l’enchon- SUMMARY
dromatose. Une mutation (Arg150Cys) dans le gène Hereditary skeletal dysplasias and FGFR3 and PTHR1 signaling
PTHR1 a été identifiée chez deux malades atteints pathways
de maladie d’Ollier [32]. Le récepteur mutant PTHR1 Skeletal development is a highly sophisticated process involving, as a
Arg150Cys paraît être activé de façon constitutive, first step, migration and condensation of mesenchymal cells into oste-
cependant la mutation est associée à un défaut d’ex- oprogenitor cells. These cells further differentiate into chondrocytes
pression à la membrane cellulaire. Les souris tra nsgé- and osteoblasts through multiple differentiation stages requiring a set
niques exprimant de façon ciblée le récepteur PTHR1 of specific transcriptional factors. Defective endochondral ossifica-
mutant dans les chondrocytes pré-hypertrophiques tion in human is associated with a large number of inherited skeletal
développent des tumeurs similaires à celles observées dysplasias caused by mutations in genes encoding extracellular matrix
chez les patients atteints d’enchondromatose, tout components, growth factors and their receptors, signaling molecules
comme les souris surexprimant le régulateur trans- and transcription factors. This review summarizes some of the recent
criptionnel Gli2, régulateur en aval de IHH. Il apparaît findings on a series of chondrodysplasias caused by mutations in FGFR3
donc que l’activation de la voie IHH, PTHrP, PTHR1 joue and PTHR1, two receptors expressed in the cartilage growth plate and
un rôle important dans le développement des enchon- mediating two main signaling pathways. Data from human diseases
dromes. Il faut souligner que les malades atteints and relevant animal models provide new clues for understanding how
d’une chondrodysplasie de Jansen, donc associée signaling molecules and their interaction with key transcription factors
à une mutation activatrice du récepteur PTHR1, ne control and regulate the development and growth of long bones. ‡
présentent pas d’enchondromes. À l’inverse, contrai-
rement aux malades atteints de chondrodysplasie RÉFÉRENCES
de Jansen, les malades atteints d’enchondromatose
1. Hall CM. International nosology and classification of constitutional disorders of bone (2001).
associée à une mutation du gène PTHR1 (même germi- Am J Med Genet 2002 ; 113 : 65-77.
nale) ne présentent pas d’anomalies du métabolisme 2. Chapman KL, Mortier GR, Chapman K, et al. Mutations in the region encoding the von
Willebrand factor A domain of matrilin-3 are associated with multiple epiphyseal dysplasia.
phosphocalcique. L’origine de ces différences n’est Nat Genet 2001 ; 28 : 393-6.
pas connue. 3. Kronenberg HM. Developmental regulation of the growth plate. Nature 2003 ; 423 : 332-6.
4. Karsenty G. The complexities of skeletal biology. Nature 2003 ; 423 : 316-8.
5. Zelzer E, Olsen BR. The genetic basis for skeletal diseases. Nature 2003 ; 423 : 343-8.
Conclusions 6. Kobayashi T, Kronenberg H. Minireview : transcriptional regulation in development of bone.
Endocrinology 2005 ; 146 : 1012-7.
7. Johnson RL, Tabin CJ. Molecular models for vertebrate limb development. Cell 1997 ; 90 : 979-
L’étude de dysplasies squelettiques rares affectant le 90.
développement et la croissance osseuse a permis de 8. Lewandoski M, Sun X, Martin GR. Fgf8 signalling from the AER is essential for normal limb
localiser et d’identifier certains des gènes responsa- development. Nat Genet 2000 ; 26 : 460-3.
9. Xu X, Weinstein M, Li C, et al. Fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2)-mediated reciprocal
bles (plus de 75 à ce jour) et de révéler de nouvelles regulation loop between FGF8 and FGF10 is essential for limb induction. Development 1998 ;
voies de signalisation impliquées dans les processus 125 : 753-65.
10. Vogt TF, Duboule D. Antagonists go out on a limb. Cell 1999 ; 99 : 563-6.
d’ossification enchondrale et membranaire. Outre les 11. Hall BK, Miyake T. All for one and one for all : condensations and the initiation of skeletal
voies contrôlées par les récepteurs FGFR3 et PTHR1, development. Bioessays 2000 ; 22 : 138-47.
des travaux récents ont démontré le rôle clé de la voie 12. Kolpakova E, Olsen BR. Wnt/beta-catenin: a canonical tale of cell-fate choice in the
vertebrate skeleton. Dev Cell 2005 ; 8 : 626-7.
960 M/S n° 11, vol. 21, novembre 2005
954_961.indd 960 21/11/05 15:58:3424. Lievens PM, Mutinelli C, Baynes D, et al. The kinase activity of fibroblast
13. Akiyama H, Chaboissier MC, Martin JF, et al. The transcription factor Sox9
growth factor receptor 3 with activation loop mutations affects receptor
has essential roles in successive steps of the chondrocyte differentiation
trafficking and signaling. J Biol Chem 2004 ; 279 : 43254-60.
pathway and is required for expression of Sox5 and Sox6. Genes Dev
25. Segev O, Chumakov I, Nevo Z, et al. Restrained chondrocyte proliferation
2002 ; 16 : 2813-28.
and maturation with abnormal growth plate vascularization and
14. Bi W, Deng JM, Zhang Z, et al. Sox9 is required for cartilage formation.
ossification in human FGFR-3(G380R) transgenic mice. Hum Mol Genet
Nat Genet 1999 ; 22 : 85-9.
2000 ; 9 : 249-58.
15. Wagner T, Wirth J, Meyer J, et al. Autosomal sex reversal and campomelic
26. Iwata T, Chen L, Li C, et al. A neonatal lethal mutation in FGFR3
dysplasia are caused by mutations in and around the SRY-related gene
uncouples proliferation and differentiation of growth plate chondrocytes
SOX9. Cell 1994 ; 79 : 1111-20.
REVUES
in embryos. Hum Mol Genet 2000 ; 9 : 1603-13.
16. Long F, Zhang XM, Karp S, et al. Genetic manipulation of hedgehog
27. Chen L, Li C, Qiao W, et al. A Ser(365)->Cys mutation of fibroblast growth
signaling in the endochondral skeleton reveals a direct role in the
factor receptor 3 in mouse downregulates Ihh/PTHrP signals and causes
regulation of chondrocyte proliferation. Development 2001 ; 128 : 5099-
severe achondroplasia. Hum Mol Genet 2001 ; 10 : 457-65.
108.
28. Clemens TL, Cormier S, Eichinger A, et al. Parathyroid hormone-related
17. Karsenty G, Wagner EF. Reaching a genetic and molecular understanding
protein and its receptors : nuclear functions and roles in the renal and
of skeletal development. Dev Cell 2002 ; 2 : 389-406.
cardiovascular systems, the placental trophoblasts and the pancreatic
18. Beier F, Ali Z, Mok D, et al. TGFbeta and PTHrP control chondrocyte
islets. Br J Pharmacol 2001 ; 134 : 1113-36.
proliferation by activating cyclin D1 expression. Mol Biol Cell 2001 ; 12 :
29. Cormier S, Delezoide AL, Benoist-Lasselin C, et al. Parathyroid hormone
3852-63.
receptor type 1/Indian hedgehog expression is preserved in the growth
19. Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 2000 ;
plate of human fetuses affected with fibroblast growth factor receptor
103 : 211-25.
type 3 activating mutations. Am J Pathol 2002 ; 161 : 1325-35.
20. Rousseau F, Bonaventure J, Legeai-Mallet L, et al. Mutations in the gene
SYNTHÈSE
30. Jüppner H, Schipani E, Silve C. Jansen’s metaphyseal chondrodysplasia
encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature
and Blomstrand’s lethal chondrodysplasia : two genetic disorders caused
1994 ; 371 : 252-4.
by PTH/PTHrP receptor mutations. In : Bilezikian J, Raisz L, Rodan G, eds.
21. Vajo Z, Francomano CA, Wilkin DJ. The molecular and genetic basis of
Principles of bone biology, vol. 2. San Diego, CA : Academic Press, 2002 :
fibroblast growth factor receptor 3 disorders : the achondroplasia family
1117-35.
of skeletal dysplasias, Muenke craniosynostosis, and Crouzon syndrome
31. Duchatelet S, Ostergaard E, Cortes D, et al. Recessive mutations in
with acanthosis nigricans. Endocrinol Rev 2000 ; 21 : 23-39.
PTHR1 cause contrasting skeletal dysplasias in Eiken and Blomstrand
22. Ornitz DM, Marie PJ. FGF signaling pathways in endochondral and
syndromes. Hum Mol Genet 2005 ; 14 : 1-5.
intramembranous bone development and human genetic disease. Genes
32. Hopyan S, Gokgoz N, Poon R, et al. A mutant PTH/PTHrP type I receptor in
Dev 2002 ; 16 : 1446-65.
enchondromatosis. Nat Genet 2002 ; 30 : 306-10.
23. Legeai-Mallet L, Benoist-Lasselin C, Munnich A, et al. Overexpression
of FGFR3, Stat1, Stat5 and p21Cip1 correlates with phenotypic
severity and defective chondrocyte differentiation in FGFR3-related TIRÉS À PART
chondrodysplasias. Bone 2004 ; 34 : 26-36.
J. Bonaventure
médecine/sciences
a reçu
le 2 Prix du meilleur éditorial
e
Le SNPM a décerné au Professeur Axel
Kahn, le 11 octobre dernier à l’EASA
du Val de Grâce, en présence de
Monsieur Xavier Bertrand, Ministre de
la Santé et des Solidarités, le 2e Prix
du meilleur Éditorial pour son article
Le Dr Gérard Kouchner, « Télomères, maladies et
Président du SNPM, vieillissement », paru dans
et Mr Xavier Bertrand, le numéro de mai 2005 de
Article
Le Dr François Flori, médecine/sciences. Télomères, maladies et
Directeur d’édition Pour cette sixième vieillissement
de m/s depuis 1987, édition du Grand Prix Auteur
Éditorial, 14 catégories Axel Kahn
de Prix ont été décernées. Revue
médecine/sciences a été sélectionné médecine/sciences
N°5 – volume 21 - Mai 2005
dans une catégorie (Prix du meilleur article sur la vie
professionnelle et l’économie de la santé) pour l’article
du Dr Patrick Zylberman « Eugénique à la scandinave, le
débat des historiens », paru dans le numéro d’octobre
Le Pr Bernard Devulder, 2005 de médecine/sciences et a été lauréat du 2e Prix du
Rédacteur en chef de La Revue
de Médecine Interne et le Dr meilleur Éditorial. Le jury était composé de médecins, de
François Mignon, Président du professionnels de santé et de journalistes.
Jury, entourant
le Pr Loïc Capron, lauréat
M/S n° 11, vol. 21, novembre 2005 961
954_961.indd 961 21/11/05 15:58:36Vous pouvez aussi lire
