Défenses superficielles contre les infections bactériennes - N. CAROFF, Janvier 2020

Défenses superficielles contre les
         infections bactériennes
                 N. CAROFF, Janvier 2020

Introduction-notions générales

   Nombreuses bactéries dans l’environnement
    humain → contact au niveau peau et muqueuses
   Pas d’effet nocif habituel : commensalisme
   Equilibre mécanismes de défense/virulence
       Défenses de l’hôte
           Superficielles
           Tissulaires et sanguines
       Mécanismes d’implantation et de développement
   Contextes de rupture d’équilibre : immunodépression,
    traumatisme…
   Possibilité de « lutte » pour rétablir l’équilibre

Relations hôte-bactéries : défenses superficielles

    Peau et muqueuses : 1ère ligne de défense
    La peau :
      Plusieurs couches de cellules : effet barrière
      Cellules mortes en surface
      Kératinocytes : cellules
      épaisses et serrées

Relations hôte-bactéries : défenses superficielles

    Structure et paramètres physicochimiques de la
     peau :
      Cellules mortes en surface → élimination de micro-
       organismes adhérents
      Zones essentiellement sèches
      pH acide (5-6)
      Concentration élevée en NaCl
      T°

Relations hôte-bactéries : défenses superficielles

   Sécrétion de substances à activité antimicrobienne :
       lysozyme

       Peptides antimicrobiens
           formation de pores/mb cytoplasmique
           Source principale : kératinocytes
           Cathélicidine LL37
           b-défensines
       Bactériocines produites par la flore commensale

Défensines

   a et b-défensines
   Petits peptides riches en Arg et avec 6 cys

Peptides antimicrobiens

  Neutrophiles                                                       kératinocytes

  a-défensines (HNP1-4)                                              b-défensines (hBD1-3)

  Lysozyme                                                           lysozyme

  Lactoferrine, NGAL, hCAP-18, LL37                                  Lactoferrine, NGAL, hCAP-18, LL37

  Calgranulines                                                      Calgranulines

  Elafine                                                            Elafine

                                                                     Psoriasine, Rnase 7

D’après : Antimicrobial Peptides: Role in Human Health and Disease
publié par Jürgen Harder,Jens-M. Schröder
Exemples de peptides antimicrobiens retrouvés sur la peau et/ou dans les neutrophiles

Peptides antimicrobiens

Pierard-Franchimont et al, Rev Med Liege, 2012

         Mécanismes de défense de S. aureus :
         - Synthèse de protéases
         - Efflux
         - Modification des charges membranaires

                                                   Médecine & Sciences, 2012

Cathélicidine LL37
   Synthétisée sous forme d’un précurseur
   Domaine conservé « cathéline »
   hcap18 → LL37
   Seule cathélicidine humaine
   Petit peptide en hélice a
   Source
   Spectre

                                             Wang, J. Biol. Chem, 2012

Principaux peptides antimicrobiens

 Guani Guerra et al, 2010

Niveau d’expression des PAM

Niveau d’expression des PAM de la peau, en fonction de la localisation (d’après Brandwein, Frontiers in
Immunology, 2017)

Mécanisme d’action des peptides antimicrobiens

    Action directe antimicrobienne

    Propriétés immunomodulatrices

Utilisation thérapeutique des peptides antimicrobiens?

                                       Avantages :
                                         Interaction avec
                                          membranes → lyse
                                         Petites molécules faciles
                                          à synthétiser
                                         Synergie avec ATB
                                       Inconvénients :
                                         Destruction possible par
                                          protéases
                                         Résistance possible par
                                          mutations cibles
                                          bactériennes
                                         Rôle sur l’immunité
                                          innée

Relations hôte-bactéries : défenses superficielles

   Peau et tissu sous-cutané
       Flore résidente :
           Occupation des sites
           Compétition/nutriments
           Production de bactériocines
           Couches superposées (biofilms) : effet barrière

                                                Sanford & Gallo
                                                Semin Immunol, 2013
                                                Fonction of the skin microbiota in health and disease

Interactions entre les espèces de la flore
   Résistance à la colonisation

                                   Byrd et al, 2018

Modifications de la fonction barrière : dysbioses

     Rôle de la filaggrine → dermatite atopique?
     ↑ colonisation bactérienne (S. aureus)

Relations hôte-bactéries : défenses superficielles
     Peau et tissu sous-cutané
         Système lymphoïde associé :
             Cellule de Langerhans
             Cellules dendritiques, macrophages, …

Système immunitaire associé à la peau

                     Klicznik et al, Immunology letters, 2018

Relations hôte-bactéries : défenses superficielles

    Muqueuses
        Structure et paramètres physico-chimiques
            Une seule couche de cellules vivantes
            T° 37°C
            Humidité
            Présence de nutriments
                 → environnement favorable
        Substances protectrices/bactéries
            Mucus = mucine
                Lubrification/hydratation
                Capture des bactéries

Défenses superficielles muqueuses :
    facteurs de protection spécifiques

    Cavité buccale                                  Tube digestif
        Salive (lysozyme, lactoferrine, IgAs)           pH, enzymes lytiques (estomac)
        Flore commensale                                Sels biliaires
    Nez : poils, éternuements                           Péristaltisme
    Tractus respiratoire :                              Flore commensale
        Anatomie
        Flux respiratoire
                                                     Tractus urogénital
        Mucus                                           pH
        Cellules ciliées                                Flore commensale
        Macrophages                                     Mucus
    Yeux                                                Flux mictionnel
        Larmes (lysozymes, lactoferrine, IgAs)
        clignements

Rôle des mucines dans la protection contre les
infections

      Shapiro Frenkel et al, J. Oral Microbiol. 2015

Bakshani, Biofilms and microbiome, 2018

Relations hôte-bactéries : défenses superficielles

       MUQUEUSES
        Substances protectrices / bactéries : IgA sécrétoires

                                         - Fc lié au mucus,
                                         - Fab se lie
                                           aux Ag bactériens
                                           de surface :

          → capture des Ag,
          → encombrement → action anti-adhérence,
          → empêchent la pénétration des Ag dans
          territoire sous-jacent

Relations hôte-bactéries : défenses superficielles

     IgA sécrétoires
     Transcytose

                 Kaetzel. Immunol. Lett. 2014

Relations hôte-bactéries : défenses superficielles

      Kaetzel. Immunol. Lett. 2014

Relations hôte-bactéries : défenses superficielles

   Muqueuses
       Substances protectrices/bactéries
           Lysozyme : dégradation du peptidoglycane
           Lactoferrine : fixation forte du Fer → appauvrissement
            environnement (lactoferrine → lactoferricine)

           Lactopéroxydase : formation de radicaux toxiques

Relations hôte-bactéries : défenses superficielles

    Muqueuses
        Physiologie des cellules des muqueuses
            Renouvellement cellulaire ++ → élimination
            Cellules M : présentation des Ag bactériens
            Motilité, cellules ciliées → élimination
            Liaisons intercellulaires étroites : tight junctions
            Tissu lymphoïde associé : MALT
                Production IgAs
                Cellules productrices d’histamine
                Cellules T cytotoxiques

Défenses tissulaires et sanguines non spécifiques
     En cas de franchissement des défenses superficielles
         Mise en jeu de mécanismes de défense internes
         Mécanismes de l’immunité innée
           Réponse inflammatoire
           Phagocytose
           Complément

Défenses tissulaires et sanguines

   La réponse inflammatoire
     Vasodilatation par relargage médiateurs par
      différentes cellules : histamine, sérotonine,
      kinines                                          Rougeur
     Extravasation de protéines sanguines :
      fibrinogène, Ct, orosomucoïde, Ig, CRP           Chaleur
     Afflux de leucocytes par chimiotactisme : C3a,   Douleur
      C5a, cytokines, médiateurs lipidiques (PAF,      Oedème
      leucotriènes)
     Adhérence de leucocytes à l’endothélium,
      diapédèse.

Défenses tissulaires et sanguines : phagocytose

   Reconnaissance du pathogène (PAMPS/PRR)
   Ingestion dans phagosome ↓pH
   substances toxiques produites par lysosomes → phagolysosomes

Défenses tissulaires et sanguines : phagocytose

   Composés toxiques impliqués
     Enzymes lytiques
           Lysozyme
           Protéases, lipases,
           DNAses, phosphatases, RNAses….
       Peptides cationiques
           a-défensines
       ROS et RNS

       Enzymes impliquées
           Myéloperoxydase, NADPH oxydase

Défenses tissulaires et sanguines : complément

   ↑ phagocytose par opsonisation

   Système d’une trentaine de protéines plasmatiques ou
    membranaires
       Activées par clivage et/ou interactions (protéines B et D)
       Régulé par protéines inactivatrices (H, I)

   3 voies d’activation → même aboutissement

Rosain et al, Ann Biol Clin 2014 ; 72 (3) : 271-80

Régulation du complément

Rosain et al, Ann Biol Clin 2014 ; 72 (3) : 271-80

Déficit en complément et risque infectieux
   Risque accru d’infections à bactéries capsulées : Streptococcus pneumoniae
    et Neisseria meningitidis
   Vaccination spécifique :
       Antipneumococcique
       Antiméningococcique ACYW135 + Bexsero®