HYPOTHÈSE INFLAMMATOIRE DANS LA DÉPRESSION: ÉTAT DES LIEUX - Dr Lucile Capuron Directrice de Recherche Laboratoire de Nutrition et Neurobiologie ...
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HYPOTHÈSE INFLAMMATOIRE DANS LA
DÉPRESSION: ÉTAT DES LIEUX
Dr Lucile Capuron
Directrice de Recherche
Laboratoire de Nutrition et Neurobiologie
Intégrée INRA-Université de Bordeaux
lucile.capuron@bordeaux.inra.fr
LES RELATIONS IMMUNITÉ - CERVEAU
Comportement
NT de maladie
- CRH +
- +
ACTH Cytokines
IL6, IL1, TNF-
+
Surrénales Cellules immunes
Corticoïdes -
Stimulus
immun
Adapté de Raison, Capuron et Miller, Trends Immunol, 2006 ;
Capuron et Miller, Pharmacol Ther, 2011 Haas et Schauenstein, 1997
LES SYMPTÔMES DU COMPORTEMENT DE MALADIE RESSEMBLENT À
CEUX DE LA DÉPRESSION
Comportement de maladie Episode dépressif majeur (DSM-IV-TR)
● Humeur dépressive ● Humeur dépressive
● Perte d’intérêt et de plaisir ● Perte d’intérêt ou de plaisir
● Perte d’appétit ● Modification du poids corporel
ou de l’appétit
Symptômes
● Troubles du sommeil ● Troubles du sommeil
● Ralentissement / diminution de ● Agitation / ralentissement
l’activité locomotrice
● Fatigue / perte d’énergie ● Fatigue / perte d’énergie
● Altérations cognitives ● Altérations cognitives
● --- ● Sentiment de dévalorisation /
● --- culpabilité
● Pensées de mort / idées suicidaires
Transitoire (quelques jours) Deux semaines au minimum,
intensité
Durée et
pratiquement toute la journée,
presque tous les jours
Intensité modérée Intensité forte
L’HYPOTHÈSE INFLAMMATOIRE DE LA DÉPRESSION
MDD: N=61, Controls: N=38 Maes et al, 1995
LA MÉDECINE DE SANTÉ
ARGUMENTS CLINIQUES EN FAVEUR D’UNE HYPOTHÈSE
INFLAMMATOIRE DE LA DÉPRESSION
● La dépression est associée à des altérations immunes
●Réduction de la prolifération lymphocytaire sous mitogènes
●Diminution de l’activité des cellules NK
●Activation des cytokines inflammatoires
● Ces effets sont davantage prononcés chez les patients présentant
une dépression sévère ou une dysthymie
● La rémission des symptômes est associée à une amélioration des
altérations immunes
● La prévalence de la dépression est supérieure dans les pathologies à
composante inflammatoire
Revues: Anisman et al., 2002, 2005, Capuron et al., 2003, 2011
Tyring et al. Lancet, 2006
Rats soumis à un stress de contrainte et testés en Forced Swimming Test
3 traitements: (1) Saline, (2) Etanercept, (3) Imipramine
LA MÉDECINE DE SANTÉLA MÉDECINE DE SANTÉ
DES CYTOKINES À LA DÉPRESSION :
MÉCANISMES IMPLIQUÉS
Cellules immunes SNC Comportement
Facteurs
inflammatoires
Mécanismes??? Dépression
Cellules
immunes
activées
Le modèle de l’immunothérapie
LA MÉDECINE DE SANTÉSYMPTÔMES NEUROPSYCHIATRIQUES SOUS INTERFÉRON-ΑLPHA
Pourcentage
Symptômes dépressifs
Humeur dépressive 60
Anhédonie 30
Idées suicidaires 10
Sentiments de culpabilité 5 100
Symptômes anxieux
Tension / Irritabilité 50
Humeur anxieuse 45 80
Sans EDM (%)
Angoisses / craintes 15
Symptômes cognitifs
Problèmes de concentration 30 60
Troubles mnésiques 15
Difficultés pour trouver ses mots 15
Episodes de confusion 10 40
Indécision 10
Symptômes neurovégétatifs
Fatigue 80 20
Troubles du sommeil 45
Ralentissement psychomoteur 40
Anorexie 35 0
Symptômes somatiques 0 2 4 6 8 10 12
Douleur 55 Semaines sous IFN-alpha
Symptômes gastro-intestinaux 50
Capuron et al., Neuropsychopharmacology, 2002 Musselman et al., N Engl J Med, 2001DYNAMIQUE TEMPORELLE DES SYMPTÔMES NEUROPSYCHIATRIQUES
INDUITS PAR L’INTERFÉRON-ALPHA
Max depression
Vulnerability Factors
Symptom Intensity
Neurovegetative Symptoms Mood and Cognitive
(eg, fatigue) Symptoms
Minimally responsive responsive
to antidepressants to antidepressants
Mécanismes physiopathologiques distincts
W 1-4 W 4-8 W 8-12 W 12-24
Adapté de Capuron et Miller. Pharmacol Ther, 2011LES CYTOKINES ALTÈRENT LE MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS
IDO: indoléamine 2,3 dioxygénase
Inflammation
Tryptophane
IDO + TPH
Kynurénine 5-HTP
Acide Acide Sérotonine
quinolinique kynurénique
Récepteurs Récepteurs
NMDA NMDA
microglie/macrophages astrocytes Adapté de Capuron et al, Biol Psychiatr 2011L’ALTÉRATION DU MÉTABOLISME DU TRYPTOPHANE PARTICIPE
À LA SYMPTOMATOLOGIE DÉPRESSIVE
50 Tryptophane
** ** No depr
TRP mol/l
40
30
MDD
20
d0 d5 d26
30 R=-0,50 IDO
pIDO ET DÉPRESSION : LA PISTE DE LA NEUROTOXICITÉ
Plasma LCR
Raison et al., Mol Psychiatry, 2010IDO ET DÉPRESSION : LA PISTE DE LA NEUROTOXICITÉ Savitz et al, Brain Behav Immunity, 2015 Bay-Richter et al, Brain Behav Immunity, 2015
INFLAMMATION, NEUROTOXICITÉ ET DEPRESSION
Adapté de Dantzer et Walker, J Neural Transm, 2014LES CYTOKINES ALTÈRENT LE MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS
IDO: Indoléamine 2,3 dioxygénase
BH4: tetrahydrobioptérine
GTPCH1: guanosine triphosphate
Néopterine cyclohydrolase 1
Inflammation
+
Tryptophane
GTP-CH1 IDO
+ TPH
BH4 ROS
- - Tryptophane
Kynurénine 5-HTP
Phénylalanine
- PHA TPH -
Acide quinolinique Sérotonine
Tyrosine 5-HTP
Dopamine
Sérotonine Adapté de Capuron et al, Biol Psychiatry, 2011INFLAMMATION ET MÉTABOLISME DE LA DOPAMINE
Felger et al., Brain Behav Immun, 2013LES CYTOKINES PERTURBENT L’ACTIVITÉ STRIATALE ET DOPAMINERGIQUE
TEP: métabolisme du glucose
(Capuron et al., Neuropsychopharmacology, 2007)
Altérations significatives de
l’activité pré-synaptique
dopaminergique
(Capuron et al., Arch Gen Psychiatry, 2012)
augmentation < 0.05
Lassitude/Fatigue Motivation
Corrélats
FonctionnelsCONCLUSION
Neurotoxicité
Dépression
Métabolismes des
Réseaux
neurotransmetteurs
Infections Altérations
périphériques enzymatiques
Cellules immunes
Age
Facteurs
Stress inflammatoires
Immunothérapie
Pathologies à
composante Obésité / troubles
inflammatoire métaboliquesCOLLABORATEURS
Lab NutriNeuro, INRA – U Bordeaux Mind-Body Program, Dpt Psychiatry,
Julie Lasselin, PhD Emory University, Atlanta, GA, USA
Sandra Dexpert, MPsy Andrew H. Miller, MD
Sophie Layé, PhD Gregory S. Berns, MD-PhD
Agnès Aubert, BA Charles Raison, MD
Julie Carrez, M psy Bobbi Woolwine, RN
Vladimir Bogdanov, PhD Giuseppe Pagnoni, PhD
ARCs Dan Drake, PhD
Charles B. Nemeroff, MD-PhD
Dpt. Biological Chemistry, Dpt Cardiology, Emory University
Innsbruck, Austria Atlanta, GA, USA
Dietmar Fuchs, PhD
Viola Vaccarino, MD-PhD
Supports : Région Aquitaine, ANR, EU,
NIH/NIMH
LA MÉDECINE DE SANTÉPRÉVALENCE DE LA DÉPRESSION
DANS L’OBÉSITÉ ET LES TROUBLES MÉTABOLIQUES
CONDITION PRÉVALENCE
Population générale 5-10%
Obésité 20-30%
DT2 18-25%
Syndrome métabolique 15-30%
Evans et al., 2005; McIntyre et al., 2009L’OBÉSITÉ EST UNE CONDITION INFLAMMATOIRE
DÉPRESSION
Inflammation
TA
Adipocytes
Lasselin et al, JCEM, 2014
Capuron et Miller, Pharmacol Ther, 2011; Castanon, Lasselin et Capuron, Front Endocrinol, 2014.Metabolic Healthy P
Depression Scores Beck (total)
syndrome participants
N=113 N=154
***
CRP (mg/L) 3.29 1.64 < 0.001 ***
OR – relative risk
IL6 (pg/mL) 2.60 2.06 0.04
*
TNFa (pg/mL) 1.71 1.46 0.03
Prevalence of depression
Moderate to severe BDI≥ 14 15.2% 7.4% 0.02
Prevalence of inflammation
CRP≥ 1.34 mg/L (med.) 51% 24.7% < 0.001
IL6 ≥ 1.66 pg/mL OR adjusted for age
*** pCOLLABORATEURS
Lab NutriNeuro, INRA – U Bordeaux Mind-Body Program, Dpt Psychiatry,
Julie Lasselin, PhD Emory University, Atlanta, GA, USA
Sandra Dexpert, MPsy Andrew H. Miller, MD
Sophie Layé, PhD Gregory S. Berns, MD-PhD
Agnès Aubert, BA Charles Raison, MD
Julie Carrez, M psy Bobbi Woolwine, RN
Vladimir Bogdanov, PhD Giuseppe Pagnoni, PhD
ARCs Dan Drake, PhD
Charles B. Nemeroff, MD-PhD
Dpt. Biological Chemistry, Dpt Cardiology, Emory University
Innsbruck, Austria Atlanta, GA, USA
Dietmar Fuchs, PhD
Viola Vaccarino, MD-PhD
Supports : Région Aquitaine, ANR, EU,
NIH/NIMHLES CYTOKINES ALTÈRENT LE MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS
IDO: indoléamine 2,3 dioxygénase
Inflammation
Tryptophane
IDO + TPH
Kynurénine 5-HTP
Acide Sérotonine
quinolinique
Récepteurs
NMDA
Microglie/macrophages Adapté de Capuron et al, Biol Psychiatr 2011
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