La prise en charge du SOPK - Quand l'ovaire se rebelle: Belina Carranza-Mamane, MD, FRCSC 13e édition des journées Monfort 10 avril 2014

Quand l’ovaire se rebelle:
La prise en charge du SOPK
Belina Carranza-Mamane, MD, FRCSC
13e édition des journées Monfort
10 avril 2014

Divulgation des conflits
          d’intérêt
 Présentatrice: BELINA CARRANZA-MAMANE

 Relations avec des intérêts commerciaux :
     Subventions/soutien à la recherche: aucun
     Bureau des conférenciers/honoraires: aucun
     Frais de consultation: aucun
     Autres: rien à signaler

Objectifs

 Poser le diagnostic du syndrome des ovaires
  polykystiques
 Prendre en charge un problème de fertilité
  chez une femme avec SOPK ainsi que la
  prévention des risques à long terme du
  SOPK
   Identifier la place du Metformin dans la prise
    en charge du SOPK (en contexte d’infertilité
    ou non)

Plan

 Faire le diagnostic

 La prise en charge de la fertilité

 Prévention à long terme
   Neo de l’endomètre
   Intolérance au glucose et diabète/syndrome
    métabolique

Clémentine Delait

Madeleine Ventura

“mujer barbuda” (femme
à barbe) de Jose de
Ribera – exposé à
Tolède, Espagne

Est-ce que ces femmes ont
        un SOPK?

Toutes les femmes hirsutes
   n’ont pas un SOPK
     Donc comment on les identifie?

Cas clinique

 Mme S, 30 ans, se présente à vous car elle n’a eu
  qu’un seul cycle spontané depuis 9 mois (DDM il y
  a 3 mois). Elle a arrêté de prendre des contraceptifs
  oraux depuis 9 mois, car elle désire avoir un enfant.
 Elle prenait des CO depuis l’âge de 15 ans pour des
  saignements abondants.
 Elle a de l’embonpoint et note qu’elle a de l’acné
  depuis l’arrêt des CO. Elle a commencé depuis 3
  mois à épiler sa lèvre supérieure.
 Il y a du diabète dans sa famille

Qui pense que cette
femmes a un SOPK?
   À levée de mains…

EXERCICE

 Quel bilan feriez-vous?
   Expliquez à votre voisin le bilan que vous
    feriez pour CONFIRMER le diagnostic de
    SOPK

Quel bilan feriez-vous?

Généralités

 15% des femmes en âge reproducteur

 10 phénotypes distincts

 80% irrégularité menstruelle
   Oligoménorrhée > aménorrhée

 90% OPK à l’écho

 70% des femmes anovulatoires
          Wright, 2012

Poser le diagnostic

 DIAGNOSTIC D’EXCLUSION

Poser le diagnostic

 DIAGNOSTIC D’EXCLUSION
  Syndrome: Ensemble de plusieurs symptômes ou
   signes en rapport avec un état pathologique donné et
   permettant, par leur groupement, d'orienter le
   diagnostic.

Poser le diagnostic

 DIAGNOSTIC D’EXCLUSION
  Syndrome: Ensemble de plusieurs symptômes ou
   signes en rapport avec un état pathologique donné et
   permettant, par leur groupement, d'orienter le
   diagnostic.
  Le bilan sert donc surtout à éliminer toutes les
   autres explications pour un hyperandrogénisme et
   une anovulation.

Poser le diagnostic

 DIAGNOSTIC D’EXCLUSION

 Différents critères – syndrome inclut
   Hyper androgénisme clinique/bio chimique
   Irrégularité menstruelle
      Particulièrement des cycles ANOVULATOIRES donc
       longs au début puis n’importe quoi…
   +/- ovaires polykystiques à l’échographie
      >12 follicules par ovaire et/ou volume >10cc

Hyperandrogénisme
           clinique
 Hirsutisme
   Pilosité dans les régions sexuelles
   Changement et progression dans le temps

 Acné
   Moins spécifique

 Alopécie

 Virilisation (clitoromégalie, changement de la voix):
               CHERCHER LE CANCER

Hyperandrogénisme
         biochimique
 Testo totale va souvent être normale

 Diminution de la SHBG par l’obésité,
  l’hyperinsulinisme
   Augmentation de la portion libre de testostérone

 Production augmentée d’ANDROSTENEDIONE le
  plus souvent

 Augmentation légère du DHEAS possible

BILAN D’EXCLUSION

 TSH

 PRL

 Beta hCG

 Hyperplasie congénitale des surrénales

 Néos androgeno-sécrétants

 Syndrome de Cushing

BILAN D’EXCLUSION

 Hyperplasie congénitale des surrénales
     17-OH Progestérone
     Plus élevé en phase lutéale
     À faire en phase folliculaire si cycles
     Si élevé même marginalement – test de stimulation à
      l’ACTH

 Néos androgeno-sécrétants
   Testo (ovaire/surrénale)
   DHEAS (surrénale)

BILAN D’EXCLUSION

 Syndrome de Cushing
   Test de suppression à la dexaméthasone 1mg à 23h
     Cortisol 8h inférieur à 50
   Cortisolurie de 24h
   Cortisol salivaire minuit
   Selon suspicion clinique – avoir un indice élevé…

Est-ce qu’on devrait faire une
évaluation pour un DM/IG?
30 ans, embonpoint, DM dans la famille,
possible SOPK en évaluation

Résumé du bilan

 Si hyperandrogénisme clinique et irrégularité
  menstruelle
     TSH
     Prolactine
     Testo totale (libre/biodisponible?)
     DHEAS
     17-OH-progestérone
     1 test Cushing selon suspicion clinique
       HTA, obésité tronculaire, faiblesse musculaire
        proximale, ecchymoses faciles…

Résumé du bilan

 Si irrégularité menstruelle seule
     TSH
     Prolactine
     Testo totale et libre et/ou biodisponible
     Androstenedione
     DHEAS
     FSH/E2?
       Éliminer une ménopause précoce selon la clinique
       L’échographie peut aider si on demande de mesurer la
        « réserve ovarienne »

Résumé du bilan

 Si SOPK confirmé
   Biopsie de l’endomètre (si anovulation)
     Selon durée de l’anovulation
     Exposition aux estrogènes non-opposés > 5-10ans
   HGOP 75g ou HbA1c pour éliminer IG ou DM selon
    facteurs de risque
     Surtout si désir de grossesse
     Glycémie à jeun, peu sensible
     Tests de résistance à l’insuline non utiles

Cas clinique

 Jeune fille de poids normal de 16 ans vous voit pour
  son examen annuel.
 Elle a de l’irrégularité menstruelle depuis son
  ménarche il y a 18 mois.
 Elle a de l’acné depuis 3 ans stable.
 Elle a un peu de poil sur la lèvre supérieure qu’elle
  décolore depuis 1 an.
 Sa mère est diabétique, obèse et a eu de la difficulté
  à devenir enceinte – elle est inquiète pour sa fille…

Cas clinique

 Vous faites un bilan assez complet à la jeune fille et
   Son bilan androgénique est normal
   Son bilan d’exclusion est normal
   À l’échographie, le radiologiste décrit de nombreux
    follicules antraux et conclut « compatible avec des
    ovaires polykystiques échographiques – à corréler
    avec la clinique »

 A-t-elle un syndrome des ovaires polykystiques
  selon vous?

Ovaires polykystiques
       échographiques
 Apparence classique avec stroma hyperéchogène et
  « collier de perles » non essentiel.

 > 12 follicules antraux par ovaire et/ou volume
  ovarien > 10cc

 Aussi un marqueur de réserve ovarienne
  augmentée
   Plus de chances plus une femme est jeune

 Donc peut être tout à fait NORMAL ou associé à
  d’autres conditions

Cas clinique

 Vous voyez maintenant une jeune femme de 35 ans
  pour infertilité.
 Elle a arrêté de prendre la pilule depuis l’âge de 20
  ans car ça lui faisait prendre du poids
 Elle a des menstruations 3-4 fois par an
 Elle a un IMC à 37, elle a fait du laser a/n de la
  lèvre, du menton et des favoris. Elle se dit poilue
  depuis l’adolescence.
 Sa mère + son frère (40 ans) ont un diabète de type
  II

Cas Clinique

 Ça fait 10 ans qu’elle est avec son conjoint, ça fait 18
  mois qu’ils essaient d’avoir un bébé

 Ils n’ont jamais utilisé de contraception.

 Lui a 40 ans et il a un fils de 15 ans et une fille de 13
  ans d’une autre relation – il est en bonne santé

 Ses bilans confirment un syndrome des ovaires
  polykystiques

Cas Clinique

 Ça fait 10 ans qu’elle est avec son conjoint, ça fait 18
  mois qu’ils essaient d’avoir un bébé

 Ils n’ont jamais utilisé de contraception.

 Lui a 40 ans et il a un fils de 15 ans et une fille de 13
  ans d’une autre relation – il est en bonne santé

 Ses bilans confirment un syndrome des ovaires
  polykystiques
   Sa biopsie démontre un endomètre prolifératif et
    dysfonctionnel

SOPK et infertilité:
             Sondage

 Quel est le traitement approprié pour corriger
  l’anovulation de cette patiente?
     A) La perte de poids
     B) Le citrate de clomiphène
     C) Le letrozole
     D) Le metformin
     E) Le forage des ovaires

Modifications des
habitudes de vie

Modification des habitudes
          de vie
 65-75% des femmes avec SOPK sont obèses
 IMC > 35 = augmente 2-4 x le temps à la conception
 Diminue la réponse aux traitements
 Issues obstétricales
     AS
     Anomalies congénitales
     DG
     PE
     MIU
                 Balen, 2007

Modification des habitudes
          de vie

Perte de poids

 Multidisciplinarité
     Médecin
     Nutrition
     Kinésio/entraîneur
     +/- meds ou chx bariatrique
     Psychologue

 Requiert du support motivationnel +++

 DEVRAIT ÊTRE LA PREMIÈRE LIGNE

Perte de poids - Perles

 Support en personne ou « informatique » (sites web,
  courriel etc.) meilleur que « autodirigé »
           Appel, 2011

 Améliore l’hyperandrogénisme, l’hirsutisme, la
  résistance à l’insuline

 5% de perte de poids – 60% reprise des cycles

 À perte de poids égale – exercice est meilleur de
  diète hypocalorique
        Palomba, 2008

Ce que j’essaie de faire

 3, 6, 9, 12 mois de “pause”

 Peser à chaque visite

 Journal alimentaire
   Consult en nutrition

 ACTIVITÉ PHYSIQUE
   5 x par semaine; 30 min
   Marche rapide, p.ex

SOPK et induction
  d’ovulation
 AUTRE QUE LA PERTE DE POIDS…

SOPK et induction
          d’ovulation
 Cause la plus fréquente de dysfonction ovulatoire
 Corrigé avec
   Citrate de Clomiphène 50-150 mg PO jr 3-7 ou 5-9
   Tamoxifen 20-40mg PO jr 3-7 ou 5-9
     MSRE
   Letrozole 2.5-7.5 mg PO jr 3-7 ou 5-9

 La plupart des conceptions dans les 6 premiers
  cycles ovulatoires
 Première ligne: Citrate de clomiphène

Citrate de Clomiphène
             (CC)
 Effets secondaires: Bouffées de chaleur (10%),
  douleur abdominale, changements de l’humeur,
  changements de la vision

 Risques: grossesses multiples (8-10%), kystes (5%)

 Effets indésirables: mucus cervical – épaisseur
  endomètre

 À long terme: Néo de l’ovaire? Si plus de 12 cycles à
  vie?

CC: Néo de l’ovaire

 2 études ont évoqué la possibilité
            Whittemore, 1992
            Rossing, 1994

 Augmentation du risque de l’incidence de néo
  épithélial de l’ovaire x 3 après 12 cycles de CC

 1 étude a refuté la trouvaille
            Brinton, 2004

 Lien de causalité vs risque relié à l’infertilité?

CC: Résultats

 Ovulation: 75-80% seront ovulatoires
   Surtout si poids normal et peu d’hyperandro

 Grossesse: 20% par cycle ovulatoire
   Moins si obèse

 70-75% de grossesses cumulatives sur 6-9 mois
        Pritts 2010
        SOGC 2010, ASRM 2006

Le letrozole

 Agit en périphérie
   Inhibe la production folliculaire d’estrogène

 Pas d’effet antiestrogénique sur l’endomètre ou le
  mucus cervical

 Peu de surovulation
   Correction d’une dysfonction ovulaire
    « subclinique »?
           Sammour, 2001

Letrozole: Mauvaise
            réputation
 Augmentation d’anomalies cardiaques et osseuses
  chez les bébés conçus sous letrozole

 Groupe de comparaison – femmes à bas risque
           Biljan, Hemmings, Brassard, 2005

 Pas de plausibilité biologique
   Courte demi-vie

Letrozole: défaire une
            réputation

 Comparé retrospectivement au CC

 911 bébé ss CC ou letrozole
   Anomalies congénitales et chromosomiques
     2.4% letrozole vs 4.8% avec CC
   Malformations cardiaques
     0.2% letrozole vs 1.8% avec CC
          Tulandi, 2006

Letrozole – induction
          d’ovulation
 1e étude 2001
   Femmes résistantes au CC
   2.5mg J3-7
   9/12 ont ovulé et 25% sont devenues enceintes
          Mitwally, 2001

 Pas de différence lorsque comparé au CC de façon
  randomisée vs plus hauts taux avec letrozole malgré
  un nombre similaire ou moindre de follicules
          Atay, 2006
          Baruah, 2009

La place du metformin
           dans l’IO
 Hypoglycémiant oral: biguanide
 Diminue la neoglucogénèse hépatique, diminue
  l’absorption intestinale du glucose et augmente la
  sensibilité à l’insuline
 Diminue hyperinsulinisme et les niveaux de LH –
  augmente SHBG
   Diminution des niveaux d’androgènes

 Perte de poids contreversée mais n’en fait pas
  prendre

Metformin dans l’IO

 50% des femmes reprennent l’ovulation après 6
  mois de traitement.
        Barbieri, 2003

 Doses étudiées 1500mg-2500mg/jr
   Diarrhée, nausées, flatulence, inconfort abdo
   Diminué avec forme XL (glumetza)

 Peut potentiellement diminuer le risque d’AS et
  diminuer le risque de DG
        Glueck, 2004; Jakubowicz, 2002

Le problème…

Clomiphene, Metformin, or Both for
 Infertility in the Polycystic Ovary
               Syndrome
           Richard S Legro et al

                   NEJM

      8 février 2007, vol 256(6): 551-66

Legro, 2007

 Taux d’ovulation similaires entre les groupes

 Naissances vivantes
   CC: 22.5%
   Metformin: 7.2%
   CC + Metformin: 26.8%

 Risque d’AS supérieur dans le groupe metformin
  (non SS – petit n)

Chez les SOPK minces
                       (IMC

Chez les SOPK minces
                     (IMC

Résistance au CC

 60 femmes SOPK (IMC 32) randomisées à
  Metformin 500 TID vs placebo x 35 jours

 Dans celles qui n’ont pas ovulé: randomisées à CC
  50 x 5 jrs vs placebo. (21 femmes gr metformin, 25
  femmes gr placebo)
   90% des femmes ss metformin + CC ovulaient
   8% des femmes ss placebo + CC
        Nestler, 1998

Donc metformin encore
        contreversé
 Etude multicentrique – 320 femmes SOPK
  anovulatoires
   Metformin 1500-2000mg/jr selon IMC vs placebo
   3 mois de prétraitement – autre tx ajouté ensuite si
    approprié
   Analyse en ITT
   Augmentation des taux de grossesse et naissances
    vivantes avec metformin
     53 vs 40% grossesse (p=0.006)
     42 vs 29% naissances (p=0.14)
           Morin-Papunen, 2012

Avantages en dehors de la
        fertilité?

 Diminue la progression en DG chez les gens avec IG
   Diabetes Prevention Program – diminution de 31% vs
    placebo

 Perte de poids? Diminution de la graisse abdo?
   Peut améliorer l’effet de la diète
     Orchard, 2005

Donc

 Indications:
   Résistance au CC 150 DIE
     Redébuter à 50 après 3 mois
   Si IG
     Diminue risque de progression en DM
     Diminue risque de DG?
   Pendant FIV
     Diminue risque SHSO
   Antécédent d’AS? d’AS à répétition?
   En “pré induction d’ovulation”?

Les « Xièmes » lignes

SOPK: 2e ligne

   Gonadotropines      Forage ovarien
 Pour               Pour
   Non invasif        Grossesse spontanée
                     Contre
 Contre
                       Procédure invasive
   Grossesses
                       50% auront besoin de
    multiples           traitement adjuvant
                        après 12 sem
                       Adhérances
                       Réserve ovarienne?

La FIV – la dernière ligne

 La dernière ligne, lorsque les traitements ont échoué

 À moins que autre indication
   Facteur tubaire à l’hystérosalpingographie
   Facteur masculin sévère au spermogramme

 Le bilan d’infertilité peut être fait d’emblée ou si pas
  de grossesse après 3-6 cycles ovulatoires
   À moins d’une suspicion à l’histoire

FIV: quand référer?

 Age avancé - 37 ans

 6-12 cycles ovulatoires sans grossesse et bilan
  négatif

 Autre indication de FIV (facteur tubaire,
  endométriose sévère, facteur mâle sévère ou
  indication de DPI)

Le SOPK à long terme

Quels sont les risques à
     long terme?

Quels sont les risques à
         long terme

 SYNDROME MÉTABOLIQUE ET SES
  CONSÉQUENCES
   DM type 2
   MCAS

 NÉOS ENDOMÈTRE, ovaire, sein

Bates, 2013

SOPK: Le syndrome
          métabolique
 Circonférence abdominale (>88cm)

 TA (>130/85)

 Bilan lipidique
                                        3 critères
   TG>1.7mmol/L                          sur 5
   HDL

Syndrome métabolique

 30-40% des femmes avec SOPK ont un syndrome
  métabolique concomitant

 Relié à l’hyperinsulinisme
   À poids égal, résistance à l’insuline plus élevée si
    SOPK

 Le meilleur traitement = changement des habitudes
  de vie
   Améliore la sensibilité à l’insuline
   Exercice a un plus grand impact que la diète.

Dysglycémies

 30-40% des femmes avec SOPK
 Progression à IG puis DG: 2-3 ans chez environ 30%
 Plus de 50% développeront IG ou DM en 10 ans
 Présent même chez les SOPK minces

 CHANGEMENT DES HABITUDES DE VIE
 Metformin
          Bates, 2013

Contrôle des SX à long terme:
    Contraceptifs oraux
  Première ligne pour beaucoup de manifestations

  Protection endométriale/contrôle des saignements

  Diminue LH – diminue production ovarienne
   d’androgènes

  Augmente SHBG – diminue la portion libre des
   androgènes

SOPK et protection
         endométriale

 Contraceptifs oraux
   Diminue risque néo endomètre et ovaire

 Progestérone cyclique
   Medroxyprogesterone 10 mg x 7-10 jrs q 1-2 mois

 Mirena
     Niveaux d’évidence IIIC

À Retenir

 Le SOPK est un diagnostic d’EXCLUSION

 Des ovaires polykystiques échographiques peuvent
  être simplement un signe de bonne réserve
  ovarienne

 Le changement des habitudes de vie est la pierre
  angulaire du traitement à COURT et LONG terme

 Le metformin a un rôle non négligeable dans le tx
  de l’infertilité et des complications à long terme

Questions?

Références

   Appel, LJ et al. Comparative effectiveness of weight-loss interventions in clinical
    practice. NEJM 2011; 365(21):1959-68.

   Balen, AH; Anderson, RA. Impact of obesity on female reproductive health: British
    Fertility Society, Policy and Practice Guidelines. Hum Fertil (Camb) 2007; 10(4): 195-
    206.

   Barbieri, RL. Metformin for the treatment of polycystic ovary syndrome. Obstet
    Gynecol 2003; 101(4):785-93.

   Bates, GW et Propst, AM. Polycystic Ovarian Syndrome Management Options.
    Obstet Gynecol Clin N Am. 2012. 39: 495-506.

   Bates, GW et Legro, RS. Longterm management of Polycystic Ovarian Syndrome
    (PCOS). Molecular and Cellular Endocrinology. 2013. 373: 91-97.

   Glueck, CJ et al. Height, weight, and motor-social development during the first 18
    months of life in 126 infants born to 109 mothers with polycystic ovary syndrome
    who conceived on and continued metformin through pregnancy. Hum Reprod
    2004; 19(6):1323-30.

   Jakubowicz DJ et al. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic
    ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (2):524-9.

   Legro RS et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic
    ovary sundrome. NEJM 2007; 356(6):551-66.

   Misso, Marie L. Metformin versus clomiphene citrate for infertility in non-obese
    women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis.
    Hum Reprod Update 2013. 19(1): 2-11.

   Morin-Papunen, L et al. Metformin Improves Pregnancy and Live-Birth Rates in
    Women with Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): a multicenter, double blind,
    placebo-controlled randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(5):1492-500.

   Nesler, JE et al. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced
    ovulation in the polycystic ovary syndrome. NEJM. 1998; 338(26):1876-80.

   Palomba, S et al. Structured exercise training programme versus hypocaloric
    hyperproteic diet in obese polycystic ovary syndrome patients with anovulatory
    infertility: a 24 week pilot study. Hum Reprod 2008; 23(3): 642-50.

   Palomba S et al. Prospective parallel randomized, double-blind, double-dummy
    controlled clinical trial comparing clomiphene citrate and metformin as the first-line
    treatment for ovulation induction in non obese anovulatory women with polycystic
    ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(7):4068-74.

   Wright Bates, G et Propst AM. Polycystic Ovarian Syndrome Management options.
    Obstet Gynecol Clin N Am 39 (2012) 495-506.