La recherche en psychiatrie - Etat des lieux et perspectives - Délégation UNAFAM 64 Saint-Pierre-d'Irube 24 septembre 2016
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Délégation UNAFAM 64
Saint-Pierre-d’Irube
24 septembre 2016
________
La recherche en psychiatrie
Etat des lieux et perspectives
Michel HAMON
Pdt du Comité Scientifique UNAFAM
INSERM U894
Centre de Psychiatrie et Neurosciences
CH Sainte-Anne - 75014 Paris, France
Les maladies psychiques - Les troubles anxieux (anxiété généralisée, phobies, trouble panique, stress post-traumatique: PTSD,…) - Le trouble obsessionnel compulsif (TOC) - « La » dépression unipolaire - « La » schizophrénie - Les troubles bipolaires (types I et II) - Les addictions - Les troubles des conduites alimentaires (TCA) - La personnalité « limite » - borderline
Et pourtant ils souffraient de troubles
psychiques…
Agatha Christie Winston Churchill Camille Claudel Sigmund Freud
Bipolaire Bipolaire Schizophrène Bipolaire
Romain Gary Ernest Hemingway Abraham Lincoln Marylin Monroe
Bipolaire Bipolaire Bipolaire Bipolaire
Gérard de Nerval Niki de Saint Phalle Vincent Van Gogh Virginia Woolf
Bipolaire Schizophrène Bipolaire, schizophrène Bipolaire
John Forbes Nash
Schizophrénie paranoïde (1958 …)
Doctorat de Mathématiques à
l’université de Princeton en 1950,
à l’âge de 22 ans
Professeur de Mathématiques au
MIT (Massachussetts Institute of
Technology) 1951 – 1958
Prix Nobel d’économie - 1994
Les troubles psychiques en France 1 personne/4 souffrira de troubles psychiques au cours de sa vie 2 millions souffrent de troubles sévères (450.000 hospitalisées) 1ère cause de handicap et 2ème cause d’arrêt de travail 600 000 (1%) schizophrènes, dont seulement 10-15% travaillent Mortalité prématurée (-9 ans, suicide, co-morbidités…) Retard de diagnostic de plusieurs années, prise en charge inappropriée…
Un diagnostic uniquement basé sur des symptômes…
…et donc un besoin immense de RECHERCHE pour
comprendre les causes, pour prévenir et traiter plus
efficacement les maladies psychiques
L’arrivée des psychotropes: une révolution pour le traitement
des maladies psychiques
1952 - découverte du premier psychotrope
d’intérêt médical: la chlorpromazine
Jean Delay Pierre Deniker Henri Laborit
Prix Lasker 1957
Médicaments psychotropes
La consommation des antidépresseurs en France: - dans la moyenne européenne
ANTIDEPRESSEURS
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
IMAOs
Tofranil Ludiomil Prozac Serzone Seroplex Valdoxan
(Imipramine) (Maprotiline) (Fluoxetine) (Nefazodone) (Escitalopram) (Agomelatine)
Pertofran Defanyl Floxyfral Athymil Ixel Viibryd
(Desipramine) (Amoxapine) (Fluvoxamine) (Mianserine) (Milnacipran) (Vilazodone)
Anafranil Desyrel Zoloft Norset Cymbalta Brintellix
(Clomipramine) (Trazodone) (Sertraline) (Mirtazapine) (Duloxetine) (Vortioxetine)
Laroxyl Quitaxon Deroxat Edronax
(Amitriptyline) (Doxepin) (Paroxetine) (Reboxetine)
Aventyl Prothiaden Seropram Effexor
(Nortriptyline) (Dothiepin) (Citalopram) (Venlafaxine)
Surmontil
(Trimipramine)
Zyban
(Bupropion)
Moclamine
(Moclobemide)
11GABA Glutamate
30 à 40% des neurones 25 à 30% des neurones
Effet inhibiteur Effet activateur
Sédation, anxiolyse, Mémoire, apprentissage
anti-convulsivant motricité
Acétylcholine Sérotonine
2% des neurones 0.002% des neurones
(noyau de Meynert, septum,
(noyaux du raphé,
noyaux pontins)
tronc cérébral)
Effet activateur Effet activateur
Mémoire, attention, émotion, humeur, eveil
sommeil sommeil, alimentation
Dopamine
0.01 à 0.02% des neurones Noradrénaline
(substance noire, aire tegmentale 0.001 à 0.002% des neurones
ventrale, hypothalamus) (pédoncules, moëlle épinière)
Effet activateur Effet activateur
motricité, émotion, Vigilance, attention
cognition, plaisirLa synapse : cible des neuropsychotropes
Le Prozac augmente les concentrations de sérotonine active
dans la synapseL’HISTOIRE DES ANTIDÉPRESSEURS :
VERS DES TRAITEMENTS INNOVANTS
Génération
1955-60 1980-85 2000-…
1ère 2ème 3ème
Efficacité/Qualité
Tricycliques SSRI Antidépresseurs
(Pertofran) (Prozac) multicibles Délai d’action
Desipramine Fluoxétine
Effets autonomes/C.V. Dys. sexuel Tolérance Effets secondaires
Toxicité Nausée améliorée
Activité antidépressive
Profil d’action
+ Activité anxiolytique/anti-impulsive plus large
+ Activité pro-cognitiveVers une meilleure tolérance…
La kétamine :
Précurseur d’une nouvelle
classe de psychotropes
ciblée sur le glutamate?
Efficace contre :
les dépressions résistantes
les troubles bipolaires
l’idéation et le passage à
l’acte suicidaire
Le syndrome de stress
post-traumatique (PTSD)Les antipsychotiques aujourd’hui
14 “Typiques” de première génération vs.
6 “Atypiques” de seconde génération
ECT, etc. Zyprexa
(Olanzapine)
Largactil Xeroquel
(Chlorpromazine)
Modecate
(Quetiapine) Abilify
(Aripiprazole)
(Fluphenazine) Risperidal
(Risperidone)
Melleril Zeldox
(Thioridazine) Haldol Leponex (Ziprasidone)
(Haloperidol) (Clozapine)
1950 1960 1970 1980 1990 20001963
Découverte du mécanisme
d’action antipsychotique
des neuroleptiques
(LargactilR, HaldolR…)
au niveau cérébral
Arvid Carlsson
Prix Nobel 2000La chlorpromazine
(LargactilR) bloque
l’action de la dopamine
en se fixant sur ses
récepteurs,
empêchant son action
sur le neurone en aval
Copyright © 2006 by Allyn and BaconEFFETS DES ANTIPSYCHOTIQUES
@ EFFETS THÉRAPEUTIQUES syst. limbique
Effets incisifs (sur les symptômes productifs)
Effets désinhibiteurs (symptômes déficitaires)
Effets pro-cognitifs
@ EFFETS INDÉSIRABLES
Syndrome extra-pyramidal
caudé-putamen
Dyskinésies tardives
Effets neuro-endocriniens hypophyse
Agranulocytose
Prise de poids SNC et autres organes
DiabètePROFILS PHARMACOLOGIQUES des ANTIPSYCHOTIQUES
D1 D2 D3 D4 HT1A HT1D HT2A HT2C HT6 HT7 a1 a2 H1 m1 DAT NET RST
Haldol + ++++ +++ +++ - - + - - - +++ - - -
Halopéridol
Leponex + + + ++ - - +++ ++ ++ ++ +++ + +++ ++++ ++ +
Clozapine
Zyprexa ++ ++ + ++ - - +++ ++ ++ - ++ + +++ +++ ++ ++
Olanzapine
Risperidal + +++ ++ - - + ++++ ++ - +++ +++ ++ - -
Rispéridone
Xeroquel - + - - - - ++ - - - +++ - ++ ++
Quétiapine
Zeldox + +++ ++ ++ +++ +++ ++++ ++++ + ++ ++ - - - ++ ++
Ziprasidone
Serdolect ++ +++ ++ + ++++ ++ ++ + + -
Sertindole
Dogmatil - ++++ ++ - - - - - - -
Sulpiride
Solian - ++++ ++ - - - - - - -
Amisulpride
? + ++ ++ + ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++
Zotépine
Abilify - ++++ ++ + ++ + +++ + + ++ + + + - - - -
Aripiprazole
dopamine sérotonine NA HA ACh transporteurs
Affinité :
-: peu ou rien, + : faible, ++ : modérée, +++ : élevée, ++++ : très élevée
d’après Mortimer et al, 2003; Remington et al, 2003; Miyamoto et al, 2005Vers une meilleure tolérance…
Evolution des traitements des troubles bipolaires
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2002
ECT Lithium*
Antipsychotiques de 1ère génération Antipsychotiques de 2ème génération
et antidépresseurs et antidépresseurs
Largactil* Chlorpromazine Leponex Clozapine
Terfluzine Trifluoperazine Risperidal+ Risperidone
Modecate Fluphenazine Zyprexa* Olanzapine
Melleril Thioridazine Xeroquel+ Quetiapine
Haldol Haloperidol Zeldox+ Ziprasidone
Serintil Mesoridazine Abilify + Aripiprazole
Anticonvulsivants Anticonvulsivants
Tegretol Carbamazepine Neurontin Gabapentine
Depakine* Valproate Lamictal Lamotrigine
Epitomax Topiramate
*Approuvé pour la manie aiguë Trileptal Oxcarbamazepine
ECT = électroconvulsivothérapieIntérêts des antipsychotiques à action prolongée
(ex: palmitate de palipéridone, XeplionR, TrevictaR)
• Pharmacologiques:
- Meilleure stabilité de la concentration plasmatique / rapport aux formes orales
• Contrôle de l’observance
• Contacts rapprochés avec l’équipe soignante
Taylor 2009, Medori et al. 2006
• Prophylactique:
- Meilleure efficacité en terme de prévention des rechutes
• Tolérance:
- Au moins équivalente aux formes orales
• Favoriser l’alliance thérapeutique
+/- Economique
Leucht et al. 2011, Haddad et al. 2009, Emsley et al. 2008
Llorca et al. 2005
26De nouvelles voies d’administration… Traitement par spray nasal: kétamine, ocytocine, si-ARN, micro-ARN… Administration intranasale d’ocytocine : un modèle pour le développement de nouvelles formes galéniques dans la thérapeutique des troubles cérébraux
Les autres traitements Psychotropes Psychothérapies TCC,EMDR,remédiation cognitive… Électroconvulsivothérapie Luminothérapie Stimulation magnétique transcrânienne Stimulation électrique (courant continu) trans- crânienne (tDCS) Autres stratégies (stimulation électrique profonde – DBS; stimulation du nerf vague…)
Une nouvelle approche thérapeutique: La stimulation magnétique transcrânienne (rTMS)
La stimulation électrique cérébrale profonde (DBS):
- dépression résistante, TOC, addictions…
Mallet et al., 2002
Fontaine, et al., 2004 Mallet et al., 2008Traitements symptomatiques des
maladies psychiques
Psychotropes Thérapies cognitivo-
comportementales
Remédiations
Autres thérapies cognitives
biomédicales:
ECT, rTMS, NVs, tDCS,DBS,
luminothérapie… Psychothérapies
organe de la communication
sciences biomédicales sciences humaines et sociales
« La Psychiatrie : la plus humaine des sciences et la plus scientifique des
sciences humaines et sociales »
Eugène MinkowskiQuels mécanismes
étiopathogéniques?
Si l’on veut développer de
véritables stratégies curatives et préventives
des maladies psychiques,
en ciblant l’action thérapeutique sur les causes…GÈNES
vulnérabilité génétique
≈ 65%
STRESS CANNABIS
infection…
événement de
vie précoce…
Influences délétères au cours du
agressions…
développement et de la maturation cérébrale
SCHIZOPHRÉNIELa vulnérabilité du cerveau au cours de son développement
et sa maturation (grossesse, enfance, adolescence…25 ans)
Insel, 2010Facteurs de risque
au cours de l’évolution pré-symptomatique et
symptomatique de la schizophrénie
Phase symptomatique
Phase pré-symptomatique
Millan et al., , 2016Le besoin de biomarqueurs
Pathologies Symptômes Biomarqueurs Thérapeutiques
Complications
Diabète de type II métaboliques, oculaires, Glucose sanguin Hypoglycémiants
cardiovasculaires …
Hypertension Maux de tête, fatigue,
Pression artérielle Antihypertenseurs
artérielle crampes musculaires
Infarctus, AVC…
« positifs » (hallucinations…) Traitements
Aucun
« négatifs » (retrait social…) symptomatiques
Troubles psychiques vraiment
« cognitifs » (perte de (psychotropes, RMC,
spécifique
motivation…) TCC, 2TMS, VNS, DBS…)Recherche de biomarqueurs
Neuroimagerie (IRMf, TD, Pet scan, MEG, EEG …)
Génétique – gènes de vulnérabilité (multiples, et de faible impact
relatif)
Epigénétique – microARNs, méthylation/acétylation…ADN, histones
(en périphérie seulement – spécificité?)
Dosages sanguins, LCR (métabolites, hormones…) – complexes;
spécificité limitée
Marqueurs de l’inflammation – Cytokines, CRP, HERV …
..
..Neuroimagerie anatomique (IRM): altérations structurales
Neuroimagerie (IRMf) couplée à une tâche cognitive pour repérer les sujets à risque de développer un trouble psychique (épisode psychotique)
Dopamine D2 Receptors in Addiction
Cocaine
Meth
Alcohol
Food
DOE/BNL, NIDA, ONDCPQuelques gènes potentiellement impliqués
dans la schizophrénie
• Répartis dans tous les chromosomes sauf 8
(jusqu’à présent…)
• Parmi les plus importants:
– Neuréguline 1: NMDA, GABA, & Ach récepteurs
– Dysbindine: plasticité synaptique
– Catéchol-O-méthyl transférase: métabolisme DA
– G72: régule l’activité glutamatergique
– Autres: myélinisation, cellules gliales
• Age du père: nbre élevé de divisions cellulaires
dans la lignée spermatiqueLes biomarqueurs génétiques du risque d’émergence de la
schizophrénie, multiples, très peu spécifiques,
et d’un poids relatif très limité
100 loci sont à l’heure actuelle associés
au risque de schizophrénie
Ces polymorphismes concernent essentiellement
des zones non codantes du génomeFacteurs génétiques (biologiques) et environnementaux
Bahari-Javan et al., 2014matériaux
plan d’architecte
gène
ARNm
protéine
ÉPIGÉNÉTIQUE:
cellules
Influence + ou –
de l’environnement murs,
charpente
organogénèse sur la construction… toit
+ - + -
bonnes infections
Conditions Conditions
conditions stress +++ climatiques …
optimales mauvaises
développementales agressions
froid pluie
excessif grêle
Cerveau sain Cerveau malade Maison saine Maison maladeComplexe
ARN polymérase
me 1 me Gène
ac
2 me s
ac (2%)
ADN
Gène ph
histone histone
ph double hélice
me me Régions
non codantes
(98%)
méthylases, dé-méthylases
acétylases, dé-acétylases Transcription du gène
kinases, phosphatases en ARN messager micro-ARNs
inhibition
ribosome dégradation
me
L’épigénétique
me
ARN
Traduction de l’ARN messager messager
en protéine
neuromédiateurs
signalisation cellulaire
protéine
structure
cellulaire, enzyme,
récepteur
...
organe, fonction
(cerveau)
Facteurs environnementaux
(stress, infections, malnutrition, etc …)
désordres psychiatriquesLes micro-ARNs circulants: de nouveaux biomarqueurs
potentiels des malades psychiques ?La recherche de marqueurs biologiques périphériques pour le repérage pré-symptomatique de la schizophrénie Identification dans le sérum d’une signature biologique de la schizophrénie Développement d’un test de dépistage de la schizophrénie avant le début de la maladie à l’aide de biomarqueurs moléculaires sanguins
Biomarqueurs périphériques?: Le dosage de 26 (!) composés différents dans
le sang pourrait permettre d’établir une signature biologique (sérique) pré-
symptomatique du risque d’émergence de la schizophrénie
En particulier des signes d’une réaction inflammatoire basale chronique…
Chan et al., 2015Biomarqueurs périphériques?: Le dosage de 20 (!) composés différents
dans le sang pourrait permettre d’établir une signature biologique (sérique)
pré-symptomatique du risque d’émergence des troubles bipolaires
En particulier des signes d’une réaction inflammatoire basale chronique…
Haenisch et al., 2016Stress répétés, conditions développementales
difficiles…
+ microglie + astrocytes
(cortex préfrontal)
Cytokines proinflammatoires
(IL-1β, IL-6, TNFα…)
Altérations neuroendocriniennes (HPA)
et neuroimmunes, diminution de la neurogenèse…
Désordres psychiques
Ifuku et al., Eur. J. Neurosci. 40 (2014) 3253-3263,Visualisation (imagerie PET scan, [11C]BR28) de l’activation microgliale
(inflammation) centrale chez des patients schizophrènes
et des sujets à risque élevé de psychose
Sujet sain
Sujet à risque
Schizophrène
Bloomfield et al., 2016Interactions réciproques entre le cerveau et le microbiote intestinal,
ou comment une inflammation périphérique peut retentir sur le cerveau
Circulation sanguine
Neurotransmetteurs
Hormones
Métabolites
Lymphocytes
Signalisation immunitaire
Cytokines…
Microbiote intestinal
Bactéries
Virus
Champignons
Levures… Nerf vagueAnxiété
Stress chronique
Comportement Dépression
Mémoire
Déficits cognitifs et
comportementaux
corrigés par l’
Facteurs neurotrophiques (BDNF)
Ingestion de
probiotique Cerveau Sérotonine
(L. Heleveticus) Noradrénaline
Potentiel des
probiotiques
comme adjuvants des
thérapies
médicamenteuses Hormone corticotrope (ACTH)
Circulation
et/ou psychothérapies Corticostérone (cortisol)
sanguine
Cytokines anti-inflammatoires Les comorbidités
- Pathologies cardiovasculaires (infarctus, hypertension…)
- Diabète, syndrôme métabolique
- Addictions: tabac, alcool, cannabis et pathologies organiques qui en
résultent…
Qui entrainent une diminution de l’espérance de vie de plusieurs années,
et nécessitent un diagnostic médical complet, et donc une
évaluation de toutes les fonctions organiques en plus de l’examen du
trouble psychique pour une meilleure prise en charge du patient.
« Bien dans sa tête, bien dans son corps
et réciproquement… »La recherche à l’
Membre de la Fédération de Recherche sur le Cerveau (FRC)
Comité scientifique (pluridisciplinaire)
Prix de Recherche ( sciences humaines et sociales et
sciences biomédicales)
Projet de Recherche (2016 : Etiopathogénie des maladies
psychiques)
Veille scientifique : « Un Autre Regard »
Organisation de colloques: 23 juin et 9 décembre, ParisVous pouvez aussi lire
