Cancer et environnement Etat des connaissances, enjeux méthodologiques et recherche - Pr. Béatrice Fervers Centre Léon Bérard - Université Lyon 1 Lyon
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Cancer et environnement
Etat des connaissances, enjeux
méthodologiques et recherche
Pr. Béatrice Fervers
Centre Léon Bérard – Université Lyon 1
Lyon
Les cancers en France : quelques chiffres
1980 2015 ♂ de 2005-2012, 1,3%/an Kc prostate
☿ ralentissement de la progression (0,2%/an
au lieu de 1,6%/an) Kc sein ( surdiag du
dépistage, THM)
170 000 385 000
♂ 43,1 %
♂ 30,8 % ♂ 33,7 %
☿ 55,1 %.
☿ 33,8 % ☿ 22,5 %
Dépistage et diagnostic
Evolution Vieillissement précoce
Démographique de la population
ET Augmentation du risque
Binder-Foucard F, et al 2013.
2
Tumeurs germinales du testicule
• Cancer rare
• Cancer le plus fréquent chez Evolution de l’incidence dans les pays nordiques
l’homme de 18 à 35 ans
• Rôle des facteurs
environnementaux
– Augmentation de
l’incidence
– Disparités
géographiques de
l’incidence
– Evolution de l’incidence
chez les migrants
Richiardi et al. 2004
Niveau de concentration dans le lait maternel
Int J Androl. 2010
• Comparaison géographique des
concentrations de 121produits chimiques
Danemark et Finlande
– Différences entre pays des niveaux de 58
substances;
– 54 substances : Danemark > Finlande
Figure 1 Plots show the distribution of
concentrations of chemicals which exhibited
significant differences between Denmark (red) and
Finland
(blue) in a linear multiple regression. Chemicals
were measured in breast milk samples from Danish
and Finnish mothers of healthy boys.
Tumeurs germinales du testicule
Testicular Germ Cell Cancer Incidence in an Immigration Perspective, Denmark, 1978 to 2003
5 Schmiedel et al. J Urol 2010
Les études de migrants
Taux d’incidence standardisé de cancer du sein
Evolution de l’incidence études
de populations migrantes, qui
acquièrent très vite l’incidence
du pays d’accueil
En faveur d’un rôle de
facteurs environnementaux
et comportementaux.
Adapté par J Estève de Ziegler et al. JNCI 1993
Liens entre cancer et environnement :
Préoccupation majeur de santé publique
Une question de définition également
• Définition ANSES : ce qui est subi • Définition très large (OMS) Conférence
– « Agents physiques, chimiques, biologiques d’Helsinski, 1994
présents dans l’air, l’eau, les sols ou – Environnement = tout ce qui n’est pas
l’alimentation, auxquels un individu est génétique inclut alimentation, tabagisme
exposé dans son milieu de vie et milieu actif, alcool … mais également les facteurs
professionnel » sociaux, psycho-sociaux et esthétiques
Infections Infections
Facteurs Facteurs
environnementaux environnementaux
Facteurs Facteurs
10- 15 % comportementaux 80 % comportementaux
Facteurs Facteurs socio- Facteurs
Facteurs socio- génétiques
économiques génétiques économiques
Evaluation des risques de cancérogénicité pour
l’Homme
Groupe 1 Cancérogène pour l’homme (120 agents)
Probablement cancérogène pour l’homme
Groupe 2A
Etudes épidémiologiques (81 agents)
Peut-être (possiblement) cancérogène
Groupe 2B
pour l’homme (294 agents)
Groupe 3 Inclassable quant à sa cancérogénicité
pour l'homme (505 agents)
Probablement pas cancérogène pour
Groupe 4
l’homme (1 agent)
Substances dont le potentiel
Etudes in vitro Etudes Règlement (CE) n° Catégorie 1A cancérigène pour l'être humain est
expérimentales avéré.
1272/2008 dit «
chez l’animal Substances dont le potentiel
règlement CLP »
Catégorie 1B cancérogène pour l'être humain est
Réglementaire (Code supposé.
du travail) Substances suspectées d'être
Catégorie 2
cancérogènes pour l'homme.
Cancérogènes environnementaux classés par le CIRC - Exemples
Agent Indications suffisantes chez l'Homme Indications limitées chez l'Homme
Tabagisme passif Poumon Cancers du larynx et du pharynx
Combustion domestique de charbon Poumon
Gaz d’échappement moteurs diesel Poumon Vessie
Pollution atmosphérique Poumon
PM Poumon
Amiante Poumon, mésothéliome, larynx, ovaire Colorectum, pharynx, estomac
Dioxine (2,3,7,8-TCDD) Tous types de cancers confondus Poumon, STM, LNH
Benzène LAL LANL, LLC, MM, LNH
Formaldéhyde Nasopharynx, leucémie Fosses nasales et sinus de la face
PCB 126 Mélanome Cancer du sein, LNH
Lindane LNH
Radon Poumon Leucémie
UV Mélanome, autres tumeurs malignes de la peau Œil, lèvre
UV artificiel (cabines de bronzage Mélanome, œil Autres tumeurs malignes de la peau
… mais environ 100 000 molécules synthétiques différentes sont libérées dans l’environnement, 900 nouvelles sont
introduites par an (Rochefort et al, 2011)
Carcinogenic compounds in animal models
• All known human carcinogens are also carcinogenic in animal models
• 1/3rd shown to be carcinogenic in animals before being confirmed as carcinogens in epidemiological
studies
216 chemicals associated with increases in mammary gland tumours in animals
Rudel et al. (2007) Cancer
Some compounds that cause mammary
(breast) tumors in laboratory animals
Organic solvents Metals use in
Dyes and dye intermediates microelectronics
Chemicals used in Medical instrument
manufacture of rubber, sterilizing agent
neoprene, vinyl and Mycotoxin (toxin
polyurethane foams produced by a type of
Flame retardants mold)
Food additive Pesticides and
Gasoline additives / lead fumigants
scavengers PharmaceuticalsExpositions chroniques faibles doses
à des agents multiples tout au long de la vie
C. Wild et al 2013
Tabac
Alcool
Agents Vieillissement
Virus Alimentation Autres
chimiques
maladies
RayonnementsCancérogènes environnementaux
Tabac
• Associés souvent à des « faibles risques »
Risque
relatif
12 Expositions
– Enjeux méthodologiques de mettre en RR = 10
professionnelles
(Peinture, soudure)
10
évidence des risques faibles
– Besoin de larges populations 8
Pollution de
6 l’air
(extérieur)
4
RR = 2
2 RR = 1,1
0Exposition aux PM 2,5 et risque de cancer du poumon
• Pollution de l’air et
exposition aux PM :
Cancérogènes
groupe 1 du CIRC
• Méta-analyse de 14
études incluant > 5
Millions de sujets
– 9 études non
conluantes
• du risque par 10-
μg/m3 PM2.5
• RR 1.09 (1.04-1.14)
• Hamra et al. EHP 2014Cancérogènes environnementaux
“Faibles risques”
• Impact sanitaire considérable si Pollution
atmosphérique
≈ 1900 cas/an en
l’exposition à ce facteur est très Expositions
professionnelles France
≈ 6000 cas / an
répandue dans la population
– Exemple: Cancer broncho-pulmonaire 5%
15%
Tabac ≈ 80%
De façon très schématique!Effet cocktail : expositions à de multiples substances aux
effets synergiques et interactions mal connues
Interaction between HBV infection and aflatoxins
in hepatocellular carcinoma
60
59,4
Relative Risk of HCC
40
20
7,3
3,4
1
0
HBV Aflatoxins HBV and none
(HBsAg) (urinary biomarkers) Aflatoxins
Wild 2015, adapted from Qian et al, CEBP 1994, following Ross et al., Lancet 1992Effet synergique: Tabac et amiante
Amiante
Tabac
Amiante
Tabac
Amiante
Additive Synergism between Asbestos and Smoking in Tabac
Lung Cancer Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis
Ngamwong et al, Plos One 2015Expositions chroniques à faibles dose
« C’est la dose qui fait le poison »
• Pas nécessairement
– Perturbateurs endocriniens
• Relation dose-réponse non monotones
• Effets différents à faible dose
• Effets en fonction du statut hormonal de l’organe
cible
Casal-Casas et al Maqbool, et al Life Sciences, 2016
Vandenberg, Endocrine reviews Annual Review of Physiology 2011
2012« C’est la période qui fait le poison »
Fenêtres d’exposition critiques
• Exposition In utero, apparition des maladies à l’âge adulte
– Exemple Distilbène (DES)
• Effets transgénérationnels
– Exemple DES, Thalidomide
– Perturbateurs endocriniens dans l’expérimentation animale
C. Wild et al 2013Exposure During Fetal Development or Early Life
and Risk of Cancer
Type of cancer Exposure References
Sly et al Ann Glob Health. 2016
Lung cancers Maternal smoking during pregnancy, ETS, biomass fuel burning Norman J Environ Immunol Tox 2014
Mésothélioma Asbestos (very long latency) Carpenter et al. Journal of adolescent
health 2013
Leukaemia, lymphoma, Parental preconception smoking, maternal smoking during pregnancy Norman J Environ Immunol Toxicol
2014; IARC 2009
haematopoietic cancers
Ionizing radiation - Developing fetus and infants more susceptible Norman J Environ Immunol Toxicol
2014
Parental pesticide exposure - especially lymphomas with parental Flower et al, EHP 2004; Van Maele-
(paternal) exposure Fabry et al. Cancer Causes Control.
2010
Hepatic cancers Parental smoking - Hepatoblastoma IARC 2009
Breast, genitourinary Endocrine-disrupting chemicals - Maternal use during pregnancy ↑ risks Norman J Environ Immunol Toxicol
of breast and vaginal cancers, most evident with diethylstilboestrol 2014
cancers
Skin cancers Arsenic - Malignant change in skin lesion, especially with early life Carpenter et al. The Journal of
exposure adolescent health 2013
UV exposure in early life increases life-long risk Norman J Environ Immunol Toxicol
2014
Brain cancers Prenatal and parental occupational exposure to painting Greenop et al. Cancer Causes Control
2014
Parental occupational exposure to pesticides - Brain tumors in children Van Maele-Fabry et al. Environ Int.
and young adults 2013Troncature des données d’exposition dans les
cohortes populationnelles
L'âge moyen à l'inclusion 60 ans
L'âge à l'inclusion 40 à 65 ans
20Troncature à gauche des données relatives à
l’exposition dans les études épidémiologiques
Vandenbroucke Am J Epidemiol.Troncature à gauche des données relatives à
l’exposition dans les études épidémiologiques
Vandenbroucke Am J Epidemiol.Troncature à gauche des données relatives à
l’exposition dans les études épidémiologiques
Vandenbroucke Am J Epidemiol.Etude de l'association entre la naissance en
milieu urbain et le risque de cancer du sein à
l’âge adulte
Etre née en milieu urbain était associé au
risque de cancer du sein
• HR 1.11 (IC à 95 %, 1.05-1.18) avant
• HR 1.07 (IC à 95 %, 1.01-1.14) après
ajustement sur les facteurs de risque
connus de cancer du sein.
24NORD-TEST Study
• Testicular cancer • Registry-based case-control study
– most common cancer type in males aged 15-
35 years • Aims to examine the association
– Incidence is higher in males of European between parental occupational
ancestry and has been increasing over the exposure before childbirth and the risk
last decades in various geographical regions
of testicular cancer in offspring
– 2nd generation immigrants in Sweden gained a
similar level of risk as the natives, suggesting
a role of environmental/lifestyle factors
– Early life exposure has been hypothesized to
Cases
play a role 9,569 males diagnosed with testicular
germ-cell tumours (TGCT) at ages 14 to
– But epidemiological data supporting this
hypothesis are scarce 49 years between 1978 and 2012 in
Beranger 2013, Le Cornet 2014
Denmark, Finland, Norway, and Sweden
Controls
32,028 males without TGCT who were
randomly selected and individually
- Pesticides matched to cases on the basis of country
and year of birth (1 to 4 controls per
- Solvents
case)
- Heavy metals
Testicular
Cancer risk 25NORD-TEST Study : Heavy metals/welding fumes
Paternal exposure Case (%) Control (%) OR (95% CI)
Chromium
Non-exposed 6,650 (84.7) 21,660 (85.0) 1.00
P < 0.5, L < median 602 (7.7) 1,904 (7.5) 1.03 (0.93 - 1.14)
P < 0.5, L > median 525 (6.7) 1,732 (6.8) 1.01 (0.91 - 1.12)
P ≥ 0.5, L > median 78 (1.0) 200 (0.8) 1.37 (1.05 - 1.79)
Welding fumes
Non-exposed 6,778 (86.3) 22,169 (87.0) 1.00
P < 0.5, L < median 354 (4.5) 1,117 (4.4) 1.04 (0.92-1.18)
P < 0.5, L > median 403 (5.1) 1,256 (4.9) 1.06 (0.95-1.20)
P ≥ 0.5, L < median 105 (1.3) 246 (1.0) 1.39 (1.10-1.76)
P ≥ 0.5, L > median 215 (2.7) 708 (2.8) 1.04 (0.89-1.22)
Togawa et al, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016Paternal exposure
NORD-TEST Study
Solvents
• A statistically significant
increased risk of testicular
cancer in sons whose
mothers were exposed to
OR = 1.32, 95% CI: 1.06, 1.65 aromatic hydrocarbon
solvents before childbirth,
but no statistically
significant dose-response
relationship.
(Le Cornet et al, EHP 2017)
27NORD-TEST Study – Pesticides
Case (%) Control (%) OR (95% CI)
Maternal exposure
None 8,410 (99.6) 28,616 (99.5) 1.00
Any 33 (0.4) 136 (0.5) 0.83 (0.56 - 1.23)
Paternal exposure
None 8,793 (94.9) 29,630 (95.1) 1.00
Low 414 (4.5) 1,348 (4.3) 1.03 (0.92 - 1.14)
Medium 24 (0.2) 108 (0.3) 0.76 (0.49 - 1.19)
High 33 (0.4) 87 (0.3) 1.29 (0.86 - 1.94)
There was no statistically significant association between
parental exposure to pesticides and the risk of testicular cancer.
Le Cornet et al, Occup Environ Med. 2015
28Exposition in utero au tabagisme maternel:
modulation de l'expression de certains gènes
chez l’enfant (0-17 ans)
Hum Mol Genet. 2014;24(8):2201-2217.Epigenetics as a mechanism linking developmental
exposures to long-term toxicity
Barouki et al.
Environment International 2018Expositions multiples tout au long de la vie
C. Wild et al 2013
Tabac
Alcool
Agents Vieillissement
Virus Alimentation Autres
chimiques
maladies
Rayonnements
Exposome = des expositions externes et internes d’un organisme humain tout au long de sa
31
vie (Wild et al., 2005, CEBP)Exposome = des expositions internes et externes
General external
social capital, education,
financial status,
psychological stress, urban-
rural environment, climate,
etc
Internal Specific external
radiation, infectious
metabolism, endogenous agents, chemical
hormones, body contaminants and
morphology, physical pollutants, diet, lifestyle
activity, gut micro flora, factors (e.g. tobacco,
inflammation, aging etc. alcohol), occupation,
medical interventions,
etc.
Wild CP (2012) Int. J. Epidemiol, 41: 24-32Coudon et al. 2018
Faure Environ Health. 2017
Clément Cell Death Differ 2017
Danjou Breast Cancer Res. 2015
Cancer du sein et perturbateurs endocriniens Binachon Eur J Epidemiol. 2014
Coudon et al. Environ Research [under review]
Coudon et al. Sci Total Env [submitted]
Danjou et al Environ Int [submitted]
Praud et al. in prep
Donini et al in prep
• Exposition chronique à des polluants CESP, INSERM
à effets perturbateurs endocriniens UMRS1018 MC
• Via l’air : Dioxines, PM, NO2, BaP, PCBs, Cd Boutron Ruault, F
• Via l’alimentation : Dioxines, PCBs, Cd Clavel Chapelon, M Histoire résidentielle
• Expositions multiples Kvaskoff, L Baglietto
• Interactions gène-environnement Ecole Centrale de
• Approche Lifecourse Lyon P Salizzoni
• Impact épigénétique Imperial College J
Gulliver
CANC’AIR 950 000€ en 2016 pour 4,5 ans INERIS Données de contamination alimentaire
Appel Cancer et Environnement 2017
Coordonné par M. Kvaskoff
• Exploration cellulaire, moléculaire et génomique de Equipe Signalisation
l’exposition chronique et faible doses de molécules des stéroïdes et
environnementales dans un modèle de progression cancer du sein
tumorale du cancer du sein Pascale Cohen
16/03/2018 33Résultats - exposition alimentaire
Exposition alimentaire aux dioxines
Exposition moyenne par femme
1,3 ± 0,4 pg TEQ/kg pc/j
2,7% > 2,3 pg TEQ/kc pc/j établi par l’OMS
Risque de cancer du sein associé à l’exposition alimentaire aux dioxines
(quartiles, pg-TEQ/kg pc/j)
Overall En post-ménopause
www.ademe.fr 30 janvier 2018 34Exposition chronique aux polluants de l’air : dioxines
et risque de cancer du sein
Indicateur SIG d’exposition atmosphérique
GIS • Comparaison SIG vs modélisation
implementation – 27 scénarios
– R² moyen : 0,80 / Kappa moyen : 0,78
– Résultats stables malgré les variations de
sites (urbain/rural/côtier), périodes,
d’émission des sources ou nombre de
sources
– Accord « substantiel » entre la classification
des expositions issue de l’indicateur et celle
issue du modèle de dispersionTumeurs germinales des testicules et expositions environnementales
pendant des fenêtres critiques de développement
Etude cas-témoins NORDTEST Etude pilote TESTEPERA SIGEXPOSOME
Registres de 4 pays nordiques Caractérisation de
9 569 cas, 32 028 témoins Etude cas-témoins nationale TESTIS l’exposition
• Exposition 500 cas, 1000 témoins et leurs mères environnementale aux
professionnelle parents : Recrutement encours dans 21 CHU pesticides : approches
métaux, solvants, pesticides • Expositions professionnelles parents géographiques,
• Expositions environnementales toxicologiques et
Section ENV, CIRC Joachim Schüz • Interactions gène-environnement moléculaires
Cancer Research Center , Danish Cancer
Society Susanne Dalton Section ENV, CIRC Joachim Schüz
Institute of Environmental Medicine, Section ENV, CIRC Joachim Schüz Section Nutrion, CIRC Augustin Scalbert
Karolinska Institute Maria Feychting CRCL David Cox Plateforme ProfilXPert, CRCL
Norwegian Cancer Registry Univ Toulouse III, EA 3694 Louis Bujan Rovaltain Research Company Bruno
Tore Tynes Univ Lyon 1 Barbara Charbotel Combourieu
Finlande Erik Pukkala Inserm U 1103, CNRS UMR6293–Université
University Hospital of Copenhagen Clermont Auvergne David Volle Cettier et al. Sci Total Environ. 2015
NE Skakkebæk Beranger et al. JHM [Under revision]
Beranger et al. in prep
Beranger et al. PLoS One. 2013 Faure et al. in prep
Olsson et al in prep. Beranger et al. BMC Cancer 2013 Blain et al. in prep
Le Cornet et al. EHP 2017 [in press] Beranger et al. Bull Cancer 2013
Togawa et al. CEBP 2016
Le Cornet et al. Occup Environ Med. 2015 Financement ITMO 485 053€, INCa 449 000€, LYRIC 110 000€; Région AURA 505 000€Principaux mécanismes d’action des cancérogènes
De nombreux cancérogènes agissent par plusieurs mécanismes et peuvent activer plusieurs
voies de signalisation
Smith et al. EHP 2015IARC Monographs, Vol 112 &113, 2015
7 Pesticides organochlorés et -phosphorés
Evidence chez les Evidence chez les Classifi
Activité (statut actuel) Evidence mécanistique
humains animaux cation
Contrôle des insectes et des ectoparasites; Preuves suffisantes Preuves suffisantes chez les Preuves solides pour 1
Lindane interdit ou restreint dans la plupart des pays chez l'homme (LNH) animaux expérimentaux immunosuppression
(tumeurs hépatiques)
Contrôle des insectes. Interdites > années Preuve limitée chez Preuves suffisantes chez les Des preuves solides pour 2A
DDT 1970, mais l'exposition persiste, l'homme (LNH, le foie, animaux expérimentaux plusieurs mécanismes
principalement par l'alimentation testicules)
Contrôle les mauvaises herbes Preuves insuffisantes Preuve limitée chez chez les Des preuve solides pour stress 2B
2,4-D dans l'agriculture, la foresterie et les milieux chez l'homme animaux expérimentaux oxydatif, preuve modérée pour
résidentiels immunosuppression
Tétrachlor- Insecticide (limité dans l'UE et pour la plupart
Insuffisantes Suffisantes - 2B
vinphos des utilisations aux Etats-Unis)
Parathion Insecticide (limité aux Etats-Unis et dans l'UE) Insuffisantes Suffisantes - 2B
Génotoxicité, stress oxydatif,
Insecticide (actuellement utilisé; substance inflammation, effets médiés par
Malathion chimique produite en grande quantité) Limitées (LNH, prostate) Suffisantes
les récepteurs, et prolifération ou
2A
mort cellulaire
Limitées (LNH, leucémie,
Diazinon Insecticide (limité aux Etats-Unis et dans l'UE)
poumon)
Limitées Génotoxicité et stress oxydatif 2A
.
Herbicide (actuellement utilisé; herbicide le
Glyphosate plus utilisé au monde en volume) Limitées (LNH) Suffisantes Génotoxicité et stress oxydatif 2AExpositions environnementales
et hallmarks of cancer
Chemicals that alter the targets or
pathways among the hallmarks of cancer
are likely to be carcinogenic (Kleinstreuer
et al. 2013)
The Halifax Project Task Force utilized the
hallmarks framework to identify the
carcinogenic potential of low doses and
mixtures of chemicals (Harris 2015)
William H. Goodson III et al. Carcinogenesis 2015• Certaines expositions peuvent laisser des signatures mutationnelles caractéristiques au niveau de l’ADN. • Exemple de l’exposition à l’acide aristochlorique et tumeurs urothéliales de la voie urinaire supérieure
Meet-in-the-middle
Perturbation des voies de signalisation et biomarqueurs
Biomarqueurs d’effet
• Connaissance des mécanismes Approches omiques
biologiques et voies de signalisation
• Approches OMIC
– Métabolomique, génomique,
épigénétique, transcriptomique,
Exposure Cancer
protéomique
• Identification des effets précoces des Assi et al. Mutagenesis 2015: mediating role of
expositions environnementales metabolite 344 signatures in the relationship between
individual components of lifestyle factors and risk of
• Support important pour hepatocellular carcinoma.
Aleksandrova et al. Am J Clin Nutr 2015: suggest that
l’établissement d’un lien causal inverse association of coffee intake with HCC risk is partly
mediated by biomarkers of inflammation and
hepatocellular injury.Sarracci R Environmental Health 2017
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