Les Cellules Stromales Mésenchymateuses - hors applications orthopédiques chez le cheval - Vetbiobank

Journée AVEF – Roissy - 18 Mars 2016

Les Cellules Stromales Mésenchymateuses –
hors applications orthopédiques chez le cheval
Stéphane MADDENS (PharmD ; PhD)

CSM et applications hors du champ orthopédique équin

PREAMBULE

• CONFLITS D’INTÉRÊTS
•   Fondateur et CEO de la société VETBIOBANK
•   Laboratoire d’ingénierie cellulaire et tissulaire pour des applications vétérinaires

• PERIMETRE
•   CSM comme outil de thérapie cellulaire – excl. ingénierie tissulaire
•   Focus sur les données cliniques grands animaux et l’homme

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Les CSM en dehors des applications orthopédiques chez le cheval

Panorama de l’utilisation des MSC en clinique humaine (clinicaltrials.gov)

• MSC
•   Type cellulaire prédominant dans les nouveaux
    essais cliniques
•   D’abord pour leurs fonctions régénératives
    puis pour leurs fonctions immunomodulatrices
•   Excellent profil d’innocuité vs. drogues
•   Progression des études avec cellules allogéniques
       - Donneur sain
       - Réponse immunitaire possible
       - Sans conséquence clinique.
                                                                             Revue : Ankrum JA.
                                                                             Nat. Biotech 2014

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         CSM et applications extra-orthopédiques équines

         CSM et maladies inflammatoires gastro-intestinales

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CSM et applications hors du champ orthopédique équin

CSM et maladies inflammatoires chroniques du tissu digestif

• CANINE (MICI)
•   Perez Merino Vet J. 2015 (Centauri ; Esp)    n=11 non contrôlé
       • MICI résistance aux traitements immunomodulateurs dans 10-20% des cas
       • Injection de CSM allogéniques adipeuses - 2x10E6 /kg
       • Amélioration du renouvellement épithélial et diminution de l’apoptose

• CHAT (MICI)
•   Webb TL. (J. Feline Med and Surg 2014)
      • Contrôlée (NaCl 0,9%)        n=11 (7 vs. 4) 1-aveugle 3 mois de suivi
      • 2 injections de CSM allogéniques adipeuses en culture (2x10E6 /kg) à 1 w.
      • Critères biologiques peu modifiés (trop tôt à 2 semaines post 2ième inj)
      • 5/7 chats améliorés ou guéris sur une évaluation du propriétaire

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CSM et applications hors du champ orthopédique équin

CSM et maladies inflammatoires chroniques du tissu digestif

• CHAT (Gingivostomatite)
•   Dysimmunité orale secondaire
•   Arzi B. (UC Davis ; USA)
      - Gingostomatite chronique réfractaire (n= 9)
      - CSM adipeuses autologues : 20M x 2 (1w) par voie IV
      - 6 mois de suivi (n=7)
      - Rémission Complète (n=3) ou partielle (n=2) sur 2 ans de suivi
          Non réponse (n=2)
      - Immunomodulation marquée
      - Biomarqueur prédictif d’activité
          CD8low < 15%

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CSM et applications hors du champ orthopédique équin

CSM et maladies inflammatoires chroniques du tissu digestif

• HOMME : Fistules Anales réfract. (Crohn)              - Molendijk I. Gastroenterology 2015
                                                            - Phase II. Double aveugle – randomisé
•   1ers essais cliniques  bénéfice MSC
    Ouverts – nb de patients faibles                        - CSM allo.
    CSM Autologues, en local.                               - 85% améliorations
•   Garcia-Olmo D. Dis Colon Rectum 2009                •     Essai Phase III - NCT00482092 – Osiris Ther.
      - Phase II Randomisé-contrôlé                              - Randomisé / Double aveugle / Contrôle
      - Admin°locale : MSC +Fibrin vs. Fibrin                    - CSM allo – IV
      - MSC+fibrin (71%) vs. fibrine (14%) mais NS      •     Essai Phase III – NCT01541579 – TiGenix
•   Cho YB. Stem Cell Transl Med 2015                            - Randomisé / Double aveugle / vs. Placebo
      - Ouvert ; Intention de traité - n=42                      - CSM allogéniques (n=289)
      - 67% de fermeture complète et 50% à 2 ans                 - ORR (observed relative risk) = 1.44

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02

         CSM et applications extra-orthopédiques équines

         CSM et Coeur

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CSM et applications hors du champ orthopédique équin

CSM et CARDIOLOGIE

• Affections Ischémiques et non Ischémiques
• BM MNCs
       - Résultats cliniques insuffisants
       - JM Hare et coll. J Am Coll Cardiol 2015 .
• CSM – Homme (n=34 essais cliniques)
•   Chen 2004
      - FEV : + 14% vs. non traité
      - 10% amélioration entre 3-6 mois
•   POSEIDON (Hare , 2012 ; Suncion 2014).
      - Transendocardique ou Intramyocardique
      - Réversion du remodellage (-44% vs. -25%
        non traité)
      - FE : +40% vs. untreated
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                                  Revue : Sanina C. Circulation Research. 2015

CSM et applications hors du champ orthopédique équin

CSM et CARDIOLOGIE

• Affections Ischémiques et non Ischémiques                  •   PROMETHEUS - Karantalis et al., 2014
• BM MNCs                                                          - Non contrôlé
       - Résultats cliniques insuffisants                          - N=9
       - JM Hare et coll. J Am Coll Cardiol 2015 .                 - Injection dans zone a – hypokinétique
                                                                   - Amélioration contractilité ; augm°FEV ;
• CSM        (n=34 essais cliniques)
                                                                     réduction de la cicatrice
•    Chen 2004                                               • Innocuité démontrée – allogénique aussi
       - FEV : + 14% vs. non traité
                                                             • Voies d’amélioration…
       - 10% amélioration entre 3-6 mois
                                                             •   Simvastatine
•    POSEIDON (Hare , 2012 ; Suncion 2014).
       - Transendocardique ou Intramyocardique               •   Thérapie génique : anti-apoptotique p.ex
       - Réversion du remodellage (-44% vs. -25%             •   Conditionnement hypoxique-induit HIF1a ; SDF1
         non traité)
       - FE : +40% vs. untreated
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                                  Revue : Sanina C. Circulation Research. 2015

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          CSM et applications extra-orthopédiques équines

          CSM et cicatrisation cutanée

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CSM et applications hors du champ orthopédique équin

CSM et cicatrisation cutanée

• Mécanisme
•   Anti-inflammation ; néoangiogénèse ; antibactérien
•   Recrutement et activation des cellules endogènes
•   Prévention de la fibrose cicatricielle (HGF ; VEGF
    TGFb1 / TGFb3)
• Etudes cliniques Homme
•  Dash 2010 – CSM médullaires autologues.
      - Ulcère non cicatrisant des extrémités
      - Randomisé vs. placebo        n=24 - I.M
      - Amélioration de la marche et vitesse de cicatrisation
 • Lu 2011 –     CSM médullaires autologues
      - Ischémie critique des membres chez le diabétique
      - Randomisé vs. placebo        n=41 - I.M
12    - Amélioration de la marche et vitesse cicatrisation dans groupe MSC

04

          CSM et applications extra-orthopédiques équines

          CSM et maladie rénale

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CSM et applications hors du champ orthopédique équin

CSM et cicatrisation cutanée

•    CHAT - IRC

•    Quimby J. 2011 : innocuité adm°
                                   intrarénale échoguidée

•    Quimby J. 2013 :
       - allo CSM - Chats IRC – voie IV
       - Toxicité CSM décongélées et immédiatement injectées (IBMR)

•    Quimby J. Vet J. 2015 (revue)
       - Essai pilote randomisé, aveugle, contrôlé, cross over (n=8)
       - 3 injections – suivi 2 mois.
       - Innocuité – pas d’effet sur la fonction rénale

14                                         Revue : Quimby JM, Vet J. 2015

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          CSM et applications extra-orthopédiques équines

          CSM et système de reproduction

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CSM et applications hors du champ orthopédique équin

CSM et Reproduction

• Etudes pré-cliniques
•    Tamadon A, Int J Stem Cells. 2015
        - CSM restaure la spermatogénèse chez des animaux rendus azoospermiques par voie chimique.
•    Corradetti B, Plos One, 2014
        - CSM néonatales favorise la prolifération des cellules endométriales équines
•    Mambellini LI et al. ; Plos One, 2014
        - Administration de 20x10E6 CSM marquées chez des juments avec endométriose
        - Biopsies – visualisation des CSM jusqu’à au moins 21j dans les glandes utérines
•    Ferris RA, Theriogenology, 2014
        - CSM et PRP vs. DXM et Placebo
        - Juments saines ; traitées puis inséminées avec semence dégradée
        - Evaluation du statut inflammatoire du liquide de lavage utérin => PRP et CSM diminuent le % PN

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06

          CSM et applications extra-orthopédiques équines

          Conclusions

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CSM et applications hors du champ orthopédique équin

PROGRÈS EFFECTUÉS

• Les données d’innocuité de l’approche                     • Environnement inflammatoire nécessaire
  allogénique sont bonnes ( ≈ Autologue)                    • Administration précoce (pas préventive)

• Cellules néonatales vs. les cellules adultes.

• Mécanismes : « Cell Empowerment »
•    L’impact de la différenciation cellulaire est mineur
•    Contrôle Inflammation (contact et sécrétome)
•    Régulation de l’homéostasie tissulaire

                                                                 Wang Y. Nat Immunol. 2014

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Journée AVEF – Roissy - 18 Mars 2016

Les « Cellules Souches » - en dehors des
applications orthopédiques chez le cheval
Stéphane MADDENS (PharmD ; PhD)