Les inhibiteurs du SGLT2 en pratique Cas de la Canagliflozine - Houssem BAGHOUS
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Les inhibiteurs du SGLT2 en pratique
Cas de la Canagliflozine
• Houssem BAGHOUS
CHU MUSTAPHA PACHA
1
Plan
● Introduction :
▶ Rein et homéostasie glucidique
▶ SGLT-2 chez le diabétique
▶ Les inhibiteurs du SGLT2
● i-SGLT2 :
▶ Effets métaboliques
▶ Effets secondaries
▶ Protection renale et cardiovasculaire
● Evidence clinique : étude Canvas +++
2
Plan
● Introduction :
▶ Rein et homéostasie glucidique
▶ SGLT-2 chez le diabétique
▶ Les inhibiteurs du SGLT2
● i-SGLT2 :
▶ Effets métaboliques
▶ Effets secondaries
▶ Protection renale et cardiovasculaire
● Evidence clinique : étude Canvas +++
3
Le rein dans la physiopathologie du diabète sucré
4
Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434.
Le rein : rôle clé dans l’homéostasie glucidique
Néoglucogenèse rénale :
20 % production de glucose
Filtration rénale de glucose :
180 g/j de filtration glomérulaire
réabsorption rénale de glucose :
o[GLU]
SGLT2 dans le diabetes de type 2 :
Dans le diabète de type 2 :
Surexpression des SGLT2 et des GLUT2 au niveau
tubulaire
↑ capacité de réabsorption du Glucose (Tmax ↑)
Absence de glycosurie à des niveaux élevé de
glycémie
Moins de glucose éliminé → aggravation de
l’hyperglycémie
Inhibition du SGLT 2:
déviation de la Tmax vers la gauche favorisant
l’élimination de l’excès de glucose
6
Les inhibiteurs du SGLT2
“Apple Trees to Sodium Glucose Co-Transporter Inhibitors”
Blocage pharmacologique SGLT2
•Inhibition des SGLT2 dans le TCP
•Pas d’effet direct sur le pancréas
Glycosurie familiale rénale : ,le foie ou le tissu adipeux
•Anomalie tubule rénale caractérisée •Traitement oral
une glycosurie isolée persistante
( > 100 g/j ) sans hypoglycémie .
•Liée à une mutation du gène codant
SGLT2 , SLC5A2 Spectre des i-SGLT2
•Profil patient : asymptomatique ,sans •Canagliflozine (03/2013)
diabète ,sans obésité et sans altération •Dapagliflozine (01/2014)
de la fonction rénale •Empagliflozine (08/2014)
•Ertagliflozine
7
Plan
● Introduction :
▶ Rein et homéostasie glucidique
▶ SGLT-2 chez le diabétique
▶ Les inhibiteurs du SGLT2
● i-SGLT2 :
▶ Effets métaboliques
▶ Effets secondaries
▶ Protection renale et cardiovasculaire
● Evidence clinique : étude Canvas +++
8
Actions des i-SGLT2
9
Effets métaboliques des SGLT2 :
réduction modérée mais persistante de l’HbA1c
oi-SGLT2 en monothérapie :
↓ HbA1c de 0.6-1 %
oEn association :
•i-SGLT2 + Met = ↓ A1c ~ 0.7 %
•i-SGLT2 + SH = ↓ A1c ~ 0.6 %
•i-SGLT2 + i-DPP4 = ↓ A1c ~ 0.5 %
•i-SGLT2 + insuline basale =
↓ A1c ~ 0.6-1 %
1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 3. Roden M, et al. Lancet Diabetes
Endocrinol. 2013;1:208-219. 4. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 5. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 6. Haring HU, et al.
Diabetes Care. 2014;37:1650-1659. 7. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 8. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415.
9. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2014;37:1815-1823.Canagliflozine Vs Glimepiride
Réduction A1c Risque hypoglycémique
W.T Cefalu .Lancet 2013 11SGLT2 et réduction pondérale :
perte de poids en monothérapie et en association
Perte de poids de 2.5 kg en
Moyenne .
Perte de poids plus
importante dans l’association
Met-i-SGLT2 .
1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 3. Roden M, et al. Lancet Diabetes
Endocrinol. 2013;1:208-219. 4. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 5. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 6. Haring HU, et al.
Diabetes Care. 2014;37:1650-1659. 7. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 8. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415.
9. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2014;37:1815-1823.SGLT2 et risque hypoglycémique :
très faible risque hypoglycémique
Absence d’hypoglycémie en
monothérapie ou en
association avec la Met ,
incretines .
Potentialisation du risque
hypoglycémique des SH et de
l’insuline
1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 3. Roden M, et al. Lancet Diabetes
Endocrinol. 2013;1:208-219. 4. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 5. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 6. Haring HU, et al.
Diabetes Care. 2014;37:1650-1659. 7. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 8. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415.
9. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2014;37:1815-1823.SGLT2 et effets indésirables :
14
Lytvyn et al . Circulation. 2017Cardio et Réno-protection avec les SGLT-2i
15
Heerspink HJ. et al. Circulation. 2016i-SGLT2 et hémodynamique glomérulaire
Diabète → hyperglycémie
oDilatation artériole afférente
oHyperpression glomérulaire
i-SGLT2
o Vasoconstriction artériole afférente
o ↓ pression glomérulaire + hyperfiltration
BSRA
o Vasodilatation artériole efférente
o↓ pression glomérulaire + hyperfiltration
SGLT2 + BSRA
o Normalisation de la P. glomérulaire
oProtection rénale
16Les SGLT-2i et “Thrifty Substrate” Hypothesis i-SGLT2 → ↓ GLY → ↓ rapport insuline/glucagon → lipolyse → ↑ ́β-OH-butyrate = •Meilleur rendement Energétique + ↓ MO2 Hyperglycémie → activation NHE → ↑ *Na++c → •Inhibition du stress oxydatif ↑ *Ca2++c → ↓ *Ca2++m → ↓ATP +↑ROS → IC •Effet stabilisateur potentiel Mb …..anti arythmie i-SGLT2 → ↑ *Ca2++m → ↑ATP Ferrannini E . DiabCare 2016 Vettor R. Diabetologia 2017 17
Plan
● Introduction :
▶ Rein et homéostasie glucidique
▶ SGLT-2 chez le diabétique
▶ Les inhibiteurs du SGLT2
● i-SGLT2 :
▶ Effets métaboliques
▶ Effets secondaries
▶ Protection renale et cardiovasculaire
● Evidence clinique : étude Canvas +++
18Les inhibiteurs du SGLT2 : d’abord l’Empagliflozine
CV death
9
8 Placebo
Patients with event (%)
7 HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77)
P < 0.0001 38%
6
EMPA-REG OUTCOME 2016 5
4
3 Empagliflozin
Median Duration of Follow-up 2
1
Primary 0
Empagliflozin 10 mg Endpoint 0 6 12 18 24
Months
30 36 42 48
EMPA-REG CVC CVC death
A1c 7-10.0% R Empagliflozin 25 mg nonfatal MI, or
OUTCOME7 N = 7,020 nonfatal stroke Hospitalization for heart failure
Placebo
7
6
Placebo
Patients with event (%)
Randomization Year1 Year2 Year3 HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85)
5 P = 0.0017
4
35%
3
Empagliflozin
2
1 N = 7020
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Cardiovascular Outcome Trial Update in Diabetes: Months
New Evidence, Remaining Questions Curr Diab Rep (2017) 17:67 19
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28Etude CANVAS :
design et caractéristiques de la population
Design de l’étude
● 10 142 sujets diabétiques à haut risque CV
(Etude CANVAS + CANVAS-R)
● Randomisés entre Canagliflozine (100 ou 300 mg/jour) et placebo
● Suivi médian de 118,2 semaines
● Critère principal composite : décès CV, IDM ou AVC non fatal
PRIMARY
CV death, nonfatal MI, or nonfatal stroke
SECONDARY
All-cause mortality CV death Caractéristique de la population
EXPLORATORY Canagliflozin Placebo
Nonfatal MI (n=5795) (n=4347)
Nonfatal stroke
Hospitalization for HF Critères d’inclusion : Mean age, y 63 63
Hospitalization for HF or CV death ▶ DT2 ≥ 30 ans +MCV Female, % 35 37
Total hospitalizations ou ≥ 50 ans + 2 FDRCV
Mean duration of diabetes, y 14 14
Albuminuria progression ▶ HbA1c = 7 - 10.5 %
Albuminuria regression Hypertension, % 90 91
Renal composite : 40% reduction in eGFR, ▶ DFG ≥ 30 ml/mn/1.73m² Heat failure (NYHA I-III), % 14 15
end-stage renal disease, or renal death Cardiovascular disease, % 65 67
20Effets de la Canagliflozine sur les FDR
HbA1c PAS
POIDSRésultats sur les critères primaire et secondaires
Canagliflozine Placebo
Critères (n = 5 795) (n = 4 347) HR (IC95) HR (IC95)
Décès CV, IDM ou AVC, non fatal 26,9 31,5 0,86 (0,75-0,97)
Décès CV 11,6 12,8 0,87 (0,72-1,06)
IDM non fatal 9,7 11,6 0,85 (0,69-1,05)
AVC non fatal 7,1 8,4 0,90 (0,71-1,15)
IDM fatal ou non 11,2 12,6 0,89 (0,73-1,09)
AVC fatal ou non 7,9 9,6 0,87 (0,69-1,09)
Hospitalisation toutes causes 118,7 131,1 0,94 (0,88-1,00)
Hospitalisation pour ins. cardiaque 5,5 8,7 0,67 (0,52-0,87)
Décès CV ou hospitalisation pour ins. cardiaque 16,3 20,8 0,78 (0,67-0,91)
Décès toutes causes 17,3 19,5 0,87 (0,74-1,01)
Progression de l’albuminurie 89,4 128,7 0,73 (0,67-0,79)
40% de réduction du DFGe, dialyse ou décès 5,5 9,0 0,60 (0,47-0,77)
de cause rénale
0,5 1,0 2,0
En faveur de canagliflozine En faveur du placebo
22Inhibiteurs du SGLT-2 et insuffisance cardiaque
Risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque
CANVAS EMPAREG
Placebo
Évènements (%)
Empaglizogin
Mois
No. à risque
Neal B et al. N Engl J Med 2017 Zinman B et al. N Engl J Med 2015
23Canagliflozine et protection rénale
•Réduction de l’albuminurie et sa progression
•Réduction du déclin du DFG et le passage vers l’IRCT
Albuminurie Critère composite:
↓ 40% DFG ,IRCT et mort rénale
Neal B et al. N Engl J Med 2017 24CANVAS : Augmentation du nombre d’amputation
Incidence
EI (taux d‘évènements/ (par 1000 patients sur 5 ans)
Canagliflozine Placebo p
1 000 patients, année)
100
Amputations 6,3 3,4 < 0,001 Placebo
80 Canalgliflozine
Fractures (adjudiquées)
Toutes 15,4 11,9 0,02 60
Suite à traumatisme mineur 11,6 9,2 0,06 15 more
40 patients
Evènements veineux 5 au dessus chevilles
1,7 1,7 0,63
thrombo-emboliques 20
10 orteils/avant pied
Infections génitales (femmes) 68,8 17,5 < 0,001 0
Amputation
Infections génitales (hommes) 34,9 10,8 < 0,001
Neal B et al. N Engl J Med 2017
25i-SGLT2 et amputation : données du FAERS
US Food and Drug Administration (FDA) adverse event Reporting System
Données FAERS jusqu’au 31/03/2017 :
9 217 555 effets secondaires reportés
66 amputations associées aux i-SGLT2
57 (86%) sur 66 ,associées à la CANA
G.P .Fadini .Lancet Diabetes Endocrinol 2017 26Les conclusions de l’étude CANVAS
27i-SGLT2 : un nouveau positionnement dans les
algorithmes de prise en charge du DT2
Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment Standards of Medical Care in Diabetes—2017 28Conclusion :
Les objectifs de la prise en charge du diabète de type 2 :
o Améliorer le contrôle glycémique pour réduire les complications
microvasculaires .
o Normaliser les FDR d’événements et de maladies cardiovasculaires .
Dans la personnalisation de l’approche médicale en prenant en considération
ce risque CV , les i-SGLT2 avec des preuves solides en matière de protection
rénale et cardiaque ,devraient être les thérapeutiques de première ligne chez
les DT2 à haut risque (MCV ,IC,MRC) .
Les données cliniques futures vont clarifier le lien entre i-SGLT2 et amputations
,ainsi que les populations à risque .
29Merci de votre attention
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