Nouveaux mécanismes d'action & questions clés dans la prise en charge des LAM du sujet âgé en 1ère ligne
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Nouveaux mécanismes d’action & questions
clés dans la prise en charge des LAM du sujet
âgé en 1ère ligne
Sarah Bertoli Pierre-Yves Dumas
Hématologie Clinique Hématologie Clinique
Toulouse Bordeaux
Le 8 octobre 2020, NancyLiens d’intérêts • Sarah BERTOLI Boards : Astellas, Daiichi-Sankyo Honoraires : Astellas, Abbvie, Jazz Pharmaceuticals • Pierre-Yves DUMAS Consultant : Daiichi-Sankyo, Jazz Pharmaceuticals Boards : Astellas, Daiichi-Sankyo Honoraires : Astellas, Abbvie, Jazz Pharmaceuticals
Plan
1ère partie
FLT3-TKI + Glasdegib + CC-486 + APR-246 + Magrolimab
IDH1/2i + Venetoclax
2de partie : Azacitidine-Venetoclax
Recommandations publiées
Partage d’expérience Toulouse - BordeauxPremière partie
Mécanismes d’action des nouveaux traitements
en première ligne chez les sujets âgés
en cours et à venirInhibiteurs de tyrosine kinase anti-FLT3
Midostaurin
1ère ligne > 60
18-59 ans
Stone, NEJM 2017 - Schlenk, Blood 2019Le Gilteritinib ne dispose pas d’AMM en France
en première ligne
Gilteritinib
1ère ligne > 60
Status Co phase EPCD
ND FLT3m unfit AZA vs G vs AZAG 2/3 April 2021
ND FLT3m fit 3+7 G vs 3+7 mido 2r Sept 2024
ND FLT3m fit 3+7 G & conso 1 June 2021
ND FLT3m fit 3+7 G & conso 1/2 Jan, 2021
R/R ND FLT3m fit (HOVON) 3+7 G vs 3+7 mido et conso 3 May 2023
ND FLT3m fit maintenance G 2 June 2021
Perl, NEJM 2019Le Quizartinib ne dispose pas d’AMM en France
Quizartinib
1ère ligne > 60
Status Co phase EPCD
ND or RR FLT3-ITD unfit Milademetan 1 Oct, 2021
ND or RR FLT3-ITD fit VYXEOS Q 1/2 Dec. 2021
ND or RR FLT3-ITD unfit Q DAC VENETOCLAX 1/2 Jan, 2021
ND or RR FLT3-ITD fit CLAGIda Q 2 Feb. 2022
R/R
Cortes, Lancet Oncol 2019Le Crenolanib ne dispose pas d’AMM en France
Crenolanib
1ère ligne > 60
Status Co phase EPCD
Maintenance post HSCT C 2 June 2021
ND FLT3m C + induction 2 clot
Galanis, Blood 2013 - Smith, PNAS 2014Le Glasdegib ne dispose pas d’AMM en France
Glasdegib
Hh
Hh
Hh
Glasdegib
Oncogenesis
LSC maintenance
Sadarangani, JTM 2015Le Glasdegib ne dispose pas d’AMM en France
Glasdegib
Phase 2 > 55 ans ND AML/AREB2
Glasdegib
N=71 • Consolidation IDAC
in 28-day cycles • Glasdegib en maintenance
& 3+7
Cortes, AJH 2018Le Glasdegib ne dispose pas d’AMM en France
Glasdegib
Phase 1/2 > 55 ans LAM/AREB
Martinelli, Lancet Haem. 2015 - Cortes, Leukemia 2019 - Zeidan, ASH 2019Le Glasdegib ne dispose pas d’AMM en France
Glasdegib
Martinelli, Lancet Haem. 2015 - Cortes, Leukemia 2019 - Zeidan, ASH 2019Le CC-486 ne dispose pas d’AMM en France
CC-486
Phase 3 ≥ 55 ans ND AML in CR1
CC-486 300 mg
Patients aged ≥ 55 with de novo or secondary QD x 14 days (28-day cycle)*
AML in first CR/CRi with IC; ECOG PS 0-3; n = 238
intermediate or poor risk cytogenetics; ineligible
for HSCT; adequate BM recovery Placebo
(N = 472) QD x 14 days (28-day cycle)*
n = 234
Wei, ASH 2019Le CC-486 ne dispose pas d’AMM en France
CC-486
CC-486 Placebo
Outcome
n = 238 n = 234
Median OS, mos (95% CI) 24.7 (18.7-30.5) 14.8 (11.7-17.6)
Stratified P value 0.0009
Characteristic, CC-486 Placebo AEs ≥ 15%, n CC-486 (n = 236) Placebo (n = 233)
HR* (95% CI)
n/N n = 238 n = 234 (%) All Grades All Grades
Cytogenetic risk Grades 3/4 Grades 3/4
Intermediate 131/203 142/203 0.73 (0.58-0.93) Nausea 153 (65) 6 (3) 55 (24) 1 (0.4)
Poor 27/35 29/31 0.61 (0.36-1.03)
Vomiting 141 (60) 7 (3) 23 (10) 0
Prior MDS/CMML
Yes 15/22 13/17 0.51 (0.23-1.11) Diarrhea 119 (50) 12 (5) 50 (22) 3 (1)
No 143/216 158/217 0.73 (0.59-0.92) Constipation 91 (39) 3 (1) 56 (24) 0
Wei, ASH 2019L’APR-246 ne dispose pas d’AMM en France
Eprenetapopt APR-246
Phase 2 ND LAM/MDS TP53 mutées
• APR-246 (4500 mg IV/d)
APR-246 + AZA was administered on D1–4
N=52
in 28-day cycles • AZA (75 mg/m²/d) was
administered on D4–10
Patient characteristics N=52
Median age, years 74
Male/female, n 27/25
MDS/AML, n 34/18
Poor cytogenic risk (MDS only), % 88%
Unfavourable cytogenic risk (AML only), % 94%
Complex cytogenic risk (AML and MDS), % 94%
Median BL TP53 mutation VAF, % (range) 21 ( 3–76)
Cluzeau, ASH & EHA 2019L’APR-246 ne dispose pas d’AMM en France
Eprenetapopt APR-246
Safety event, n (%) N=52
CR/CRi BM CR
MLFS PR
TRAEs (≥ 20% of patients)
100% Neutropenia 9 (36)
Neurological 21 (40)
80%
3% Grade 3 neurological AEs 3 (6)
% of patients
60% 11% 2%
40% 8%
53% 57% EI neurologiques :
20% 38% - Ataxie (n=13)
- Trouble de la cognition (n=4)
0%
Per protocol (n=38) ITTᶧ MDS - Confusion (n=4)
(n=52) (n=28) - Vertiges (n=3)
- Paresthésies faciales (n=1)
Ayant
reçu 3
cycles
Cluzeau, ASH & EHA 2019L’APR-246 ne dispose pas d’AMM en France
Eprenetapopt APR-246
Population ITT
SG médiane 12.1 mois (95% CI 8.9-15.3) Responders
*
ns
100
*
NGS TP53 VAF (%)
80
60
40
20
0
Screen Cycle 3 Cycle 6
* P < 0.0001
ns: non significant
Cluzeau, ASH & EHA 2019 - Sallman, ASH 2019Le Magrolimab ne dispose pas d’AMM en France
Magrolimab
Phase 1B LAMEH5
unfit VHR MDS
• Magrolimab escalade de
Magro + AZA dose
N=68
in 28-day cycles • AZA (75 mg/m²/d) was
administered on D4–10
Patient characteristics AML (n=29) MDS (n=39)
Median age, years 74 70
Intermediate cytogenetic risk, % 7% 28%
Poor risk, % 72% 64%
TP53 mutant, % 45% 13%
AML + MDS-related changes, % 66% N/A
Therapy-related, % 10% 31%
Daver & Sallman, EHA 2020Diapositive 19
EH5 AML
Emile, Hugo; 05/10/2020Le Magrolimab ne dispose pas d’AMM en France
Magrolimab
AML MDS
Safety event, n (%)
N=39 N=39
100%
Most common TRAEs, %
CR CRi PR MLFS
Anemia 31 44
80%
Fatigue 28 18
Neutropenia 24 18
3% 4%
% of patients
60%
Thrombocytopenia 17 5
33%
24% 4% Nausea 17 NI
16%
Infusion reaction NI 18
40%
Febrile neutropenia, n (%) 1 (3) 0
20% 42% 40% 42%
0% • MRD- was achieved in 22% of MDS and 50% of AML patients in CR/Cri
MDS (n=33) AML (n=25) TP53 mutant AML
(n=12) • MRD- was achieved in 44% in TP53 mutant AML patients in CR/CRi
66% 56% • 100% of TP53 mutant AML responding patients are in response at 6 months
Median TTR was < 2 months in both AML and MDS • 6-month OS is 100% in MDS and 91% in TP53 mutant AML patients
Daver & Sallman, EHA 2020Le Magrolimab ne dispose pas d’AMM en France
Magrolimab
Rutella, AACR 2020Inhibiteurs d’IDH1 et 2 mutés
Mécanismes d’action
• Mutations IDH1/IDH2 : 15-20% des LAM
• Aboutit à l’accumulation de 2-HG,
oncométabolite qui inhibe de manière
compétitive les enzymes ayant comme
substrat l’αCG (>60 dioxygénases)
• Enzymes de la famille TET / histone déméthylases
: blocage de différenciation
• Cyt C oxydase : dépendance à BCL2 : diminution
du seuil apoptotique
• Dérégulation de HIF-1α : réponse hypoxique
altéréeL’enasidenib et l’ivosidenib ne disposent pas d’AMM en France
Inhibiteurs d’IDH1 et 2 mutés dans les LAM R/R
Enasidenib et Ivosidenib en monothérapie
phase 1/2 : escalade puis expansion
Ivosidenib* Enasidenib**
LAM R/R LAM R/R
N=125 N=214
Age (années) 67 (18-87) 68 (19-100)
Blastes médullaires (%) 55 46.5
Caryotype (%)
Intermédiaire 63 66
Défavorable 37 34
Mutation NPM1 (%) 20 13.4
Statut (%)
Réfractaire à l’induction 69 33
Rechute < 1 an 10 28
Rechute après allogreffe 29 15
≥ 2e rechute 16 14
*DiNardo C, NEJM 2018; **Stein EM, Blood 2017L’enasidenib et l’ivosidenib ne disposent pas d’AMM en France
Inhibiteurs d’IDH1 et 2 mutés dans les LAM R/R
Ivosidenib* Enasidenib**
LAM R/R LAM R/R
N=125 N=176
RC (%) 21.6 19.3
20% @C3, 68% @C5,
82% @C7
RC+RCi (%) 30.4 26.1
Réponse globale (%) 41.6 40.3
Délai médian avant réponse (mois) 1.9 (0.8-4.7) 1.9 (0.5-9.4)
Délai médian avant RC (mois) 2.8 3.8
Durée médiane de RC (mois) 9.3 5.8
Survie globale (mois) 8.8 9.3
Survie globale / RC (mois) 50.1% à 18 mois 19.7
Allogreffe (%) 10
NB : rémission moléculaire : 10 à 21% (ivo) *DiNardo C, NEJM 2018; **Stein EM, Blood 2017L’enasidenib et l’ivosidenib ne disposent pas d’AMM en France
Ivosidenib Enasidenib
DiNardo C, NEJM 2018 Stein EM, Blood 2017L’enasidenib et l’ivosidenib ne disposent pas d’AMM en France
Inhibiteurs d’IDH1 et 2 mutés
• Pas/peu d’aplasie/cytotoxicité – en monothérapie
• Hyperbilirubinémie : via l’inhibition d’UGTA1 avec l’enasidenib
• Hyperleucocytose : parfois > 100 G/L,
• pas toujours accompagnée d’un syndrome de différenciation
• 36% sous ivosidenib (8% de grade 3 ou plus) et 17% sous enasidenib,
• dans les deux premiers mois de traitement
• surveillance des NFS++, hydroxyurée
• Syndromes de différenciation : fièvre, infiltrats pulmonaires, épanchements
• Ivo : 10% (5% de grade ≥3 ) / exposition médiane 29 jours
• Ena : 8% / exposition médiane 48 jours
• demi-vie longue (135 heures) ;
• corticostéroïdes (dexamethasone) pour une durée prolongée (une dizaine de jours), au risque de voir réapparaître le syndrome de
différenciation
• Attention au G-CSF
• Attention au QTc (ivosidenib)
• Co-médications (ivosidenib) !!! Inducteur enzymatique CYP3A4 ; Diminution [ ] avec inducteurs modérés à fort du
CYP3A4 :
• Levofloxacine 59%, ondansetron 40%, voriconazole 36%, fluconazole 26%, ciprofloxacine 25%, posaconazole 21%
DiNardo C, NEJM 2018; Stein EM, Blood 2017L’enasidenib et l’ivosidenib ne disposent pas d’AMM en France
Inhibiteurs d’IDH en association
• En première ligne :
• Enasidenib : 30,8% de réponse globale et 18% RC (Pollyea D, Leukemia 2019)
• Ivosidenib : RC + RCh = 42.4% (RC=30.3%) (Roboz G, Blood 2020)
• Azacitidine + Enasidenib
• Rationnel biologique :
• Ena crée de la différenciation et réduit la méthylation de l’ADN en supprimant le 2-HG
• AZA réduit la méthylation de l’ADN en inhibant les DNA méthyltransférases
• Synergie in vitro
Shih et al. Blood 2014
Chopra et al. Cancer Res 2016L’enasidenib et l’ivosidenib ne disposent pas d’AMM en France AG221-AML-005: Study design
L’enasidenib et l’ivosidenib ne disposent pas d’AMM en France
L’enasidenib et l’ivosidenib ne disposent pas d’AMM en France
L’enasidenib et l’ivosidenib ne disposent pas d’AMM en France
L’enasidenib et l’ivosidenib ne disposent pas d’AMM en France
L’ivosidenib et le venetoclax ne disposent pas d’AMM en France
Inhibiteurs d’IDH en association
• Azacitidine + Ivosidenib en première ligne
• Phase III : Azacitidine + Ivosidenib vs. Placebo (AGILE)
• Azacitidine + Ivosidenib +/- Venetoclax
• Phase Ib/IIL’ivosidenib et le venetoclax ne disposent pas d’AMM en France Inhibiteurs d’IDH en association
L’ivosidenib et le venetoclax ne disposent pas d’AMM en France Patient Demographics
L’ivosidenib et le venetoclax ne disposent pas d’AMM en France Overall Response
L’ivosidenib et le venetoclax ne disposent pas d’AMM en France Slide 12
L’enasidenib et l’ivosidenib ne disposent pas d’AMM en France
Inhibiteur d’IDH1/2 + chimiothérapie intensive en première ligne
• Essai de phase 3
• LAM ou SMD-EB2, ≥ 18 ans
• centres FILO
• HOVON 150 AML/ AMLSG 29-18
– IDH1: «3+7» + Ivosidenib/placebo
– IDH2: «3+7» + Enasidenib/placeboLe venetoclax ne dispose pas d’AMM en France
Inhibiteur de BCL2 : Venetoclax
• BCL2 :
• rôle important dans la voie intrinsèque mitochondriale de l’apoptose
• Venetoclax en monothérapie : activité antileucémique modeste
• Venetoclax + LDAC
• Venetoclax + HMA
• AZA inhibe de manière synergique MCL-1 et BCL-XL : augmente la dépendance des
cellules leucémiques à BCL2
• Essai de phase III : VIALE-C (cytarabine) et VIALE-A (azacitidine)Le venetoclax ne dispose pas d’AMM en France
VIALE-A Study Design
VIALE-A (NCT02993523) – Phase 3 randomized, double-blind study of VEN + AZA vs PBO + AZA
in treatment-naïve patients with AML who are ineligible for standard induction therapy
28-day cycles
Randomized 2:1 Venetoclax: 400 mg PO, daily, days 1–28
Phase 3 + AZA: 75 mg/m2 SC/IV daily, days 1–7 (N=286) Until disease progression,
1L AML Ineligible for unacceptable toxicity, withdrawal
Standard Induction of consent, or meet other protocol
(N=433*) PBO: PO, daily, days 1–28 criteria for discontinuation
*433 were randomized, and 431 patients + AZA: 75 mg/m2 SC/IV daily, days 1–7 (N=145)
were included in the intention to treat
population
Key inclusion criteria Primary endpoint: Overall Survival, Venetoclax Ramp-Up (Cycle 1)
Study designed
• Ineligible for standard induction therapy Composite CR (CR+CRi) rate to detect a
400mg
• ≥75 years 100mg 200mg
Secondary endpoints: 30% reduction in
• ≥18 years with comorbidities • CR rate, CR+CRh rate mortality with
Day 1 Day 2 Day 3+
Key exclusion criteria • CR+CRi rate by initiation of Cycle 2 86.7% power and
• Prior HMA treatment for MDS • Transfusion independence a significance level Randomization stratification
• APL or favorable risk cytogenetics • CR+CRi and OS in molecular subgroups with two-sided • AML cytogenetic risk (intermediate or poor)
• Active CNS involvement with AML • Fatigue and GHS/QoL alpha of 0.04.
• Age (18–Le venetoclax ne dispose pas d’AMM en France
Patient Demographics and Clinical Characteristics
VEN + AZA PBO + AZA VEN + AZA PBO + AZA
Characteristics (N=286) (N=145) Characteristics (N=286) (N=145)
Age, median (range), years 76 (49-91) 76 (60-90) Cytogenetic risk category, n (%)
≥75 years, n (%) 174 (61) 87 (60) Intermediate† 182 (64) 89 (61)
Normal karyotype, n 128 62
Male, n (%) 172 (60) 87 (60) Trisomy 8; +8 alone, n 13 10
Poor† 104 (36) 56 (39)
AML type, n (%) 7 or 7q deletion, n 20 11
De novo 214 (75) 110 (76) 5 or 5q deletion, n 46 22
Secondary 72 (25) 35 (24) Complex (≥3 clonal abnormalities), n 75 36
Secondary AML, n/N (%) Somatic mutations#, n/N (%)
History of MDS or CMMLǁ 46/72 (64) 26/35 (74) IDH1/2 61/245 (25) 28/127 (22)
FLT3-ITD/TKD 29/206 (14) 22/108 (20)
Therapy-related AML 26/72 (36) 9/35 (26) NPM1 27/163 (17) 17/86 (20)
ECOG Performance Status, n (%) TP53 38/163 (23) 14/86 (16)
0-1 157 (55) 81 (56) Baseline cytopenia grade‡ ≥3, n (%)
2-3 129 (45) 64 (44) Anemia 88 (31) 52 (36)
Neutropenia, n/N (%) 206/286 (72) 90/144 (62)
Bone marrow blast count, n (%) Thrombocytopenia 145 (51) 73 (50)Le venetoclax ne dispose pas d’AMM en France
Primary Endpoint: Overall Survival
VEN + AZA PBO + AZA
(N=286) (N=145)
Median OS, months (95% CI) 14.7 (11.9-18.7) 9.6 (7.4-12.7)
Number of events, n (%) 161 (56) 109 (75)
100
HR (95% CI), log-rank p* 0.66 (0.52-0.85), pSecondary Endpoint: Responses
VEN + AZA PBO + AZA Response Rates
pSecondary Endpoint: Overall Survival by Patient Subgroups
VEN + AZA PBO + AZA HR (95% CI)† VEN + AZA PBO + AZA HR (95% CI)†
Events Events
n/N (%) n/N (%) VEN + AZA vs PBO + AZA n/N (%) n/N (%) VEN + AZA vs PBO + AZA
All Subjects 161/286 (56.3) 109/145 (75.2) 0.64 (0.50, 0.82) All Subjects 161/286 (56.3) 109/145 (75.2) 0.64 (0.50, 0.82)
Sex Cytogenetic risk
Female 61/114 (53.5) 41/58 (70.7) 0.68 (0.46, 1.02) Intermediate 84/182 (46.2) 62/89 (69.7) 0.57 (0.41, 0.79)
Male 100/172 (58.1) 68/87 (78.2) 0.62 (0.46, 0.85) Poor 77/104 (74.0) 47/56 (83.9) 0.78 (0.54, 1.12)
Age (years)Serious AEs
VEN + AZA (N=283) PBO + AZA (N=144)
AEs, n (%) All Grade* Grade ≥3† All Grade* Grade ≥3†
Serious AEs‡ 235 (83) 232 (82) 105 (73) 102 (71)
Laboratory TLS was reported
Febrile neutropenia 84 (30) 84 (30) 15 (10) 15 (10)
during ramp-up in:
Anemia 14 (5) 14 (5) 6 (4) 6 (4)
3 patients (1%) in the VEN + AZA arm
Neutropenia 13 (5) 13 (5) 3 (2) 3 (2) All had transient biochemical changes that
resolved with uricosuric agents and calcium
Atrial fibrillation 13 (5) 10 (4) 2 (1) 2 (1) supplements without treatment interruption
Pneumonia 47 (17) 46 (16) 32 (22) 31 (22) 0 patients in the PBO + AZA arm
Sepsis 16 (6) 16 (6) 12 (8) 12 (8)
*AEs shown were reported in ≥20% of pa]ents in either treatment arms. †Grade ≥3 AEs ≥10% occurrence. ‡Serious AEs ≥5% occurrence. Data cutoff date: January 4, 2020.
AE=Adverse Event. AZA=Azacitidine. PBO=Placebo. TLS=Tumor Lysis Syndrome. VEN=Venetoclax. DiNardo CD, et al. N Engl J Med. 2020;383(7):617-29.Le venetoclax ne dispose pas d’AMM en France
Dose Modifications and Deaths
Most common AEs leading to dose VEN + AZA PBO + AZA
interruption or reduction (N=283) (N=144)
Neutropenia 19% 10%
Febrile neutropenia 20% 4%
Thrombocytopenia 10% 4%
Dose interruptions for count recovery after 53% 28%
≥MLFS*
≥2 interruptions for count recovery 15% 2%
*Including delay between treatment cycles and duration reduction to 21 of 28 days of per cycle.
AE=Adverse Event. AZA=Azacitidine. PBO=Placebo. PD=Progressive Disease. VEN=Venetoclax.
Data cutoff date: January 4, 2020. 1. DiNardo CD, et al. N Engl J Med. 2020;383(7):617-29 [suppl].
2. DiNardo CD, et al. Oral LB2601. 25th EHA Congress. June 11-21, 2020.Le venetoclax ne dispose pas d’AMM en France
Seconde partie
Questions clés dans la prise en charge des LAM du sujet âgé en 1ère ligne
Exemple de l’Azacitidine - VenetoclaxLe venetoclax ne dispose pas d’AMM en France
Le venetoclax ne dispose pas d’AMM en France
Schéma initial Venetoclax 400 mg/jour 28 jours
• Augmentation de dose sur 3 jours
• J1 : 100 mg
• J2 : 200 mg « Ramp-up »
• J3 : 400 mg
Azacitidine 75 mg/m²/jr J1-J7 SC ou IV
Cycles de 28 jours
Au moins 3-4 cycles
Prévention du SLT Identifier les patients à risque
• GB > 25 G/L
• Acide urique > 446 µM
• Créatinine > 124 µM
• Mutations NPM1, IDH (GB > 10 G/L)
Hospitalisation pour « ramp-up »
• Hydratation, uricolytique, électrolytes
• Surveillance pré-dose et 6-8h post-dose
• Retarder augmentation de dose si SLT
Adapté de DiNardo C, Blood 2020Le venetoclax ne dispose pas d’AMM en France
Co-médications Prophylaxie anti-émétique (AZA)
Interactions avec inhibiteurs CYP3A4
• Washout ≥ 3 jours
• « Ramp-up » avant association à inhibiteur du CYP3A4
Prévention du risque • Inhibiteurs modérés du CYP3A4 :
infectieux Ciprofloxacine, fluconazole, isavuconazole : Ven 200 mg/jr
• Inhibiteurs forts du CYP3A4 :
Voriconazole, posaconazole : Ven 100 mg/jr… voire 50
mg/jr
Hospitalisation jusqu’à récupération hématologique pour
les patients les plus à risque
G-CSF en 2e partie de cycle
Adapté de DiNardo C, Blood 2020Le venetoclax ne dispose pas d’AMM en France
Evaluation de la Précoce : entre J21 et J28 du premier cycle
réponse
Gestion des cytopénies • Si blastique: C2 à J28
après C1 • Si non blastique < 5% :
• Stop Venetoclax jusqu’à récupération PNN>0.5 et
plaquettes > 50 G/L
• G-CSF si PNN 7 jours ou complications :
(MO non blastique) • stop Venetoclax + G-CSF
Pas de réduction de dose de Venetoclax
Si récupération > 14 jours :
• Diminution durée Venetoclax 21 jours
• Diminution durée Venetoclax 14 jours (2e épisode)
• Diminution AZA 33 à 50%
G-CSF prophylactique à J8 si neutropénie récurrente
Adapté de DiNardo C, Blood 2020Le venetoclax ne dispose pas d’AMM en France
Dose Modifications for Cytopenia
Timing Event Action
Cycle in which Delay upcoming cycle
blast clearance Incomplete count recovery • VEN interruption from D29 until ANC ≥500/µL OR up to 14 days*
(BM blasts 1 week‡ 14 days (unless medically necessary to interrupt drug within cycle)†
Subsequent cycles Subsequent Grade 4 Reduce VEN duration
neutropenia or • The next treatment cycle is delayed until ANC ≥500/µL OR platelet
in patients thrombocytopenia count ≥50×103/µL OR up to 14 days†
with remission lasting >1 week • VEN administered for 21/28 days for subsequent cycles
25% increase from nadir Reduce AZA dose
not achieved ≤14 days • If recovery >21 days, AZA dose adjustment for next cycle was as follows:
after completion of cycle o BM cellularity (15-50%): 50% ○ BM cellularity (15%): 33%
ANC=Absolute Neutrophil Count. AZA=Azacitidine. BM=Bone Marrow. CRi=Complete Remission with Incomplete Count Recovery.
*Until Day 42; if no recovery by Day 42, discussion between the investigator and the AbbVie MD required. G-CSF=Granulocyte Colony Stimulating Factor. MD=Medical Director. MLFS=Morphologic Leukemia-Free State.
†G-CSF support was used per ins]tu]onal prac]ce. ‡Unless due to underlying disease (eg, relapse). VEN=Venetoclax. Adapted from DiNardo CD, et al. N Engl J Med. 2020;383(7):617-29 [suppl].Le venetoclax ne dispose pas d’AMM en France
Données CHU Toulouse
non publiées
Azacitidine-Venetoclax
l’expérience toulousaine
• 36 patients
• 16 première ligne
• 21 R/R, dont 7 rechutes post-allogreffe et 1 rechute moléculaire
• 11 premiers cycles ambulatoires chez patients sélectionnés
• Pas de réhospitalisation
• Schéma en cours d’évaluation
• Evaluation en fin de premier cycle :
1L (N=15 évaluables) R/R (N=14 évaluables)
MLFS 6 (40%) 5 (36%)
RC/RCi/RCh 3 (20%) 2 (14%)
Echec 6 (40%) 7 (50%)Le venetoclax ne dispose pas d’AMM en France
Azacitidine-Venetoclax
l’expérience toulousaine : schéma ambulatoire cycle 1
CONSULTATION
Annonce
Prescription Venetoclax CONSULTATION
Conciliation médicamenteuse Evaluation
HDJ HDJ ou HAD HDJ ou HAD HDJ ou HAD
J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 J9 J10 J11 J12 J13 J14 … J21
AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA
Ven Ven Ven Ven Ven Ven Ven Ven Ven Ven Ven Ven Ven
100 200 400 400 400 400 400 400 400 400 100 100 100
Ven
100
… Ven
100
Infirmière assistance médicale ambulatoire (AMA)
Hydratation NaCl 0.9%
500 cc / 3h Posaconazole + Levofloxacine
Fasturtec J1-J2
Bilan Bilan Bilan
Bilan lyse x1/jr lyse lyse lyseExpérience bordelaise - Donnée monocentriques non publiées AZA VEN
Total
Cohorte Modalités d’administration Total Réponses Total
n = 20 (100%)
Age (années) Durée moyenne de traitement 60 jours
RC/RCi 25%/5%
Median (Min Max) 57.5 (28.0-73.0) Adaptation posologique 65%
Sexe féminin : n (%) 9 (45.0) Cause d’arrêt MLFS 5%
ECOG : n (%) Toxicité 12%
Délai médian 30 jours
0–1 16 (80.0) Progression 50%
≥2 4 (20.0)
Syndrome de lyse 15%
GB (×109/L)
Médiane (Min Max) 14.1 (0.2-22.0) Prophylaxie antifongique 80%
Hydrea préalable 5 (25.0)
Toxicité hématologique Total
Blastes médullaires
Médiane (Min Max) 35.5 (0.0-89.0) DiNardo, AJH 2018
Toxicité plaquettaire
Statut LAM: n (%) Thrombopénie 95%
De novo 16 (80.0) Thrombopénie grade 4 75%
Secondaire 4 (20.0) CPA/MCP 4 (0-14)
Risque cytogénétique: n (%) Toxicité érythrocytaire
Intermédiaire 9 (45.0) Anémie 95%
Défavorable 11 (55.0) Anémie grade 3 89%
Ligne de traitement: n (%) CGR 6 (0-15)
1ère ligne 4 (20.0) Toxicité PNN
2ème ligne 6 (30.0) Neutropénie 95%
≥ 3ème ligne 10 (50.0) Neutropénie grade 3 75%
Allogreffe préalable: n (%) 8 (40) Hospitalisation en moyenne 25 joursLe venetoclax ne dispose pas d’AMM en France
Azacitidine-Venetoclax
Schéma ambulatoire Bordeaux
J1 J2 J3 J4 J5 J8 J9 J21
Consultation triple
J-3 J-1 AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA
+ + + + + + +
VEN VEN VEN VEN VEN VEN VEN
100 200 400 100 100 VEN VEN 100 100 EM
- -
Venetoclax
Posaconazole
Hydratation PO
NaCl 500cc + Bilan de lyse
NaCl 500cc + Bilan de lyse
NaCl 500cc + Bilan de lyse
± allopurinol
Bilan biologique 2 fois/semaine
IDE thérapie orale 2 fois/semaineMerci de votre attention
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