NOUVEAUX TRAITEMENTS DU DIABETE DE TYPE 2 - MARCELCAVE Mardi 9 mars 2010

 
NOUVEAUX TRAITEMENTS DU DIABETE DE TYPE 2 - MARCELCAVE Mardi 9 mars 2010
NOUVEAUX
 TRAITEMENTS DU
DIABETE DE TYPE 2

      MARCELCAVE
    Mardi 9 mars 2010
NOUVEAUX TRAITEMENTS DU DIABETE DE TYPE 2 - MARCELCAVE Mardi 9 mars 2010
SOMMAIRE

Pré test                                                     page 3

Cas clinique n° 1                                            page 4

Cas clinique n° 2                                            page 8

Cas clinique n° 3                                            page 10

Actualités sue la stratégie thérapeutique                    page 12
dans le DT2

Les biguanides                                               page 14

Les sulfamides hypoglicémiants                               page 16

Les Glinides                                                 page 18

Les inhibiteurs des α glucosidases                           page 19

Les glitazones                                               page 21

Les inhibiteurs de la DPP 4                                  page 24

Les incrétinomimétiques                                      page 27

Arbres décisionnels                                          page 29

     Mardi 9 mars 2010                                    Expert : Dr Agnès Vaidie
                                            Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                          Dr Marie-Claude Leleux
                                                                           Page 2
PRE-TEST
                                                              Vrai Faux NSP

Les biguanides sont le traitement de 1ere intention              X
dans le DT2 avec surpoids

L’intolérance au GLUCOPHAGE® contre-indique
l’utilisation du STAGID®                                                   X

Le pouvoir hypoglycémiant du repaglinide est proche de
celui des sulfamides
                                                                 X

Les glitazones agissent en réduisant l’insulinorésistance        X
musculaire et hépatique

L’insuffisance cardiaque est la seule contre-indication à
l’utilisation des glitazones                                               X

L’auto surveillance glycémique n’est recommandée que
chez le sujet insulino traité
                                                                           X

Les incrétines sont des hormones intestinales qui
activent la sécrétion pancréatique d’insuline de manière         X
glucose dépendante

La sitagliptine peut être indiquée en cas d’insuffisance
rénale et/ou d’insuffisance cardiaque
                                                                 X

Le risque d’hypoglycémies graves en cas de traitement
par éxénatide est surtout lié à l’association à un
                                                                 X
sulfamide hypoglycémiant

     Mardi 9 mars 2010                                       Expert : Dr Agnès Vaidie
                                               Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                             Dr Marie-Claude Leleux
                                                                              Page 3
CAS CLINIQUE N°1

       Mme Line INSUT âgée de 64 ans est diabétique de type 2 depuis 8 ans, sous
metformine 850mg x 2 par jour.
Son IMC est stable à 26.
Son hypertension artérielle est bien contrôlée sous IEC.
Sa dernière HBA1c est à 8%.
Son bilan lipidique montre une hypertriglycéridémie à 3g/l.
Elle présente des antécédents de pyélonéphrite
Elle ne présente pas de complications de son diabète (fonction rénale normale sans
micro albuminurie, fond d’œil et ECG normaux).

Question N°1 :            Quelle est votre attitude thérapeutique initiale ?
                          Justifiez votre réponse.

      Reprise des mesures hygiéno diététiques
      Vérification de l’observance (effets secondaires de la metformine ?)
      Eliminer une cause de déséquilibre de son diabète
      Renforcement de la thérapeutique : metformine 1g 3 fois par jour si la tolérance
      digestive le permet.

      L’hypertriglycéridémie est liée au déséquilibre du diabète et n’est pas à traiter
      en première intention mais il faut rechercher à l’interrogatoire une consommation
      d’aliments sucrés, de boissons sucrées et/ou alcoolisées.
      L’hypertriglycéridémie est glucido-alcoolodépendante.

                                 Diabète découvert à un stade précoce
                                          Prise en charge initiale :
                                                                                                       Il est recommandé de rechercher d’emblée et de maintenir
                                                                                                       durablement la quasi normalisation glycémique en retenant
                                             Diagnostic Diabète                                                         un objectif d’HbA1c < 6,5%.
                                           GAJ ≥ 1,26 g/l à 2 reprises

                                                     HbA1c > 6%                  programme alimentaire et activité physique =
                                                                                 Pierre angulaire du traitement initial du diabète
                                                     RHD 6 mois

                    Si HbA1c entre 6%- 6,5%                            Si HbA1c > 6,5% après
                      après 6 mois de RHD                                  6 mois de RHD*

                       Metformine + RHD                                 Monothérapie + RHD

                                                                                                Metformine
                                                                                                                                            Quel que soit l’IMC
                                                                                              (1ère intention)
                           Ou Inhibiteur des
                           α glucosidases                                                                                                     Si CI / Intolérance
                                                                                                  Inhibiteur des                          (Surtout si hyperglycémie
                     Si CI ou intolérance à la metformine
                                                                                                                                                post-prandiale)
                                                                                                  α glucosidases

                                                                                                                                            Si IMC ≤ 27 kg/m2 : possible
                                                                                                                                                  en 1ère intention
                                                                                                                                               (Principalement si sujet
                                                                                                Insulinosécréteur                         à faible risque hypoglycémique
                                                                                                                                            et hyperglycémie marquée)

             GAJ = Glycémie à jeun; RHD = Règles hygiéno-diététiques; CI = Contre indication; PP = ; IMC = Indice de masse corporelle
             * 3 mois si hyperglycémie importante

      Mardi 9 mars 2010                                                                                             Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                                                                      Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                                                                    Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                                                                     Page 4
Trois mois plus tard, vous revoyez votre patiente. Mme INSUT ne se plaint de
rien, mais son HBA1c est à 7.8% et son taux de triglycérides reste inchangé.

Question N°2 : Vous décidez de modifier le traitement. De quelles classes
               thérapeutiques disposez-vous ?

        Les insulinosécréteurs :
               Les sulfamides :
– glicazide : DIAMICRON ®80 30LM; posologie maximale 4cps/j
–glibenclamide:DAONIL®,HEMI-DAONIL®,DAONILfaible®, EUGLUCAN® :posologie
maximale de 15mg par jour
– glipizide : GLIBENESE ®, MINIDIAB ®; posologie maximale de 15 mg/j
– glimépiride : AMAREL ®; posologie maximale de 6 mg/j(mono-prise)
        • Attention aux hypoglycémies et aux interactions avec les AVK

               Les glinides :
– répaglinide : NOVONORM® 0.5, 1 ET 2 mg
       • Action similaire aux sulfamides mais plus brève
       • Attention aux hypoglycémies. Non contre indiqués dans l’insuffisance rénale.

               Les inhibiteurs des alphas glucosidases
- acarbose : GLUCOR® 50;100 mg
-miglitol : DIASTABOL ® 50;100 mg
       •Ralentissent l’hydrolyse des glucides complexes et du saccharose par inhibition
       compétitive de l’α-glucosidase
       •Effets secondaires: troubles digestifs
       • Peu de contre-indications
       • Intérêt sur les glycémies post prandiales

                Les glitazones
-pioglitazone : ACTOS®
-rosiglitazone : AVANDIA®
        • Médicaments insulinosensibilisateurs
        • Prescription des glitazones après bilan hépatique et NFS et contre indiqué chez
        l’insuffisant cardiaque.
        •Surveillance tous les 2 mois du bilan hépatique et de la NFS pendant la 1ere
        année de traitement puis périodiquement

      Mardi 9 mars 2010                                            Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                     Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                   Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                    Page 5
Question N°3 :                  Laquelle privilégiez-vous dans ce contexte et pourquoi ?
                                Quel suivi instaurez-vous ?

Une glitazone
       • Recommandation bien validée
       • Patiente en surpoids modérée avec hypertriglycéridémie
       •ACTOS® 30 1/jr

Suivi et bilan :
       • Prescription des glitazones après bilan hépatique et NFS
       • Contre indiqué chez l’insuffisant cardiaque, en cas d’augmentation des
       transaminases à 2,5 la normale et chez l’insuffisant rénal sévère (Avandia®)
       • Surveillance tous les 2 mois du bilan hépatique et de la NFS pendant la 1ere
       année de traitement puis périodiquement.

      Trois mois plus tard, elle a pris 2 kg, mais son HBA1c est à 6.8 %.

Question N°4 :                  Que faites-vous ?

      • Reprise des mesures hygiéno diététiques
      • Vous expliquez qu’il s’agit d’une augmentation de la graisse sous cutanée mais
      que la graisse abdominale a diminué
      • Vous éliminez des œdèmes d’origine cardiaque

                             Échec de monothérapie : HbA1c > 6,5%
                              après 6 mois d’une des monothérapies
                                     à dose maximale +RHD :
                                                                                                                      Objectif : HbA1c  27 kg/m2                                                           Si hyperglycémie post-prandiale
            Si IMC ≤ 27 kg/m2                                                                     Si intolérance ou
                                          + Surcharge pondérale                                                             importante mais moindre
                                                                                                  contre-indication
       + Insulinopénie prédominante        marquée, en faveur                                                                 efficacité sur l’HbA1c
                                                                                                   à la metformine
                                         d’une insulinorésistance

          Le choix de l’association devra prendre en compte la tolérance et les contre-indications de chaque classe de
          médicaments, l’âge du sujet, le risque hypoglycémique, l’importance de l’hyperglycémie, le profil clinique et biologique
          propre à chaque patient.
          Un élément déterminant du choix de l’association est le rapport bénéfice/risque de chaque classe médicamenteuse.
          Ce rapport est moins bien évalué pour les nouveaux médicaments hypoglycémiants.

          Pour certains patients, le souci de simplifier la thérapeutique pourra faire recourir à des formes de bithérapie en un seul
          comprimé.

         RHD = Règles hygiéno-diététiques; IMC = Indice de masse corporelle; IAG = Inhibiteurs des α -glucosidases

      Mardi 9 mars 2010                                                                                   Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                                                            Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                                                          Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                                                           Page 6
MESSAGES

 Devant tout diabète déséquilibré revoir :
               Observance
   Facteur favorisant de déséquilibre
               Et les MHD

               Contre le poids et l’insulinorésistance

                            The winner is

                          METFORMINE

                         Sous GLITAZONE :

                    Mon diabète est bien équilibré
                      Je protège mes cellules β
                     Mais j’ai tendance à grossir
           Je dois renforcer mon équilibre alimentaire

Mardi 9 mars 2010                                     Expert : Dr Agnès Vaidie
                                        Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                      Dr Marie-Claude Leleux
                                                                       Page 7
CAS CLINIQUE N°2

       Mr Jean Profitbien, âgé de 45 ans, est suivi depuis 3 ans pour un diabète de type
2 (DT2) habituellement bien équilibré sous 3 g de Metformine par jour.
L’hémoglobine glyquée se situe à 6.4% depuis l’instauration du traitement.
Ce diabète est non compliqué.
Le poids du patient est stable avec un IMC à 30.
Il a par ailleurs une HTA traitée par 300 mg d’isbésartan.

       Vous le voyez en consultation pour le renouvellement trimestriel de son
traitement.
A l’examen clinique, la TA est normale à 12/7 mais il a pris 2kg.
L’HBA1c est à 7.2%.
Le bilan lipidique est normal.

Question N°1 :      Que faites-vous ?
                    Justifiez votre réponse.

      Reprise des mesures hygiéno diététiques
      Vérification de l’observance (effets secondaires de la metformine ?)
      Eliminer une cause de déséquilibre de son diabète

      Vous ne modifiez pas la thérapeutique

Ce patient était bien équilibré depuis 3 ans et présente un diabète non compliqué.
• La prise de poids peut être symptomatique d’un relâchement des mesures hygièno
diététiques
• Il n’y a pas urgence à majorer le traitement
•Toutefois les recommandations plaident pour vite passer à la bithérapie. Mais quelle
Bithérapie ?

     Vous le revoyez 3 mois plus tard, il n’a pas maigri et son HBA1c est à 7.3%.

Question N°2 :      Quelle thérapeutique choisissez-vous d’ajouter ?
                   Pourquoi ?
                   Quelle surveillance particulière mettez-vous en place ?

      Mardi 9 mars 2010                                            Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                     Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                   Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                    Page 8
Une glitazone est possible mais il existe déjà une prise de poids qui risque de s’aggraver

Les sulfamides peuvent être prescrits, toutefois peut d’intérêt dans le contexte
d’utiliser un insulinosecréteur.

Une incrétine orale : inhibiteur de la DPP4 est une bonne alternative :
       sitaglipine : JANUVIA ® XELEVIA®
       saxagliptine : ONGLYZA ®
       vildagliptine : GALVUS®

                                    Message

                              Arsenal thérapeutique enrichi
                           On doit pouvoir trouver une solution

       Mardi 9 mars 2010                                            Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                      Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                    Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                     Page 9
CAS CLINIQUE N°3

    Vous suivez Mr. G.TROFIN âgé de 55 ans, IMC à 32, bon vivant, diabétique de
type2, fumeur. Ses antécédents se résument à :
           - une AOMI de stade 1
           - une cardiopathie ischémique avec insuffisance cardiaque
Il est sous bithérapie associant biguanide et sulfamide, sa dernière HBA1c est à 8%.

       Il a fait quelques légers efforts alimentaires (suppression du soda, du whisky les
soirs de semaine et du traditionnel sandwich le midi), il a donc perdu 2 kg….
Son HBA1c est toujours à 8%.
Vous décidez de majorer son traitement.

Question N°1 :             De quelles classes thérapeutiques disposez-vous ?

•   Glitazone mais CI d’ordre cardiologique
•   Inhibiteur des alphas glucosidases (oui mais…)
•   Glinides (oui mais …)
•   Incrétines :
          – Inhibiteurs des DPP-4 (plutôt recommandé au stade de la bithérapie)
          – Analogues du GLP1

                                     Echec de la bithérapie

                                                Diagnostic

         Bithérapie                    Metformine + autre ADO

                                                Hba1c ≥7%

         Tritherapie ADO               Insuline basale + ADO                 GLP1 +ADO
         Met. + SH. +TZD               Prise de poids                        Perte de poids
         Niveau de preuves ?           Durabilité moyenne                 Durabilité à démontrer
         Effets indésirables           Hypoglycémie                      Faible risque d’hypoglycémie
                                                                         Tolérance digestive difficile

         Mardi 9 mars 2010                                                Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                            Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                          Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                          Page 10
HAS ALD 8 Diabète de type 2- Juillet 2007
Question N°2 :       Vous choisissez un traitement injectable.
                     Rédigez votre ordonnance.
                     Quels conseils donnez-vous à M.G.TROFIN ?

-exenatide : BYETTA® avec des aiguilles de 5mm
-initialement 1 injection à 5 microg. matin et soir puis à 1 mois 10 microg. matin et soir
-dans l’heure précédant les 2 principaux repas avec un minimum de 6h entre les 2
injections
-il n’y a pas d’adaptation des doses en fonction des repas, de l’activité physique ou des
résultats des contrôles glycémiques
-en continuant les antidiabétiques oraux

       M.G.TROFIN vous appelle quelques semaines plus tard en raison de troubles
digestifs à type de vomissements (2 à 3 fois par semaine). Il a par contre déjà perdu 2
kg et ses glycémies s’améliorent nettement.

Question N°3 :       Que lui conseillez-vous ?

       On peut proposer d’augmenter l’intervalle entre l’injection et le repas
       Parfois il faut savoir rester à une posologie moindre
       Conseils à donner aux patients :
          – Manger plus lentement
          – Réduire le volume des repas
          – S’arrêter de manger dès l’apparition de la sensation de satiété
              Pas d’effet notable des anti-nauséeux classiques (dompéridone,
              metoclopramine)

                                   MESSAGE

                       Analogue du GLP1
                Dernière étape avant INSULINE

       Mardi 9 mars 2010                                            Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                      Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                    Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                    Page 11
ACTUALITES SUR LA STATEGIE THERAPEUTIQUE DU
                       DIABETE DE TYPE 2

Définition

       Le diabète est défini par une glycémie supérieure à 1,26 g/l (7 mmol/l) après un
jeûne de 8 heures et vérifiée à deux reprises.
       Il est aussi défini par la présence de symptômes de diabète (polyurie, polydipsie,
amaigrissement) associée à une glycémie (sur plasma veineux) supérieure ou égale à 2 g/l
(11.1 mmol/L) ainsi que par une glycémie supérieure ou égale à 2 g/l (11,1 mmol/l) 2
heures après une charge orale de 75 g de glucose (critères proposés par l’Organisation
Mondiale de la Santé).

Physiopathologie du diabète de type 2

       La survenue de l’hyperglycémie chez le diabétique de type 2 implique 3
mécanismes essentiels :
-un excès de production de glucose par le foie (due en partie à une augmentation de
sécrétion de glucagon)
-une diminution de la sécrétion d’insuline par les cellules β du pancréas
-une insulino résistance par diminution de captage du glucose par les tissus
périphériques (muscle et tissus adipeux)

Rappels sur la prise en charge

        La prise en charge thérapeutique du diabète de type 2 doit (HAS 2006) :
- être précoce
- être globale
- viser à normaliser la glycémie
- et à corriger l’ensemble des cofacteurs de risque cardiovasculaire
    – TA : contrôle tensionnel strict  130/80mmHg
    – Lipides : cibles graduées selon le niveau de risque CV
    – Arrêt du tabac
-reposer sur des mesures hygiéno-diététiques, un exercice physique régulier, une perte
de poids
- être adaptée à chaque patient selon l’âge physiologique, les comorbidités, la sévérité et
l’ancienneté du diabète
- s'appuyer sur la participation active du patient
- faire appel à la complémentarité des différents professionnels de santé.

A réserver aux patients dont l’espérance de vie justifie une prévention des
complications de micro et macroangiopathie.

       Mardi 9 mars 2010                                            Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                      Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                    Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                    Page 12
Diabète découvert à un stade précoce
                               Prise en charge initiale :
                                                                                            Il est recommandé de rechercher d’emblée et de maintenir
                                                                                            durablement la quasi normalisation glycémique en retenant
                                  Diagnostic Diabète                                                         un objectif d’HbA1c < 6,5%.
                                GAJ ≥ 1,26 g/l à 2 reprises

                                          HbA1c > 6%                  programme alimentaire et activité physique =
                                                                      Pierre angulaire du traitement initial du diabète
                                          RHD 6 mois

         Si HbA1c entre 6%- 6,5%                            Si HbA1c > 6,5% après
           après 6 mois de RHD                                  6 mois de RHD*

            Metformine + RHD                                 Monothérapie + RHD

                                                                                     Metformine
                                                                                                                                 Quel que soit l’IMC
                                                                                   (1ère intention)
                Ou Inhibiteur des
                α glucosidases                                                                                                     Si CI / Intolérance
                                                                                       Inhibiteur des                          (Surtout si hyperglycémie
          Si CI ou intolérance à la metformine
                                                                                                                                     post-prandiale)
                                                                                       α glucosidases

                                                                                                                                 Si IMC ≤ 27 kg/m2 : possible
                                                                                                                                       en 1ère intention
                                                                                                                                    (Principalement si sujet
                                                                                     Insulinosécréteur                         à faible risque hypoglycémique
                                                                                                                                 et hyperglycémie marquée)

  GAJ = Glycémie à jeun; RHD = Règles hygiéno-diététiques; CI = Contre indication; PP = ; IMC = Indice de masse corporelle
  * 3 mois si hyperglycémie importante

L’actualité thérapeutique

        Jusqu’en 1990 nous ne disposions que de 3 classes thérapeutiques pour traiter le
diabète :
-les insulinosensibilisateurs : biguanides
-les insulinosécréteurs : sulfamides hypoglycémiants, glinides
-les inhibiteurs de l’alpha glucosidases : Novonorm® qui ralentit l’absorption du glucose
et améliore les glycémies post prandiales.

       Notre panel thérapeutique s’est élargi dans les années 2000 avec l’apparition de
nouvelles classes thérapeutiques
-en 2000 : les glitazones (ACTOS® et AVANDIA®)
-en 2007 : 2 nouvelles classes :
       •L’analogue du GLP1 : BYETTA® et bientôt VICTOZA®
       •Les inhibiteurs du DPP4 seuls ou associés à la metformine : JANUVIA®,
XELEVIA®, GALVUS®, EUCREAS®,JANUMET®, VELMETIA®

          Mardi 9 mars 2010                                                                                 Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                                                              Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                                                            Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                                                            Page 13
LES BIGUANIDES : insulinosensibilisateurs
Molécules :
      Metformine : GLUCOPHAGE® 280, 500, 850, 1000 mg
                   STAGID® 700mg
                   METFORMINE (génériques)
      Posologie progressive jusqu’à 3000 mg par jour (amélioration de la tolérance
      digestive

Indications :
       DT2 non acidocétosique non insulinodépendant avec surcharge pondérale lorsque
       les MHD ne suffisent pas à équilibrer le diabète
      Monothérapie ou association aux autre ADO
       Diabète insulinotraité en complément de l’insulinothérapie dans le diabète de
       type 1, dans le DT2 en cas de surcharge pondérale importante associée à une
       insulino résistance secondaire

Mode d’action :
      Réduit l’hyperglycémie basale et post prandiale sans stimuler la sécrétion
      d’insuline donc sans provoquer d’hypoglycémie
      Augmente la sensibilité musculaire et du tissu adipeux à l’insuline, diminue la
      production hépatique du glucose et diminue l’absoption digestive du glucose

      Mardi 9 mars 2010                                          Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                   Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                 Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                 Page 14
Contre-indications :
      Hypersensibilité à la molécule
      IR modérée et sévère (Cl
LES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANT (SH) : insulinosécréteurs

Molécules :
      glicazide : DIAMICRON 80®, DIAMICRON® LM30 ; posologie maximale 4cps/j
      glibenclamide : DAONIL®,         HEMI-DAONIL®,        DAONIL     faible ®,
      EUGLUCAN®; posologie maximale de 15 mg/j
      glipizide : GLIBENESE®, MINIDIAB®; posologie maximale de 15 mg/j
      glimépiride : AMAREL®; posologie maximale de 6 mg/j (mono-prise)
      A prendre 15mn avant le repas

Indications :
       Diabète non insulino dépendant, en association au régime adapté lorsque ce
       régime n’est pas suffisant pour rétablir à lui seul l’équilibre glycémique.

Mode d’action :
      Ils stimulent la sécrétion d’insuline par une action sur le pancréas (cellules β)

                           Rappel des principaux mécanismes d’action
                                   des médicaments du DT2

                    IAG                          Insulinosécréteurs
                 absorption                     la sécrétion d’insuline
                des glucides
                                                                    Thiazolidinediones
                                                                    fonction  préservée

                                                                  Thiazolidinediones
                                                                 de l’insulinorésistance

Contre indications :
      Hypersensibilité (HS) aux sulfamides
      Insuffisance rénale ou hépatique sévère

Interactions médicamenteuses :

       Mardi 9 mars 2010                                             Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                       Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                     Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                     Page 16
Médicaments majorants l’effet hypoG : AINS, AVK, β-
      Médicaments diminuant l’action des SH : rifampicine, diurétiques thiazidiques,
      œstrogènes de synthèse, corticostéroïdes

Effets indésirables :
      Hypoglycémie (SH avec ½ vie longue ou molécule puissante)
      Environ 20 % des patients
      Prise de poids

Mise en garde et précaution d’emploi :
      Surveillance fonction hépatique et rénale
      Auto surveillance glycémique
      Augmentation progressive des doses
      Personnes âgées : posologies réduites et utiliser des SH à courte ½ vie

Place des SH dans la stratégie thérapeutique (HAS 2006)
       Au stade de la monothérapie
             Si HbA1c >6,5% et IMC
LES GLINIDES : insulinosécréteurs

Molécules :
      Répaglinide : NOVONORM® 0.5, 1 et 2 mg
      Doses progressives : débuter par 0,5mg / repas (15 minutes avant chacun de 3
      principaux repas).
      Dose maximale : jusqu’à 4 mg/repas et 16 mg/j
      Utilisable chez le patient insuffisant rénal

Indications :
       En monothérapie si les MHD ne suffisent pas à équilibrer le daibète
       En association avec la metformine chez les patients DT2 qui ne sont pas
       suffisamment équilibrés avec la metformine

Mode d’action :
      Le répaglinide stimule la sécrétion d’insuline par une action sur le pancréas
      (cellules β)
      Action similaire aux sulfamides : puissante et brève
      Réduction de la glycémie post-prandiale

Contre indications :
      Hypersensibilité au répaglinide ou à l’un des excipients
      Diabète de type 1
      Insuffisance hépatique sévère
      Grossesse et allaitement

Effets indésirables :
      Hypoglycémie : moindre qu’avec les sulfamides
      Prise de poids : moindre qu’avec les sulfamides
      Douleurs abdominales et diarrhées

Place du répaglinide dans la stratégie thérapeutique (HAS 2006)
       Même place que les sulfamides hypoglycémiants

                                       HBA1C
                                        -1%

       Mardi 9 mars 2010                                              Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                        Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                      Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                      Page 18
LES INHIBITEURS DES ALPHA GLUCOSIDASES :

Molécules :
      Acarbose : GLUCOR® 50 et 100mg
      Miglitol : DIASTABOL® 50 ET 100MG
             Posologie initiale : 1 cp à 50mg 3/j
             En fonction de l’effet observé,  posologie : 1 cp de 100mg 3/j
             Avalés ou croqués au début des repas avec les 1ères bouchées

Mode d’action :

Glucides absorbés                 Disaccharides                       monosaccharides
                     amylase                      α glucosidase

      Réduction de la
      Glycémie                                  inhibiteurs des
      Post prandiale                            α glucosidases               sang

Contre indications : peu nombreuses
      HS aux constituants
      IR sévère
      Digestives
              Maladies chroniques associant des troubles de la digestion et de
              l’absorption
              Maladies inflammatoires du colon
              Troubles intestinaux chroniques
              Hernie intestinale majeure ; ATCD de SD subocclusifs

Effets indésirables :
      Troubles digestifs fréquents : flatulences, météorisme, diarrhées, douleurs
      abdominales.
      Ces effets diminuent au cours du traitement et sont limités par une augmentation
      progressive de la posologie

Précaution d’emploi :
      Surveillance de la fonction hépatique (acarbose)

      Mardi 9 mars 2010                                            Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                     Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                   Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                   Page 19
Place dans la stratégie thérapeutique (HAS 2006)
       Au stade de la monothérapie en cas d’intolérance ou de contreindication à la
       metformine
       Au stade de la bithérapie en association à la metformine ou à un
       insulinosécréteur (si metformine CI ou mal tolérée

Profil :
           Patient ayant besoin d’une baisse modeste de son HBA1c

                                         HBA1C
                                       -0.5 à 1 %

           Mardi 9 mars 2010                                         Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                       Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                     Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                     Page 20
LES GLITAZONES :insulinosensibilisateurs

Molécules :
      pioglitazone : ACTOS® 15 et 30 mg ; posologie maximale 45mg, 1 prise par jour
      rosiglitazone : AVANDIA® 2,4 et 8 mg ; posologie maximale 8 mg, 1 à 2 prises
      par jour
      Au cours ou en dehors des repas
      Augmentatio progressive pour diminuer les effets indésirables (rétention
      hydrique)

Indications:
      en monothérapie dans le DT2, en particulier en surpoids, insuffisamment contrôlé
       par les mesures hygiéno diététiques (MHD) et chez qui la metformine est contre
       indiquée ou non tolérée
       en association orale lorsqu’une dose maximale tolérée d’une monothérapie orale
       par metformine ou sulfamide ne permet pas un contrôle suffisant du diabète
              -avec la metformine en particulier chez le sujet en surpoids
              -avec un sulfamide hypoglycémiant uniquement chez les patients ayant une
              contre-indication ou une intolérance à la metformine

Mode d’action :
       insulinosensibilisateur du tissu adipeux, musculaire et hépatique par son action
       agoniste des PPARg
       amélioration de la fonction β cellulaire
       augmentation de l’utilisation périphérique du glucose
       diminution des triglycérides plasmatiques et des acides gras libres circulants
       augmentation du HDL cholesterol
       diminution de la production hépatique de glucose
                        amélioration glycémique après 8 semaines

      Mardi 9 mars 2010                                           Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                    Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                  Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                  Page 21
Ces médicaments présentent un nouveau mécanisme d'action : ils activent des
        récepteurs nucléaires, les PPAR g (Peroxysomes Proliferator Activated
        Receptors) et diminuent ainsi la résistance tissulaire à l'insuline. Ils sont
        indiqués dans diabète de type II en association avec la metformine ou un
        sulfamide hypoglycémiant.

Effets hors glycémie :
      effets sur la TA (rosiglitazone)
    TA diastolique de 3 mmHg avec la dose de 8 mg
      effets sur la microalbuminurie (rosiglitazone)
    de 14% avec la dose de 4mg et de 21% avec la dose de 8 mg
      effets sur les lipides
    du HDLc,  des particules petites et dense du LDLc sans               du      LDL,
effet neutre sur les TG (rosi)
    du HDLc,  des particules petites et denses du LDLc et                du LDL, 
      des TG (pio)

Contre-indications :
        Hypersensibilité connue
        Insuffisance cardiaque ou antécédent d’insuffisance cardiaque
        Insuffisance hépatique (transaminases à 2,5 fois la normale)
        Insuffisance rénale sévère AVANDIA®, dialysés uniquement ACTOS®
        Syndrome coronarien aigu (rosiglitazone)

Effets secondaires :
        Troubles digestifs
        Prise de poids avec augmentation de la graisse sous cutanée et diminution de la
        graisse viscérale)
        Œdèmes des membres inférieurs par rétention, hydrique (attention aux AINS)
        Fractures osseuses (femmes)
        Insuffisance cardiaque (en assiciation avec SH ou insuline)
        Augmentation potentielle d’IDM sous rosiglitazone
        Augmentation des enzymes hépatiques (inf. à 3 fois la normale)

Surveillance :
         Bilan hépatique et NFS 2 fois par mois pendant 1 an puis épisodiquement

Place dans la stratégie thérapeutique (HAS)
        En monothérapie si les biguanides sont CI ou mal tolérés
        Au stade de la bithérapie
               en association à la metformine si IMC>27
               en association à un sulfamide hypoglycémiant si metformine contre-
               indiquée

      Mardi 9 mars 2010                                           Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                    Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                  Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                  Page 22
Au stade de la trithérapie en association à la metformine + sulfamide
        hypoglycémiant
        Seule la pioglitazone peut être associée à l’insuline

Quelques remarques sur les glitazones :
       Effets bénéfiques sur le profil lipidique (pioglitazone)
       Diminution potentielle du risque d’IDM (pioglitazone)

Pour quels patients ?
        Chez les patients en surpoids modéré (avec renforcement du régime)
        Quand l’insulino résistance est particulièrement sévère
        Chez les patients insuffisemment contrôlés par l’insuline et chez qui la
        metformine est CI ou mal tolérée (pioglitazone)

                                        HBA1C
                                         -1%

       Mardi 9 mars 2010                                            Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                      Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                    Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                    Page 23
LES INHIBITEURS DE LA DPP 4

Molécules simples:
        Sitagliptine : JANUVIA® 100 mg ; posologie 100 mg 1 fois par jour au cours ou
                      en dehors des repas
                       XELEVIA® 100 mg ; posologie 100 mg 1 fois par jour au cours ou
                      en dehors des repas
        Vidagliptine : GALVUS® 50 mg ; posologie 100 mg par jour en 2 prises de 50 mg
                      au cours ou en dehors des repas
        Sixtagliptine : ONGLYZA® (non encore disponible)
        Pas d’adaptation posologique :
        en fonction de l’âge (mais peu de recul chez les plus de 75 ans),
        si IR légère et modérée

Molécules associées :
        Sitagliptine 50 et metformine 1000 : JANUMET®
                                             VELMETIA®
        Vidagliptine 50 et metformine 1000 : EUCREAS®

Indications :
        Bithérapie :en association à la metformine lorsque la metformine seule associée
        aux MHD ne suffit pas à contrôler le diabète
        Bithérapie : en association à un sulfamide hypoglycémiant lorsque le sulfamide
        associé aux MHD ne suffit pas à contrôler le diabète et lorsque la metformine
        est mal tolérée o contre-indiquée
        Trithérapie : en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant
        lorsque la bithérapie associée aux MHD ne permet pas un contrôle suffisant de
        la glycémie
        Bithérapie : en association à une glitazone lorsque la glitazone seule associée
        aux MHD ne suffit pas à contrôler le diabète

Mode d’action :
      Le GLP1 et le GIP (ou incrétines) sont des hormones intestinales glucose
      dépendante sécrétée lors de la prise d’un repas.
      Le rôle principal du GLP1 est de stimuler la sécrétion d'insuline et de réduire la
      sécrétion de glucagon. Il inhibe par ailleurs la sécrétion et la motilité gastrique
      et, par action hypothalamique, il réduit l'appétit et la prise alimentaire.
      Le GLP1 est rapidement dégradée par une enzyme : la DPP4.
      L'inhibition de la DPP-4 entraîne une augmentation importante de la
      concentration de GLP-1 et de GIP qui provoquent une augmentation de la

      Mardi 9 mars 2010                                            Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                     Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                   Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                   Page 24
sécrétion d'insuline et une diminution de la sécrétion de glucagon, ce qui fait que
      les gliptines ont des propriétés antidiabétiques.

         L’hormone incrétine GLP-1, un régulateur physiologique
                      de l’homéostasie du glucose
            Améliore la réponse                            Réduit les besoins de
            des cellules bêta                              l’organisme en insuline
                                                           en agissant sur différents sites

                                                           Cerveau :
                                                           Stimule la satiété et réduit
                                                           la prise alimentaire
                                                           Foie:
                                                           Réduit la production
                                                           hépatique de glucose
                                                           Estomac:
                                                           Ralentit la vidange
                                                           gastrique
              Cellules bêta du
                    pancréas:                              Cellules alpha du pancréas:
               Stimule de façon                            Réduit la sécrétion
            glucodépendante la                             postprandiale de glucagon
            sécrétion d’insuline

            Les inhibiteurs de la DPP-4
         • Mode d’action                    – Inhibition de la DPP-4 (enzyme
                                              dégradant le GLP-1)
                                            – D’où  taux GLP-1 actif
                                            – Cette action est glucose dépendante
                          Repas
                                             Enzyme               Inhibiteur
          Libération de GIP                   DPP-4               de la DPP-4
               et GLP-1
             intestinales

                                                                   Métabolites
                          GIP (1–42)                               GIP (3–42)
                                         Inactivation rapide
                          GLP-1 (7–36)                             GLP-1 (9–36)
                                         (≤2 min)
                          Actives

                        Activité de
                        GIP et GLP-1

Place dans la stratégie thérapeutique :
       Sitagliptine :Avis de la commission de transparence :
               Au stade de la bithérapie en association avec la metformine lorsque
               l’HbA1c > 6,5% malgré des MHD et une monothérapie par metformine.
       Vildagliptine : Avis de la commission de transparence (10.12.2008)

      Mardi 9 mars 2010                                                      Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                               Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                             Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                             Page 25
Au stade de la bithérapie en association à la metformine lorsque les MHD
      et la metformine ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la
      glycémie

                                HBA1C
                             -0.6 à -0.7 %

Mardi 9 mars 2010                                          Expert : Dr Agnès Vaidie
                                             Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                           Dr Marie-Claude Leleux
                                                                           Page 26
LES INCRETINOMIMETIQUES

Molécule :
      Exénatide : BYETTA® 5 g, 10 g
             2 injections/jour par voie sous-cutanée, dans l’heure précédant le petit-
             déjeuner et le dîner.
             Ne doit pas être administré après un repas.
             Un dosage fixe pour tous les patients : pas d’adaptation des doses, ni en
             fonction des repas, ni en fonction de l’activité physique
             Afin d’améliorer la tolérance, le traitement par exénatide doit être
             démarré pendant au moins un mois à la dose de 5 μg, 2/j.  à 10 μg 2/j
             afin d’obtenir un meilleur contrôle glycémique.
             S’il est associé à un traitement par sulfamide, une  de la posologie du
             sulfamide doit être envisagée afin de diminuer le risque d’hypoglycémie.
      Stylos pré remplis
      Avant utilisation, à conserver entre 2 et 8°C
      Pendant la période d’utilisation de 30 jours, le stylo est à conserver à une
      température ne dépassant pas 25°C.
      Ne pas congeler.

      Liraglutide : VICTOZA®6mg/ml (non disponible) 1 seule injection par jour

Indications :
       Chez le DT2 (RCP)
              En association à la metformine
              En association à un sulfamide hypoglycémiant
              En association à la metformine + sulfamide hypoglycémiant

Mode d’action :
      Libération d’insuline glucose-dépendante
      Inhibition de la sécrétion de glucagon
      Ralentissement de la vidange gastrique
      Effet satiétogène

Contre-indication :
      Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients

Interactions médicamenteuses :
      les antibiotiques doivent toujours être pris au moins une heure avant ou 4h
      après l’injection de BYETTA.
      Surveillance étroite de l’INR chez les patients traités par anticoagulants oraux
      (warfarine et/ou des dérivés de la coumarine) lors de l’initiation et de
      l’augmentation de dose.

      Mardi 9 mars 2010                                            Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                     Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                   Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                   Page 27
Formes gastro-résistantes (ex IPP) à prendre 1 heure avant l’injection ou plus
      de 4h après
Effets indésirables :
      Mauvaise tolérance digestive :
              Nausées : très fréquents (57%)
              Vomissements et diarrhées (très fréquents)
      Amélioration de la tolérance digestive par une  progressive de la posologie

Mise en garde et précaution d’emploi :
      Byetta ne doit pas être utilisé
      patients diabétiques de type 2 nécessitant une insulinothérapie, en raison du non
      fonctionnement de leurs cellules bêta
      femme enceinte ou qui allaite
      En cas d’insuffisance rénale terminale ou sévère (clairance de la créatinine < 30
      ml/min).
      En cas de maladie gastro-intestinale sévère, incluant la gastroparésie
      (expérience limitée et risque accru de troubles digestifs).
      Byetta n’est pas recommandé
      En association avec l’insuline, les dérivés de la D-phénylalanine, les méglitinides ou
      les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (absence de données

       Précautions
       BYETTA ralentit la vidange gastrique, et peut donc diminuer l’amplitude et le
       taux d’absorption des médicaments pris par voie orale
       Byetta doit donc être utilisé avec précaution en association à des médicaments
       nécessitant une absorption gastro-intestinale rapide ou ayant une fenêtre
       thérapeutique étroite.

Place dans la stratégie thérapeutique :
       Avis de commission de transparence du 28.02.2007.
       Après échec de l’association metformine + sulfamide hypoglycémiant
       => Alternative à la trithérapie ou retard à la mise sous insuline

                                   HBA1C
                                    -1%

       Mardi 9 mars 2010                                             Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                       Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                     Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                     Page 28
Les possibilités de bithérapies
                                                           Diagnostic

           Monothérapie                            Metformine pour tous

           Bithérapie                                             ≥ 6,5%

                       Ajouter Sulfamides                                       Ajouter Glitazones
                        Efficacité démontrée                                    Efficacité démontrée
                        Discrète prise de poids                                 Prise de poids
                                                                                 Durabilité démontrée
                        Durabilité courte
                                                                                 Risque cardiovasculaire
                        Risque d’hypoglycémie ++                                 discuté
                                                                                 Contre indication si IC

                                                                     HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007

              Les possibilités de bithérapies nouvelles

                                                Diagnostic

Monothérapie
                                   Metformine pour tous

                                                ≥ 6,5%
Bithérapie

 Ajouter Sulfamides                          Ajouter Glitazones              Ajouter un inhibieur DPP4
  Efficacité démontrée                       Efficacité démontrée           Efficacité démontrée
  Discrète prise de poids                    Prise de poids                 Neutre sur la prise de poids
                                              Durabilité démontrée           Risque cardiovasculaire
  Durabilité courte
                                              Risque cardiovasculaire         pas de recul
  Risque d’hypoglycémie ++                    discuté                        Contre indication?
                                              Contre indication si IC

                                                                    HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007

     Mardi 9 mars 2010                                                                    Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                                            Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                                          Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                                          Page 29
Echec de la bithérapie
                                            Diagnostic

         Bithérapie                Metformine + autre ADO

                                                  ≥ 7%

           Trithérapie ADO              Insuline basale + ADO                     GLP-1 + ADO
            Met + SU + TZD              Prise de poids                           Perte de poids
            Niveau de preuve ?          Durabilité moyenne                       Durabilité à démontrer
                                                                                   Faible risque d’hypo-
            Effets indésirables         Hypoglycémie
                                                                                    glycémie
                                                                                   Tolérance digestive
                                                                                    difficile

                                                       HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007

                                     Echec de la
                                     trithérapie
                                               Diagnostic

          Bithérapie                Metformine               + autre ADO

                                               ≥ 7%

Trithérapie ADO                    Insuline basale + ADO                             GLP-1 + ADO
 Met + SU + TZD                    Gain de poids                                    Perte de poids
 Niveau de preuve ?                Normalisation rapide des                         Durabilité à démontrer
 Effets indésirables                                                                 Faible risque d’hypo-
                                   Glycémies
                                                                                       glycémie
                                   Contrôler les complications                        Tolérance digestive
                                   Retinopathie                                        difficile
                                    Durabilité moyenne
                                    Hypoglycémie
                                                     HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007

   Mardi 9 mars 2010                                                         Expert : Dr Agnès Vaidie
                                                               Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
                                                                             Dr Marie-Claude Leleux
                                                                                             Page 30
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