NOUVEAUX TRAITEMENTS DU DIABETE DE TYPE 2 - MARCELCAVE Mardi 9 mars 2010
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NOUVEAUX
TRAITEMENTS DU
DIABETE DE TYPE 2
MARCELCAVE
Mardi 9 mars 2010
SOMMAIRE
Pré test page 3
Cas clinique n° 1 page 4
Cas clinique n° 2 page 8
Cas clinique n° 3 page 10
Actualités sue la stratégie thérapeutique page 12
dans le DT2
Les biguanides page 14
Les sulfamides hypoglicémiants page 16
Les Glinides page 18
Les inhibiteurs des α glucosidases page 19
Les glitazones page 21
Les inhibiteurs de la DPP 4 page 24
Les incrétinomimétiques page 27
Arbres décisionnels page 29
Mardi 9 mars 2010 Expert : Dr Agnès Vaidie
Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
Dr Marie-Claude Leleux
Page 2PRE-TEST
Vrai Faux NSP
Les biguanides sont le traitement de 1ere intention X
dans le DT2 avec surpoids
L’intolérance au GLUCOPHAGE® contre-indique
l’utilisation du STAGID® X
Le pouvoir hypoglycémiant du repaglinide est proche de
celui des sulfamides
X
Les glitazones agissent en réduisant l’insulinorésistance X
musculaire et hépatique
L’insuffisance cardiaque est la seule contre-indication à
l’utilisation des glitazones X
L’auto surveillance glycémique n’est recommandée que
chez le sujet insulino traité
X
Les incrétines sont des hormones intestinales qui
activent la sécrétion pancréatique d’insuline de manière X
glucose dépendante
La sitagliptine peut être indiquée en cas d’insuffisance
rénale et/ou d’insuffisance cardiaque
X
Le risque d’hypoglycémies graves en cas de traitement
par éxénatide est surtout lié à l’association à un
X
sulfamide hypoglycémiant
Mardi 9 mars 2010 Expert : Dr Agnès Vaidie
Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
Dr Marie-Claude Leleux
Page 3CAS CLINIQUE N°1
Mme Line INSUT âgée de 64 ans est diabétique de type 2 depuis 8 ans, sous
metformine 850mg x 2 par jour.
Son IMC est stable à 26.
Son hypertension artérielle est bien contrôlée sous IEC.
Sa dernière HBA1c est à 8%.
Son bilan lipidique montre une hypertriglycéridémie à 3g/l.
Elle présente des antécédents de pyélonéphrite
Elle ne présente pas de complications de son diabète (fonction rénale normale sans
micro albuminurie, fond d’œil et ECG normaux).
Question N°1 : Quelle est votre attitude thérapeutique initiale ?
Justifiez votre réponse.
Reprise des mesures hygiéno diététiques
Vérification de l’observance (effets secondaires de la metformine ?)
Eliminer une cause de déséquilibre de son diabète
Renforcement de la thérapeutique : metformine 1g 3 fois par jour si la tolérance
digestive le permet.
L’hypertriglycéridémie est liée au déséquilibre du diabète et n’est pas à traiter
en première intention mais il faut rechercher à l’interrogatoire une consommation
d’aliments sucrés, de boissons sucrées et/ou alcoolisées.
L’hypertriglycéridémie est glucido-alcoolodépendante.
Diabète découvert à un stade précoce
Prise en charge initiale :
Il est recommandé de rechercher d’emblée et de maintenir
durablement la quasi normalisation glycémique en retenant
Diagnostic Diabète un objectif d’HbA1c < 6,5%.
GAJ ≥ 1,26 g/l à 2 reprises
HbA1c > 6% programme alimentaire et activité physique =
Pierre angulaire du traitement initial du diabète
RHD 6 mois
Si HbA1c entre 6%- 6,5% Si HbA1c > 6,5% après
après 6 mois de RHD 6 mois de RHD*
Metformine + RHD Monothérapie + RHD
Metformine
Quel que soit l’IMC
(1ère intention)
Ou Inhibiteur des
α glucosidases Si CI / Intolérance
Inhibiteur des (Surtout si hyperglycémie
Si CI ou intolérance à la metformine
post-prandiale)
α glucosidases
Si IMC ≤ 27 kg/m2 : possible
en 1ère intention
(Principalement si sujet
Insulinosécréteur à faible risque hypoglycémique
et hyperglycémie marquée)
GAJ = Glycémie à jeun; RHD = Règles hygiéno-diététiques; CI = Contre indication; PP = ; IMC = Indice de masse corporelle
* 3 mois si hyperglycémie importante
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Dr Marie-Claude Leleux
Page 4Trois mois plus tard, vous revoyez votre patiente. Mme INSUT ne se plaint de
rien, mais son HBA1c est à 7.8% et son taux de triglycérides reste inchangé.
Question N°2 : Vous décidez de modifier le traitement. De quelles classes
thérapeutiques disposez-vous ?
Les insulinosécréteurs :
Les sulfamides :
– glicazide : DIAMICRON ®80 30LM; posologie maximale 4cps/j
–glibenclamide:DAONIL®,HEMI-DAONIL®,DAONILfaible®, EUGLUCAN® :posologie
maximale de 15mg par jour
– glipizide : GLIBENESE ®, MINIDIAB ®; posologie maximale de 15 mg/j
– glimépiride : AMAREL ®; posologie maximale de 6 mg/j(mono-prise)
• Attention aux hypoglycémies et aux interactions avec les AVK
Les glinides :
– répaglinide : NOVONORM® 0.5, 1 ET 2 mg
• Action similaire aux sulfamides mais plus brève
• Attention aux hypoglycémies. Non contre indiqués dans l’insuffisance rénale.
Les inhibiteurs des alphas glucosidases
- acarbose : GLUCOR® 50;100 mg
-miglitol : DIASTABOL ® 50;100 mg
•Ralentissent l’hydrolyse des glucides complexes et du saccharose par inhibition
compétitive de l’α-glucosidase
•Effets secondaires: troubles digestifs
• Peu de contre-indications
• Intérêt sur les glycémies post prandiales
Les glitazones
-pioglitazone : ACTOS®
-rosiglitazone : AVANDIA®
• Médicaments insulinosensibilisateurs
• Prescription des glitazones après bilan hépatique et NFS et contre indiqué chez
l’insuffisant cardiaque.
•Surveillance tous les 2 mois du bilan hépatique et de la NFS pendant la 1ere
année de traitement puis périodiquement
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Page 5Question N°3 : Laquelle privilégiez-vous dans ce contexte et pourquoi ?
Quel suivi instaurez-vous ?
Une glitazone
• Recommandation bien validée
• Patiente en surpoids modérée avec hypertriglycéridémie
•ACTOS® 30 1/jr
Suivi et bilan :
• Prescription des glitazones après bilan hépatique et NFS
• Contre indiqué chez l’insuffisant cardiaque, en cas d’augmentation des
transaminases à 2,5 la normale et chez l’insuffisant rénal sévère (Avandia®)
• Surveillance tous les 2 mois du bilan hépatique et de la NFS pendant la 1ere
année de traitement puis périodiquement.
Trois mois plus tard, elle a pris 2 kg, mais son HBA1c est à 6.8 %.
Question N°4 : Que faites-vous ?
• Reprise des mesures hygiéno diététiques
• Vous expliquez qu’il s’agit d’une augmentation de la graisse sous cutanée mais
que la graisse abdominale a diminué
• Vous éliminez des œdèmes d’origine cardiaque
Échec de monothérapie : HbA1c > 6,5%
après 6 mois d’une des monothérapies
à dose maximale +RHD :
Objectif : HbA1c 27 kg/m2 Si hyperglycémie post-prandiale
Si IMC ≤ 27 kg/m2 Si intolérance ou
+ Surcharge pondérale importante mais moindre
contre-indication
+ Insulinopénie prédominante marquée, en faveur efficacité sur l’HbA1c
à la metformine
d’une insulinorésistance
Le choix de l’association devra prendre en compte la tolérance et les contre-indications de chaque classe de
médicaments, l’âge du sujet, le risque hypoglycémique, l’importance de l’hyperglycémie, le profil clinique et biologique
propre à chaque patient.
Un élément déterminant du choix de l’association est le rapport bénéfice/risque de chaque classe médicamenteuse.
Ce rapport est moins bien évalué pour les nouveaux médicaments hypoglycémiants.
Pour certains patients, le souci de simplifier la thérapeutique pourra faire recourir à des formes de bithérapie en un seul
comprimé.
RHD = Règles hygiéno-diététiques; IMC = Indice de masse corporelle; IAG = Inhibiteurs des α -glucosidases
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Page 6MESSAGES
Devant tout diabète déséquilibré revoir :
Observance
Facteur favorisant de déséquilibre
Et les MHD
Contre le poids et l’insulinorésistance
The winner is
METFORMINE
Sous GLITAZONE :
Mon diabète est bien équilibré
Je protège mes cellules β
Mais j’ai tendance à grossir
Je dois renforcer mon équilibre alimentaire
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Page 7CAS CLINIQUE N°2
Mr Jean Profitbien, âgé de 45 ans, est suivi depuis 3 ans pour un diabète de type
2 (DT2) habituellement bien équilibré sous 3 g de Metformine par jour.
L’hémoglobine glyquée se situe à 6.4% depuis l’instauration du traitement.
Ce diabète est non compliqué.
Le poids du patient est stable avec un IMC à 30.
Il a par ailleurs une HTA traitée par 300 mg d’isbésartan.
Vous le voyez en consultation pour le renouvellement trimestriel de son
traitement.
A l’examen clinique, la TA est normale à 12/7 mais il a pris 2kg.
L’HBA1c est à 7.2%.
Le bilan lipidique est normal.
Question N°1 : Que faites-vous ?
Justifiez votre réponse.
Reprise des mesures hygiéno diététiques
Vérification de l’observance (effets secondaires de la metformine ?)
Eliminer une cause de déséquilibre de son diabète
Vous ne modifiez pas la thérapeutique
Ce patient était bien équilibré depuis 3 ans et présente un diabète non compliqué.
• La prise de poids peut être symptomatique d’un relâchement des mesures hygièno
diététiques
• Il n’y a pas urgence à majorer le traitement
•Toutefois les recommandations plaident pour vite passer à la bithérapie. Mais quelle
Bithérapie ?
Vous le revoyez 3 mois plus tard, il n’a pas maigri et son HBA1c est à 7.3%.
Question N°2 : Quelle thérapeutique choisissez-vous d’ajouter ?
Pourquoi ?
Quelle surveillance particulière mettez-vous en place ?
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Dr Marie-Claude Leleux
Page 8Une glitazone est possible mais il existe déjà une prise de poids qui risque de s’aggraver
Les sulfamides peuvent être prescrits, toutefois peut d’intérêt dans le contexte
d’utiliser un insulinosecréteur.
Une incrétine orale : inhibiteur de la DPP4 est une bonne alternative :
sitaglipine : JANUVIA ® XELEVIA®
saxagliptine : ONGLYZA ®
vildagliptine : GALVUS®
Message
Arsenal thérapeutique enrichi
On doit pouvoir trouver une solution
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Page 9CAS CLINIQUE N°3
Vous suivez Mr. G.TROFIN âgé de 55 ans, IMC à 32, bon vivant, diabétique de
type2, fumeur. Ses antécédents se résument à :
- une AOMI de stade 1
- une cardiopathie ischémique avec insuffisance cardiaque
Il est sous bithérapie associant biguanide et sulfamide, sa dernière HBA1c est à 8%.
Il a fait quelques légers efforts alimentaires (suppression du soda, du whisky les
soirs de semaine et du traditionnel sandwich le midi), il a donc perdu 2 kg….
Son HBA1c est toujours à 8%.
Vous décidez de majorer son traitement.
Question N°1 : De quelles classes thérapeutiques disposez-vous ?
• Glitazone mais CI d’ordre cardiologique
• Inhibiteur des alphas glucosidases (oui mais…)
• Glinides (oui mais …)
• Incrétines :
– Inhibiteurs des DPP-4 (plutôt recommandé au stade de la bithérapie)
– Analogues du GLP1
Echec de la bithérapie
Diagnostic
Bithérapie Metformine + autre ADO
Hba1c ≥7%
Tritherapie ADO Insuline basale + ADO GLP1 +ADO
Met. + SH. +TZD Prise de poids Perte de poids
Niveau de preuves ? Durabilité moyenne Durabilité à démontrer
Effets indésirables Hypoglycémie Faible risque d’hypoglycémie
Tolérance digestive difficile
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Page 10HAS ALD 8 Diabète de type 2- Juillet 2007
Question N°2 : Vous choisissez un traitement injectable.
Rédigez votre ordonnance.
Quels conseils donnez-vous à M.G.TROFIN ?
-exenatide : BYETTA® avec des aiguilles de 5mm
-initialement 1 injection à 5 microg. matin et soir puis à 1 mois 10 microg. matin et soir
-dans l’heure précédant les 2 principaux repas avec un minimum de 6h entre les 2
injections
-il n’y a pas d’adaptation des doses en fonction des repas, de l’activité physique ou des
résultats des contrôles glycémiques
-en continuant les antidiabétiques oraux
M.G.TROFIN vous appelle quelques semaines plus tard en raison de troubles
digestifs à type de vomissements (2 à 3 fois par semaine). Il a par contre déjà perdu 2
kg et ses glycémies s’améliorent nettement.
Question N°3 : Que lui conseillez-vous ?
On peut proposer d’augmenter l’intervalle entre l’injection et le repas
Parfois il faut savoir rester à une posologie moindre
Conseils à donner aux patients :
– Manger plus lentement
– Réduire le volume des repas
– S’arrêter de manger dès l’apparition de la sensation de satiété
Pas d’effet notable des anti-nauséeux classiques (dompéridone,
metoclopramine)
MESSAGE
Analogue du GLP1
Dernière étape avant INSULINE
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Page 11ACTUALITES SUR LA STATEGIE THERAPEUTIQUE DU
DIABETE DE TYPE 2
Définition
Le diabète est défini par une glycémie supérieure à 1,26 g/l (7 mmol/l) après un
jeûne de 8 heures et vérifiée à deux reprises.
Il est aussi défini par la présence de symptômes de diabète (polyurie, polydipsie,
amaigrissement) associée à une glycémie (sur plasma veineux) supérieure ou égale à 2 g/l
(11.1 mmol/L) ainsi que par une glycémie supérieure ou égale à 2 g/l (11,1 mmol/l) 2
heures après une charge orale de 75 g de glucose (critères proposés par l’Organisation
Mondiale de la Santé).
Physiopathologie du diabète de type 2
La survenue de l’hyperglycémie chez le diabétique de type 2 implique 3
mécanismes essentiels :
-un excès de production de glucose par le foie (due en partie à une augmentation de
sécrétion de glucagon)
-une diminution de la sécrétion d’insuline par les cellules β du pancréas
-une insulino résistance par diminution de captage du glucose par les tissus
périphériques (muscle et tissus adipeux)
Rappels sur la prise en charge
La prise en charge thérapeutique du diabète de type 2 doit (HAS 2006) :
- être précoce
- être globale
- viser à normaliser la glycémie
- et à corriger l’ensemble des cofacteurs de risque cardiovasculaire
– TA : contrôle tensionnel strict 130/80mmHg
– Lipides : cibles graduées selon le niveau de risque CV
– Arrêt du tabac
-reposer sur des mesures hygiéno-diététiques, un exercice physique régulier, une perte
de poids
- être adaptée à chaque patient selon l’âge physiologique, les comorbidités, la sévérité et
l’ancienneté du diabète
- s'appuyer sur la participation active du patient
- faire appel à la complémentarité des différents professionnels de santé.
A réserver aux patients dont l’espérance de vie justifie une prévention des
complications de micro et macroangiopathie.
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Page 12Diabète découvert à un stade précoce
Prise en charge initiale :
Il est recommandé de rechercher d’emblée et de maintenir
durablement la quasi normalisation glycémique en retenant
Diagnostic Diabète un objectif d’HbA1c < 6,5%.
GAJ ≥ 1,26 g/l à 2 reprises
HbA1c > 6% programme alimentaire et activité physique =
Pierre angulaire du traitement initial du diabète
RHD 6 mois
Si HbA1c entre 6%- 6,5% Si HbA1c > 6,5% après
après 6 mois de RHD 6 mois de RHD*
Metformine + RHD Monothérapie + RHD
Metformine
Quel que soit l’IMC
(1ère intention)
Ou Inhibiteur des
α glucosidases Si CI / Intolérance
Inhibiteur des (Surtout si hyperglycémie
Si CI ou intolérance à la metformine
post-prandiale)
α glucosidases
Si IMC ≤ 27 kg/m2 : possible
en 1ère intention
(Principalement si sujet
Insulinosécréteur à faible risque hypoglycémique
et hyperglycémie marquée)
GAJ = Glycémie à jeun; RHD = Règles hygiéno-diététiques; CI = Contre indication; PP = ; IMC = Indice de masse corporelle
* 3 mois si hyperglycémie importante
L’actualité thérapeutique
Jusqu’en 1990 nous ne disposions que de 3 classes thérapeutiques pour traiter le
diabète :
-les insulinosensibilisateurs : biguanides
-les insulinosécréteurs : sulfamides hypoglycémiants, glinides
-les inhibiteurs de l’alpha glucosidases : Novonorm® qui ralentit l’absorption du glucose
et améliore les glycémies post prandiales.
Notre panel thérapeutique s’est élargi dans les années 2000 avec l’apparition de
nouvelles classes thérapeutiques
-en 2000 : les glitazones (ACTOS® et AVANDIA®)
-en 2007 : 2 nouvelles classes :
•L’analogue du GLP1 : BYETTA® et bientôt VICTOZA®
•Les inhibiteurs du DPP4 seuls ou associés à la metformine : JANUVIA®,
XELEVIA®, GALVUS®, EUCREAS®,JANUMET®, VELMETIA®
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Page 13LES BIGUANIDES : insulinosensibilisateurs
Molécules :
Metformine : GLUCOPHAGE® 280, 500, 850, 1000 mg
STAGID® 700mg
METFORMINE (génériques)
Posologie progressive jusqu’à 3000 mg par jour (amélioration de la tolérance
digestive
Indications :
DT2 non acidocétosique non insulinodépendant avec surcharge pondérale lorsque
les MHD ne suffisent pas à équilibrer le diabète
Monothérapie ou association aux autre ADO
Diabète insulinotraité en complément de l’insulinothérapie dans le diabète de
type 1, dans le DT2 en cas de surcharge pondérale importante associée à une
insulino résistance secondaire
Mode d’action :
Réduit l’hyperglycémie basale et post prandiale sans stimuler la sécrétion
d’insuline donc sans provoquer d’hypoglycémie
Augmente la sensibilité musculaire et du tissu adipeux à l’insuline, diminue la
production hépatique du glucose et diminue l’absoption digestive du glucose
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Page 14Contre-indications :
Hypersensibilité à la molécule
IR modérée et sévère (ClLES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANT (SH) : insulinosécréteurs
Molécules :
glicazide : DIAMICRON 80®, DIAMICRON® LM30 ; posologie maximale 4cps/j
glibenclamide : DAONIL®, HEMI-DAONIL®, DAONIL faible ®,
EUGLUCAN®; posologie maximale de 15 mg/j
glipizide : GLIBENESE®, MINIDIAB®; posologie maximale de 15 mg/j
glimépiride : AMAREL®; posologie maximale de 6 mg/j (mono-prise)
A prendre 15mn avant le repas
Indications :
Diabète non insulino dépendant, en association au régime adapté lorsque ce
régime n’est pas suffisant pour rétablir à lui seul l’équilibre glycémique.
Mode d’action :
Ils stimulent la sécrétion d’insuline par une action sur le pancréas (cellules β)
Rappel des principaux mécanismes d’action
des médicaments du DT2
IAG Insulinosécréteurs
absorption la sécrétion d’insuline
des glucides
Thiazolidinediones
fonction préservée
Thiazolidinediones
de l’insulinorésistance
Contre indications :
Hypersensibilité (HS) aux sulfamides
Insuffisance rénale ou hépatique sévère
Interactions médicamenteuses :
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Page 16Médicaments majorants l’effet hypoG : AINS, AVK, β-
Médicaments diminuant l’action des SH : rifampicine, diurétiques thiazidiques,
œstrogènes de synthèse, corticostéroïdes
Effets indésirables :
Hypoglycémie (SH avec ½ vie longue ou molécule puissante)
Environ 20 % des patients
Prise de poids
Mise en garde et précaution d’emploi :
Surveillance fonction hépatique et rénale
Auto surveillance glycémique
Augmentation progressive des doses
Personnes âgées : posologies réduites et utiliser des SH à courte ½ vie
Place des SH dans la stratégie thérapeutique (HAS 2006)
Au stade de la monothérapie
Si HbA1c >6,5% et IMCLES GLINIDES : insulinosécréteurs
Molécules :
Répaglinide : NOVONORM® 0.5, 1 et 2 mg
Doses progressives : débuter par 0,5mg / repas (15 minutes avant chacun de 3
principaux repas).
Dose maximale : jusqu’à 4 mg/repas et 16 mg/j
Utilisable chez le patient insuffisant rénal
Indications :
En monothérapie si les MHD ne suffisent pas à équilibrer le daibète
En association avec la metformine chez les patients DT2 qui ne sont pas
suffisamment équilibrés avec la metformine
Mode d’action :
Le répaglinide stimule la sécrétion d’insuline par une action sur le pancréas
(cellules β)
Action similaire aux sulfamides : puissante et brève
Réduction de la glycémie post-prandiale
Contre indications :
Hypersensibilité au répaglinide ou à l’un des excipients
Diabète de type 1
Insuffisance hépatique sévère
Grossesse et allaitement
Effets indésirables :
Hypoglycémie : moindre qu’avec les sulfamides
Prise de poids : moindre qu’avec les sulfamides
Douleurs abdominales et diarrhées
Place du répaglinide dans la stratégie thérapeutique (HAS 2006)
Même place que les sulfamides hypoglycémiants
HBA1C
-1%
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Page 18LES INHIBITEURS DES ALPHA GLUCOSIDASES :
Molécules :
Acarbose : GLUCOR® 50 et 100mg
Miglitol : DIASTABOL® 50 ET 100MG
Posologie initiale : 1 cp à 50mg 3/j
En fonction de l’effet observé, posologie : 1 cp de 100mg 3/j
Avalés ou croqués au début des repas avec les 1ères bouchées
Mode d’action :
Glucides absorbés Disaccharides monosaccharides
amylase α glucosidase
Réduction de la
Glycémie inhibiteurs des
Post prandiale α glucosidases sang
Contre indications : peu nombreuses
HS aux constituants
IR sévère
Digestives
Maladies chroniques associant des troubles de la digestion et de
l’absorption
Maladies inflammatoires du colon
Troubles intestinaux chroniques
Hernie intestinale majeure ; ATCD de SD subocclusifs
Effets indésirables :
Troubles digestifs fréquents : flatulences, météorisme, diarrhées, douleurs
abdominales.
Ces effets diminuent au cours du traitement et sont limités par une augmentation
progressive de la posologie
Précaution d’emploi :
Surveillance de la fonction hépatique (acarbose)
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Page 19Place dans la stratégie thérapeutique (HAS 2006)
Au stade de la monothérapie en cas d’intolérance ou de contreindication à la
metformine
Au stade de la bithérapie en association à la metformine ou à un
insulinosécréteur (si metformine CI ou mal tolérée
Profil :
Patient ayant besoin d’une baisse modeste de son HBA1c
HBA1C
-0.5 à 1 %
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Page 20LES GLITAZONES :insulinosensibilisateurs
Molécules :
pioglitazone : ACTOS® 15 et 30 mg ; posologie maximale 45mg, 1 prise par jour
rosiglitazone : AVANDIA® 2,4 et 8 mg ; posologie maximale 8 mg, 1 à 2 prises
par jour
Au cours ou en dehors des repas
Augmentatio progressive pour diminuer les effets indésirables (rétention
hydrique)
Indications:
en monothérapie dans le DT2, en particulier en surpoids, insuffisamment contrôlé
par les mesures hygiéno diététiques (MHD) et chez qui la metformine est contre
indiquée ou non tolérée
en association orale lorsqu’une dose maximale tolérée d’une monothérapie orale
par metformine ou sulfamide ne permet pas un contrôle suffisant du diabète
-avec la metformine en particulier chez le sujet en surpoids
-avec un sulfamide hypoglycémiant uniquement chez les patients ayant une
contre-indication ou une intolérance à la metformine
Mode d’action :
insulinosensibilisateur du tissu adipeux, musculaire et hépatique par son action
agoniste des PPARg
amélioration de la fonction β cellulaire
augmentation de l’utilisation périphérique du glucose
diminution des triglycérides plasmatiques et des acides gras libres circulants
augmentation du HDL cholesterol
diminution de la production hépatique de glucose
amélioration glycémique après 8 semaines
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Page 21Ces médicaments présentent un nouveau mécanisme d'action : ils activent des
récepteurs nucléaires, les PPAR g (Peroxysomes Proliferator Activated
Receptors) et diminuent ainsi la résistance tissulaire à l'insuline. Ils sont
indiqués dans diabète de type II en association avec la metformine ou un
sulfamide hypoglycémiant.
Effets hors glycémie :
effets sur la TA (rosiglitazone)
TA diastolique de 3 mmHg avec la dose de 8 mg
effets sur la microalbuminurie (rosiglitazone)
de 14% avec la dose de 4mg et de 21% avec la dose de 8 mg
effets sur les lipides
du HDLc, des particules petites et dense du LDLc sans du LDL,
effet neutre sur les TG (rosi)
du HDLc, des particules petites et denses du LDLc et du LDL,
des TG (pio)
Contre-indications :
Hypersensibilité connue
Insuffisance cardiaque ou antécédent d’insuffisance cardiaque
Insuffisance hépatique (transaminases à 2,5 fois la normale)
Insuffisance rénale sévère AVANDIA®, dialysés uniquement ACTOS®
Syndrome coronarien aigu (rosiglitazone)
Effets secondaires :
Troubles digestifs
Prise de poids avec augmentation de la graisse sous cutanée et diminution de la
graisse viscérale)
Œdèmes des membres inférieurs par rétention, hydrique (attention aux AINS)
Fractures osseuses (femmes)
Insuffisance cardiaque (en assiciation avec SH ou insuline)
Augmentation potentielle d’IDM sous rosiglitazone
Augmentation des enzymes hépatiques (inf. à 3 fois la normale)
Surveillance :
Bilan hépatique et NFS 2 fois par mois pendant 1 an puis épisodiquement
Place dans la stratégie thérapeutique (HAS)
En monothérapie si les biguanides sont CI ou mal tolérés
Au stade de la bithérapie
en association à la metformine si IMC>27
en association à un sulfamide hypoglycémiant si metformine contre-
indiquée
Mardi 9 mars 2010 Expert : Dr Agnès Vaidie
Formateurs : Dr Catherine Cocquerelle
Dr Marie-Claude Leleux
Page 22Au stade de la trithérapie en association à la metformine + sulfamide
hypoglycémiant
Seule la pioglitazone peut être associée à l’insuline
Quelques remarques sur les glitazones :
Effets bénéfiques sur le profil lipidique (pioglitazone)
Diminution potentielle du risque d’IDM (pioglitazone)
Pour quels patients ?
Chez les patients en surpoids modéré (avec renforcement du régime)
Quand l’insulino résistance est particulièrement sévère
Chez les patients insuffisemment contrôlés par l’insuline et chez qui la
metformine est CI ou mal tolérée (pioglitazone)
HBA1C
-1%
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Page 23LES INHIBITEURS DE LA DPP 4
Molécules simples:
Sitagliptine : JANUVIA® 100 mg ; posologie 100 mg 1 fois par jour au cours ou
en dehors des repas
XELEVIA® 100 mg ; posologie 100 mg 1 fois par jour au cours ou
en dehors des repas
Vidagliptine : GALVUS® 50 mg ; posologie 100 mg par jour en 2 prises de 50 mg
au cours ou en dehors des repas
Sixtagliptine : ONGLYZA® (non encore disponible)
Pas d’adaptation posologique :
en fonction de l’âge (mais peu de recul chez les plus de 75 ans),
si IR légère et modérée
Molécules associées :
Sitagliptine 50 et metformine 1000 : JANUMET®
VELMETIA®
Vidagliptine 50 et metformine 1000 : EUCREAS®
Indications :
Bithérapie :en association à la metformine lorsque la metformine seule associée
aux MHD ne suffit pas à contrôler le diabète
Bithérapie : en association à un sulfamide hypoglycémiant lorsque le sulfamide
associé aux MHD ne suffit pas à contrôler le diabète et lorsque la metformine
est mal tolérée o contre-indiquée
Trithérapie : en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant
lorsque la bithérapie associée aux MHD ne permet pas un contrôle suffisant de
la glycémie
Bithérapie : en association à une glitazone lorsque la glitazone seule associée
aux MHD ne suffit pas à contrôler le diabète
Mode d’action :
Le GLP1 et le GIP (ou incrétines) sont des hormones intestinales glucose
dépendante sécrétée lors de la prise d’un repas.
Le rôle principal du GLP1 est de stimuler la sécrétion d'insuline et de réduire la
sécrétion de glucagon. Il inhibe par ailleurs la sécrétion et la motilité gastrique
et, par action hypothalamique, il réduit l'appétit et la prise alimentaire.
Le GLP1 est rapidement dégradée par une enzyme : la DPP4.
L'inhibition de la DPP-4 entraîne une augmentation importante de la
concentration de GLP-1 et de GIP qui provoquent une augmentation de la
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Page 24sécrétion d'insuline et une diminution de la sécrétion de glucagon, ce qui fait que
les gliptines ont des propriétés antidiabétiques.
L’hormone incrétine GLP-1, un régulateur physiologique
de l’homéostasie du glucose
Améliore la réponse Réduit les besoins de
des cellules bêta l’organisme en insuline
en agissant sur différents sites
Cerveau :
Stimule la satiété et réduit
la prise alimentaire
Foie:
Réduit la production
hépatique de glucose
Estomac:
Ralentit la vidange
gastrique
Cellules bêta du
pancréas: Cellules alpha du pancréas:
Stimule de façon Réduit la sécrétion
glucodépendante la postprandiale de glucagon
sécrétion d’insuline
Les inhibiteurs de la DPP-4
• Mode d’action – Inhibition de la DPP-4 (enzyme
dégradant le GLP-1)
– D’où taux GLP-1 actif
– Cette action est glucose dépendante
Repas
Enzyme Inhibiteur
Libération de GIP DPP-4 de la DPP-4
et GLP-1
intestinales
Métabolites
GIP (1–42) GIP (3–42)
Inactivation rapide
GLP-1 (7–36) GLP-1 (9–36)
(≤2 min)
Actives
Activité de
GIP et GLP-1
Place dans la stratégie thérapeutique :
Sitagliptine :Avis de la commission de transparence :
Au stade de la bithérapie en association avec la metformine lorsque
l’HbA1c > 6,5% malgré des MHD et une monothérapie par metformine.
Vildagliptine : Avis de la commission de transparence (10.12.2008)
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Page 25Au stade de la bithérapie en association à la metformine lorsque les MHD
et la metformine ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la
glycémie
HBA1C
-0.6 à -0.7 %
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Page 26LES INCRETINOMIMETIQUES
Molécule :
Exénatide : BYETTA® 5 g, 10 g
2 injections/jour par voie sous-cutanée, dans l’heure précédant le petit-
déjeuner et le dîner.
Ne doit pas être administré après un repas.
Un dosage fixe pour tous les patients : pas d’adaptation des doses, ni en
fonction des repas, ni en fonction de l’activité physique
Afin d’améliorer la tolérance, le traitement par exénatide doit être
démarré pendant au moins un mois à la dose de 5 μg, 2/j. à 10 μg 2/j
afin d’obtenir un meilleur contrôle glycémique.
S’il est associé à un traitement par sulfamide, une de la posologie du
sulfamide doit être envisagée afin de diminuer le risque d’hypoglycémie.
Stylos pré remplis
Avant utilisation, à conserver entre 2 et 8°C
Pendant la période d’utilisation de 30 jours, le stylo est à conserver à une
température ne dépassant pas 25°C.
Ne pas congeler.
Liraglutide : VICTOZA®6mg/ml (non disponible) 1 seule injection par jour
Indications :
Chez le DT2 (RCP)
En association à la metformine
En association à un sulfamide hypoglycémiant
En association à la metformine + sulfamide hypoglycémiant
Mode d’action :
Libération d’insuline glucose-dépendante
Inhibition de la sécrétion de glucagon
Ralentissement de la vidange gastrique
Effet satiétogène
Contre-indication :
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients
Interactions médicamenteuses :
les antibiotiques doivent toujours être pris au moins une heure avant ou 4h
après l’injection de BYETTA.
Surveillance étroite de l’INR chez les patients traités par anticoagulants oraux
(warfarine et/ou des dérivés de la coumarine) lors de l’initiation et de
l’augmentation de dose.
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Page 27Formes gastro-résistantes (ex IPP) à prendre 1 heure avant l’injection ou plus
de 4h après
Effets indésirables :
Mauvaise tolérance digestive :
Nausées : très fréquents (57%)
Vomissements et diarrhées (très fréquents)
Amélioration de la tolérance digestive par une progressive de la posologie
Mise en garde et précaution d’emploi :
Byetta ne doit pas être utilisé
patients diabétiques de type 2 nécessitant une insulinothérapie, en raison du non
fonctionnement de leurs cellules bêta
femme enceinte ou qui allaite
En cas d’insuffisance rénale terminale ou sévère (clairance de la créatinine < 30
ml/min).
En cas de maladie gastro-intestinale sévère, incluant la gastroparésie
(expérience limitée et risque accru de troubles digestifs).
Byetta n’est pas recommandé
En association avec l’insuline, les dérivés de la D-phénylalanine, les méglitinides ou
les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (absence de données
Précautions
BYETTA ralentit la vidange gastrique, et peut donc diminuer l’amplitude et le
taux d’absorption des médicaments pris par voie orale
Byetta doit donc être utilisé avec précaution en association à des médicaments
nécessitant une absorption gastro-intestinale rapide ou ayant une fenêtre
thérapeutique étroite.
Place dans la stratégie thérapeutique :
Avis de commission de transparence du 28.02.2007.
Après échec de l’association metformine + sulfamide hypoglycémiant
=> Alternative à la trithérapie ou retard à la mise sous insuline
HBA1C
-1%
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Page 28Les possibilités de bithérapies
Diagnostic
Monothérapie Metformine pour tous
Bithérapie ≥ 6,5%
Ajouter Sulfamides Ajouter Glitazones
Efficacité démontrée Efficacité démontrée
Discrète prise de poids Prise de poids
Durabilité démontrée
Durabilité courte
Risque cardiovasculaire
Risque d’hypoglycémie ++ discuté
Contre indication si IC
HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007
Les possibilités de bithérapies nouvelles
Diagnostic
Monothérapie
Metformine pour tous
≥ 6,5%
Bithérapie
Ajouter Sulfamides Ajouter Glitazones Ajouter un inhibieur DPP4
Efficacité démontrée Efficacité démontrée Efficacité démontrée
Discrète prise de poids Prise de poids Neutre sur la prise de poids
Durabilité démontrée Risque cardiovasculaire
Durabilité courte
Risque cardiovasculaire pas de recul
Risque d’hypoglycémie ++ discuté Contre indication?
Contre indication si IC
HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007
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Page 29Echec de la bithérapie
Diagnostic
Bithérapie Metformine + autre ADO
≥ 7%
Trithérapie ADO Insuline basale + ADO GLP-1 + ADO
Met + SU + TZD Prise de poids Perte de poids
Niveau de preuve ? Durabilité moyenne Durabilité à démontrer
Faible risque d’hypo-
Effets indésirables Hypoglycémie
glycémie
Tolérance digestive
difficile
HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007
Echec de la
trithérapie
Diagnostic
Bithérapie Metformine + autre ADO
≥ 7%
Trithérapie ADO Insuline basale + ADO GLP-1 + ADO
Met + SU + TZD Gain de poids Perte de poids
Niveau de preuve ? Normalisation rapide des Durabilité à démontrer
Effets indésirables Faible risque d’hypo-
Glycémies
glycémie
Contrôler les complications Tolérance digestive
Retinopathie difficile
Durabilité moyenne
Hypoglycémie
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