Pharmacologie des acides aminés II
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07/04/2020
Pharmacologie des
acides aminés II
Antiépileptiques agissant sur les neurones
Glutamatergique, Anti-Alzheimer.
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Introduction
Le bon fonctionnement du SNC est garanti par le maintien de l’équilibre
entre :
La transmission Glutamatergique, excitatrice, 50% des neurones du SNC.
La transmission GABAergique, inhibitrice, 40% des neurones du SNC.
Glutamate GABA
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07/04/2020
Introduction : le Glutamate et domaine
Glutamatergique
Le Glutamate est la forme ionisée de l’acide Glutamique.
Le principal neurotransmetteur excitateur du SNC.
Impliqué dans la transmission douloureuse (fibre sensitive A et C).
Agit sur deux catégories de récepteurs :
Récepteurs canaux ioniques, à perméabilité Cationique : récepteurs Ionotropes.
Développement des synapses.
Mémorisation.
Apprentissage.
Mort neuronale par excitation excessive.
Récepteurs couplées à la protéine G (RCPG) : récepteurs Métabotropes.
Rôle modulateur du fonctionnement neuronal.
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Le Glutamate : métabolisme (synthèse)
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207/04/2020
Le Glutamate : métabolisme (dégradation)
Secrété par exocytose (entrée du calcium, suite à l’influx nerveux).
Le glutamate se trouvant dans la fonte synaptique :
Se fixe sur ses récepteurs respectifs post-synaptisues (génération d’un influx nerveux) et
présynaptiques (auto-récepteurs, rétrocontrôle négatif, diminution de la libération).
Est capté (après action) par les cellules Gliales (transporteurs membranaires EAAT1 et 2).
Transformation du Glutamate en glutamine (réaction enzymatique).
Excrétion de la glutamine dans l ’espace synaptique (à partir de la cellule Gliale) via
les récepteurs SN1 et SN2.
Recapture de la Glutamine par les neurones présynaptique via le récepteur SA.
Un nouveau cycle métabolique commence.
Voir schéma 2.
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Glutamate : métabolisme (schéma 2)
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307/04/2020
Les récepteurs du Glutamate
Deux catégories de récepteurs :
Les récepteurs ionotropes (récepteur canaux ioniques).
NMDA.
AMPA.
KAINATE.
Les récepteurs métabotropes (couplés à une protéine G).
Mglu1 à Mglu8.
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Les récepteurs du Glutamate :
les récepteurs Ionotropes.
Structure :
Homo ou hétérotétramères, à protéines à 3 hélices
transmembranaires.
Perméables aux ions Na+, Ca2+, K+ avec une sélectivité variée.
Trois familles de récepteurs canaux distinguée en fonction de
leurs affinité :
pour deux analogues de synthèse du glutamate : AMPA et
NMDA.
Pour le Kaïnate (analogue naturel)
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407/04/2020
Les récepteurs du Glutamate :
les récepteurs Ionotropes.
classification : grande diversité, multiples combinaisons possibles.
Les récepteurs NMDA, 7 sous-unités clonées :
NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D, NR3A, NR3B.
Les récepteurs AMPA, 4 sous-unités clonées :
GluR1 à GluR4.
Les récepteurs Kaïnate ou KAR, 5 sous-unités clonées :
GluK1 à GluK5.
Multitude des sous-unités = grande diversité potentielle des Récepteurs
ionotropes.
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Les récepteurs du Glutamate : les récepteurs
Ionotropes. (schéma 3)
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507/04/2020
Les récepteurs du Glutamate : les
récepteurs Ionotropes.
Localisation et rôle :
Les récepteurs NMDA et AMPA :
Toutes les régions du SNC, Hippocampe +++.
Moelle épinière : régulation de la transmission de la douleur.
Post synaptiques.
Stimulation = Dépolarisation membranaire = potentiel post-synaptique
excitateur.
La stimulation du Rc AMPA (dépolarisation rapide) provoque la stimulation
secondaire du Rc NMDA (dépolarisation lente) par levée de l’inhibition des
ions Mg2+ sur ce dernier.
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Les récepteurs du Glutamate :
les récepteurs Ionotropes.
Localisation et rôle :
Les récepteurs Kaïnate, KAR :
Situés dans l’Hippocampe et cortex +++.
Généralement pré-synaptiques : synapses glutamatergiques ou
GABAergiques.
Post synaptiques : fonction ionotrope, excitateurs (potentiel
d’action).
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607/04/2020
Les récepteurs du Glutamate :
les récepteurs Métabotropes RCPG.
Appellation : Mglu, couplés à la protéine G.
Structure : Homodimères, liés par des ponts disulfures ce qui contribue
grandement à leur activité.
Localisations :
SNC : neurones et cellules gliales.
Périphérie : hépatocytes, ostéoblastes, cellules pancréatiques et
immunitaires.
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Les récepteurs du Glutamate :
les récepteurs Métabotropes RCPG.
Diversité structurale :
Groupe I : mglu1 et mglu5 post-synaptiques (somatodendritiques).
Phénomène de potentialisation à long terme LTP (mémoire et
apprentissage).
Déclenchent la transcription de l’ADN.
Groupe II : mglu2 et mglu3, post et présynaptiques.
Groupe III : mglu4, mglu6, mglu7, mglu8, post et présynaptiques.
Diminution de l’exocytose pas diverses mécanismes (groupes II et III).
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707/04/2020
La synapse Glutamatérgiqie (schéma 2)
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LES LIGANDS DES RECEPTEURS
GLUTAMATERGIQUES EN THERAPEUTIQUE
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807/04/2020
Les ligands des récepteurs NMDA
Agonistes et co-agonistes : non exploités en thérapeutique.
NMDA : agoniste de synthèse de référence (recherche cientifique).
L-glutamate : agoniste physiologique.
Glycine : co-agoniste (sa présence potentialise l’action du glutamate, il
se fixe sur le récepteur de ce dernier sur un site allostérique différent).
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Les ligands des récepteurs NMDA
Modulateurs allostériques endogènes :
Inons Mg2+ : bloquent le Rc au repos.
Modulateurs allostériques à action anesthésiques : voir cours
anesthésiques généraux.
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907/04/2020
Les ligands des récepteurs NMDA
Modulateurs allostériques à action Anti-Alzheimer : la Mémantine
Bloque le canal ionique des récepteurs NMDA.
Indiquée dans les formes légères à modérément sévères.
Effet serait le résultat du blocage de l’effet apoptotique d’un excès
de glutamate.
Effet très modeste.
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Les ligands des récepteurs NMDA
Autres Modulateurs allostériques :
Amantadine : antiparkinsonien (blocage du canal, idem mémantine).
Flupirtine : antagoniste, action antalgique (douleurs aigue et
chronique).
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1007/04/2020
Les ligands des récepteurs « mglu »
Mglu1 et mglu5 :
Les antagonistes auraient un effet anxiolytique potentiel, recherche en
cours.
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Les médicaments anti épileptiques
agissant sur les récepteurs AMPA.
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1107/04/2020
L’épilepsie
Epilepsie : définition.
Trouble paroxystique, chronique, caractérisé par la survenue périodique
de crises généralement limitées dans le temps.
La crise est déclenchée par la stimulation massive, spontanée et
synchronisée d’une population importante de neurones.
Peut se manifester par des phénomènes moteurs, sensitifs ou psychiques.
Cette anomalie de l’activité électrique cérébrale doit être d’avantage
considérée comme un déséquilibre complexe et non pas un simple
défaut d’inhibition ou d’activation.
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L’épilepsie
Epilepsie : classification selon la clinique
Crises partielles :
Simple (sans perte de la conscience).
Complexe (avec perte de la conscience).
Avec généralisation secondaire.
Crises généralisée primaires :
L’absence.
Crise tonique.
Crise clonique.
Crise tonico-clonique.
Crise atonique.
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1207/04/2020
L’épilepsie
Epilepsie : classification selon l’éthiologie.
Crises idiopathiques.
Crises symptomatiques.
Crises cryptogéniques (secondaire à une cause qui reste inconnue).
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L’épilepsie
Epilepsie : mécanisme physiopathologique de la crise
1. Dépolarisation massive d’un neurone isolé : Paroxysmal Depolarisation
Shift, PDS (présynaptique, par activation des canaux calciques).
2. Libération des acides aminés excitateurs : glutamate.
3. Activation des Rc AMPA (post synaptiques) et secondairement les Rc
NMDA par levée de l’inhibition induite par les ions Mg2+ .
Les récepteurs NMDA (à l’origine de la potentialisation à long terme, LTP)
sont incriminés dans la physiopathologie de la maladie .
Toute carence en Mg2+ , déficit énergétique ou anomalies gabaergiques
peuvent favoriser la dépolarisation des neurones.
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1307/04/2020
Epilepsie : mécanisme physiopathologique de la crise (schéma 4).
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Les ligands des récepteurs AMPA : les
Antiépileptiques
Médicaments indiqués dans le traitement de l’épilepsie :
Les ligand des récepteurs glutamatergiques sont peu exploité en
thérapeutique
Le Pérampanel :
Antagoniste non compétitif des récepteurs AMPA.
Indiqué, en association, dans le traitement des crises partielles, avec
ou sans généralisation secondaire chez les patients âgés de 12 ans ou
plus.
Pas d’avantage démontré par rapport aux autres antiépileptiques.
Lamotrigine : action probable.
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1407/04/2020
Les ligands des récepteurs AMPA : les
Antiépileptiques
Médicaments indiqués dans le traitement de l’épilepsie :
Le Topiramate :
Faible antagoniste des récepteurs AMPA, secondairement sur les Rc
NMDA.
Traitement des crises partielle ou généralisées réfractaires aux
traitements conventionnels.
Syndrome de Lennox-Gastaut (encéphalopathie convulsivante).
Le Felbamate :
Action probable sur la transmission glutamatergique et GABAergique.
Syndrome de Lennox-Gastaut.
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Merci de votre attention
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