Qui perd gagne ? Du dextropropoxyphène au tramadol - Pr. Laurent Monassier Laboratoire de Neurobiologie et Pharmacologie Cardiovasculaire, Faculté ...
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Qui perd gagne ?
Du dextropropoxyphène au
tramadol
Pr. Laurent Monassier
Laboratoire de Neurobiologie et Pharmacologie
Cardiovasculaire, Faculté de Médecine
& CHU de Strasbourg
S
Quelques chiffres
A partir de juin 2009, retrait progressif du dextropropoxyphène
(DXP)
En 2 ans, 35% des 8 millions d’utilisateurs du DXP le remplacent
par du tramadol
2011, 12 millions de boîtes vendues (hausse de 30%)
Toxicomanogène le plus utilisé au Moyen Orient (1 habitant/2 dans
la bande de Gaza)
Mise sous surveillance par l’AFSSAPS
Quelques mots de définition Opiacés: substances extraites de l’opium (fleur de pavot) Opioïde: toute substance, naturelle ou synthétique, se liant à un récepteur des opiacés Narcotique: substance qui comme la morphine (vient de Morphée, Dieu des rêves, fils d’Hypnos, Dieu du sommeil) induit la torpeur (le sommeil)
Quelques aspects de chimie
S
Tramadol
Un cousin de la morphine
Aspects stucturaux
M1
CYP2D6
tramadol
Tramadol
Mélange racémique de deux diastéréoisomères
énantiomères-cis
*
cis : du même côté
énantiomères-trans
trans : des 2 côtés opposés
Pharmacocinétique
S
Métabolisme hépatique
Nombreux
N-déméthyltramadol (M2) métabolites
N-déméthylation
CYP3A4 CYP2B6
Au total: 23 métabolites
actifs: tramadol, M1, M2 et tramadol Métabolisé à 90%
très peu M5
O-déméthylation
CYP2D6 CYP2B6
O-déméthyltramadol (M1)
Métabolites glucurono; hydroxy et sulfoconjugués
Pharmacodynamie
S
Les récepteurs des opioïdes Récepteurs : analgésie ( 1), dépression respiratoire ( 2), myosis, constipation, euphorie. Récepteurs : analgésie spinale. Récepteurs : analgésie, dépression respiratoire modérée, myosis, effets psychodysleptiques.
La morphine
un agoniste entierμsélectif
Morphine
•
Analgésie
•
Euphorie (plaisir)
Souris normale ou •
Sevrage
invalidée en •
Dépression respiratoire
récepteurs µ •
Immunodépression
•
ConstipationLiaison de la morphine et du tramadol
sur les récepteurs des opioïdes & sur les
transporteurs de NoA et 5-HT
Affinité récepteurμ morphine/tramadol
x6176
Raffa et coll., J Pharmacol Exp Ther (1992) 260(1):276-285Affinités sur les récepteursμdu tramadol
et de M1
Récepteurs humains clonés et exprimés dans HN9.10 (neuroblastome)
SERT
x20
Lai et coll., Eur J Pharmacol (1996) 316(2-3):369-372Activité intrinsèque du tramadol
(efficacité)
Gillen et coll., Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol (2000) 362:116-121Tramadol
Origine(s) de l’effet antalgique ?
Mécanismes pharmacologiques impliqués dans l’effet analgésique du tramadol
Test du « tail flick »
Test de la « plaque chauffante »Mu opioid receptor-dependent and independent components in effects of tramadol
Soichiro Ide et coll. Neuropharmacology 2006 51(3): 651-658.Tramadol Autres propriétés pharmacodynamiques
Un antidépresseur
tramadol
venlafaxine Effexor®Produit K1 (μM)
Desimipramine 0,43±0,037
Fluoxétine 0,049±0,0046
Méthadone 0,27±0,038
Tramadol 0,76±0,045
Seul l’effet d’inhibition de la recapture de la 5-HT
Morphine >300 induite par la méthadone désensibilise. Cet effet
Inhibition de la recapture de 3H-5-HT persiste avec le tramadol administré chroniquement.
dans des synaptosomes corticaux de rat (synaptosomes corticaux de rats)
Dernière dose: 30 minutes avant euthanasie
Traitement Déprivation Dernière dose: Dernière dose:
méthadone tramadol
Témoin 100±6,6 52±3,8 62±4,0
Méthadone 190±15 102±4,4 -
Tramadol 110±4,8 - 58±4,2
Giusti P et coll. Br J Pharmacol 1997 122:302-306Un ligand alpha 2a (agoniste) Etude de compétition Liaison de la paraiodoclonidine (PIC) Cerveau de souris WT et α2a-/-, α2b-/- et α2c-/- Autoradiographie NB: plus la courbe est déplacée à droite chez la KO, plus l’affinité est forte pour le récepteur manquant. Höcker et coll. Eur J Pharmacol 2008, 582:70-77
Mais tout le monde n’est pas d’accord …
Interactions
médicamenteuses
SAvec des opioïdes Agonistes Antagonistes Codéine Naloxone Morphine Naltrexone Fentanyl Buprénorphine Méthadone Oxycodone Méthadone Buprénorphine Nalbuphine
Avec des antidépresseurs qui inhibent la recapture de 5-HT Risque de syndrome sérotoninergique
Avec des agonistes alpha 2
adrénergiques
Risque d’hypotension +
bradycardie
(+ sécheresse buccale, sédation, troubles génitourinaires)
Alpha méthyl DOPA Aldomet®
Clonidine Catapressan®
Rilménidine Hypérium®
Moxonidine Physiotens®Avec des inhibiteurs du
CYP2D6
Venlafaxine
Antidépresseurs tricycliques
Rispéridone
TamoxifèneSurveillance
STramadol et allaitement
Douleur du post-partum traitées par tramadol (50-100mg, 4-6x/j)
Collection lait + plasma à J2-J4 post natal Génotypage CYP2D6 (mère)
Dosages: tramadol & O-déméthyltramadol
CYP2D6 EM CYP2D6 PM
tramadol 2,16±0,57% 2,6±0,57%
M1 0,93±0,2% 0,47±0,1%
Dose relative estimée chez le nouveau-né (% de la dose maternelle quotidienne)
EM: extensive metabolizer, PM: poor metabolizer
Jamais plus de 10%. Elimination: 73% adulte à 1 semaine et 84% à 5 semaines
Le tramadol peut être considéré comme sans danger.
Salma, et coll. Population pharmacokinetic modeling of tramadol and its O-desmethyl metabolite in plasma
and breast milk. Eur J Clin Pharmacol 2011, 67:899-908Glycémie normale 3,9-6,1 mmol/l soit 0,8-1 g/l
Utilisations détournées
SEffet antidépresseur Ejaculation précoce
On-demand tramadol hydrochloride use in premature ejaculation treatment.
Kaynar et coll. Urology 2012, 79: 145-149.
60 sujets Age moyen: 38 ans
Essai contrôlé contre placebo (G2) Simple insu
Tramadol: 25mg, 2h avant (G1) Automesure (chronomètre)
A l’annonce de la mort de son père , un homme de Haute-Egypte prend un
comprimé de Viagra*. Ses proches lui demandent: « Qu’est ce que tu fais? Tu es
fou? » Il répond : « Je traverse une période difficile, j’ai besoin que quelqu’un se
tienne à mes côtés. »
extrait de Taxi par Khaled Al Khamissi ed Actes Sud, 2009Fin
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