ÉTUDE DES CONCENTRATIONS D'ANTIOXYDANTS PLASMATIQUES APRÈS SUPPLÉMENTATION EN VITAMINES E ET C AU COURS DE LA GROSSESSE - Corpus UL
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AMÉLIE GAGNÉ
ÉTUDE DES CONCENTRATIONS
D’ANTIOXYDANTS PLASMATIQUES APRÈS
SUPPLÉMENTATION EN VITAMINES E ET C AU
COURS DE LA GROSSESSE
Mémoire présenté
à la Faculté des études supérieures de l’Université Laval
dans le cadre du programme de maîtrise en Médecine Expérimentale
pour l’obtention du grade de maître ès sciences (M.Sc.)
FACULTÉ DE MÉDECINE
UNIVERSITÉ LAVAL
QUÉBEC
2009
© Amélie Gagné, 2009À ma famille adorée, Louise, Bruno et Hubert
Résumé La prééclampsie (PE) est caractérisée par de l’hypertension et de la protéinurie maternelle survenant durant la grossesse. Certaines études ont suggéré que la supplémentation en vitamines (E et C) pourrait diminuer l’incidence de PE. Des échantillons sanguins de femmes avec (n=15) ou sans (n=100) PE, participant à l’étude International Trial of Antioxidants for the Prevention of PE (INTAPP), ont été collectés avant la prise de vitamines, ainsi qu’aux semaines 24 et 32 de la grossesse. Les niveaux de vitames ont été mesurés par HPLC. L’augmentation significative des niveaux d’-tocophérol et de coenzyme Q10 au cours de la grossesse chez les femmes non supplémentées, avec ou sans PE, pourrait représenter une réponse naturelle effective contre le stress oxydatif. Le ratio abaissé de -/-tocophérol, observé pour la première fois chez des femmes enceintes supplémentées, suggère une augmentation d’-tocophérol et/ou une diminution de - tocophérol causée par une compétition pour l’absorption intestinale des tocophérols.
Abstract Preeclampsia (PE) is a syndrome characterized by hypertension and maternal proteinuria during pregnancy. Some studies have suggested that supplementation with vitamins (E and C) could decrease the incidence of PE. Women (n=100) from the International Trial of Antioxidants for the Prevention of PE study were collected at week 12-16 of gestation (prior to vitamins supplementation), then at weeks 24 and 32 of gestation. A second group of 15 preeclamptic women was also selected for this study. Vitamins were determined using high-performance liquid chromatography. The higher -tocopherol and coenzyme Q10 concentrations during pregnancy in non-supplemented women, with or without PE, could represent a naturally response against oxidative stress in pregnant women. The lower ratio of -/-tocopherol, observed for the first time in supplemented pregnant women, suggest an increase in plasma -tocopherol due to dietary supplementation and/or a decrease in -tocopherol resulting from a competition for the intestinal absorption of tocopherols.
Avant-propos Le présent mémoire avec insertion d’articles représente le fruit des travaux effectués au cours de mon programme de maîtrise. Ce mémoire comporte donc 2 articles scientifiques, présentés sous forme de chapitres, tous deux écrits par moi en premier auteur. Le premier article s’intitulait Absorption, Transport, and Bioavailability of Vitamin E and its Role in Pregnant Women par Amélie Gagné, Dre S. Q. Wei, Dr W. D. Fraser et Dr P. Julien. J’ai écrit l’article et la révision a été effectuée par Mme Wei, M. Fraser et M. Julien. Ce manuscrit est maintenant sous presse dans le « Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada ». Le deuxième article s’intitulait Increased Plasma Levels of Vitamin E and Coenzyme Q10 during Pregnancy among Women in the INTAPP Study par Amélie Gagné, Hairong Xu, William D. Fraser, Pierre Julien et les chercheurs du groupe INTAPP. J’ai effectué les mesures de laboratoire, sous la supervision de Mme Line Berthiaume. J’ai également écrit l’article et ce dernier a été révisé par Mme H. Xu, Dr W. D. Fraser et Dr P. Julien. J’ai également participé, en tant que deuxième auteure, à l’écriture de deux manuscrits qui ne sont pas présentés dans ce mémoire. J’ai effectué toutes les mesures de vitamine E et de coenzyme Q10, ainsi que les statistiques et une partie de l’écriture des ceux-ci : Roland L, Gagné A, Bélanger MC, Boutet M, Julien P, Bilodeau JF (2008) Plasma interleukin-18 (IL- 18) levels are correlated with antioxidant vitamin coenzyme Q10 in preeclampia. J Reprod Immunol, En révision et Roland L, Gagné A, Bélanger MC, Boutet M, Berthiaume L, Fraser WD, Julien P, Bilodeau JF (2008) Existence of a compensatory mechanisms against oxidative stress and hypertension in preeclampsia. Hypertension in pregnancy, En révision.
vi Dans un premier temps, je tiens à remercier l’Initiative Stratégique de Formation en Recherche en Santé de la Reproduction (ISFRSR) financée par les Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC), organisme boursier, pour le soutien financier qu’ils m’ont octroyé au cours de ma formation à la maîtrise. Sans cette aide, la réalisation de ce projet n’aurait pas pu être possible. J’adresse mes remerciements les plus sincères au Dr Pierre Julien, mon directeur de recherche, pour m’avoir acceptée dans son laboratoire ainsi que pour tous les inestimables conseils obtenus tout au long de mon cheminement. Merci aussi au Dr William D. Fraser, mon co-directeur de recherche, pour ses précieux commentaires toujours si constructifs. Je ne pourrais passer sous silence l’excellente collaboration de Mme Line Berthiaume, assistante de recherche au laboratoire. Ce fut pour moi un réel plaisir de travailler à tes côtés. Je n’ai pas seulement beaucoup appris de toi, j’ai aussi trouvé une bonne amie avec une écoute sans pareille, en qui on peut toujours avoir confiance. Merci à Nathalie, Karine et Bernard. Grâce à vous, l’ambiance au laboratoire était si agréable. Enfin, merci aussi à Marie-Claire d’avoir bien voulu prendre le temps de me montrer les techniques. De tout cœur, je tiens également à remercier les membres de ma famille : ma mère Louise, mon père Bruno, mon frère Hubert, ma marraine Marthe et mon parrain Michel; ceux qui me soutiennent depuis le tout début et qui ont toujours cru en moi. Pour tous les bons moments passés en votre compagnie, merci à Annik et Karine, mes meilleures amies, ainsi qu’à Linda et Louis. Finalement, un merci tout spécial à mon petit chat Azalée qui réussi toujours à me faire sourire ainsi qu’à mon amoureux Stéphane. Merci de m’encourager autant, d’avoir confiance en moi et d’être toujours présent…particulièrement dans les moments de stress intense. Je t’aime… À vous tous, ainsi qu’à tous ceux qui m’ont aidé de quelque manière que ce soit, mille fois merci!
Table des matières
Résumé....................................................................................................................... iii
Abstract....................................................................................................................... iv
Avant-propos ................................................................................................................v
Table des matières ..................................................................................................... vii
Liste des abréviations.................................................................................................. ix
Chapitre 1- Introduction ...........................................................................................1
1.1- Intérêt et pertinence du sujet .......................................................................2
1.2- Objectif........................................................................................................2
Chapitre 2- Prééclampsie ..........................................................................................4
2.1- Hypertension de grossesse ..........................................................................5
2.2- Définition de la prééclampsie .....................................................................5
2.3- Étiologie ......................................................................................................6
2.4- Complications chez la mère et le fœtus ......................................................8
2.5- Épidémiologie .............................................................................................9
2.6- Facteurs de risque......................................................................................10
2.7- Prévention et traitements...........................................................................11
2.7.1. Suppléments de calcium ................................................................11
2.7.2. Faibles doses d'aspirine..................................................................11
2.7.3. Suppléments de vitamines E et C...................................................12
Chapitre 3- Les antioxydants..................................................................................13
3.1- Généralités ................................................................................................14
3.2- Coenzyme Q10..........................................................................................14
3.3- Vitamine E ................................................................................................15
3.3.1. Résumé...........................................................................................15
3.3.2. Abstract ..........................................................................................17
3.3.3. Introduction....................................................................................18
3.3.4. Origin and metabolism of vitamin E..............................................19
3.3.5. Vitamin E supplementation............................................................25
3.3.6. Vitamin E and pregnancy...............................................................26
3.3.7. Vitamin E supplementation and preeclampsia...............................28
3.3.8. Conclusion .....................................................................................30
3.3.9. Acknowledgements........................................................................31
3.3.10. References....................................................................................32
Chapitre 4- Résultats ...............................................................................................42
4.1- Increased Plasma Levels of Vitamin E and Coenzyme Q10 during
Pregnancy among Women in the INTAPP Study .............................................43
4.1.1. Résumé...........................................................................................43
4.1.2. Abstract ..........................................................................................45
4.1.3. Introduction....................................................................................46
4.1.4. Materials and methods ...................................................................49
4.1.5. Results............................................................................................53
4.1.6. Discussion ......................................................................................56viii
4.1.7. Aknowledgements.........................................................................60
4.1.8. References.....................................................................................61
Chapitre 5- Conclusion............................................................................................72
Bibliographie .............................................................................................................75Liste des abréviations ABC: Adenosine Triphosphate Binding Cassette -TTP: -Tocopherol Transfer Protein BMI : Body Mass Index CEHC : CarboxyEthyl-HydroxyChroman CoQ10 : Coenzyme Q10 g: gram HDL: High-Density Lipoprotein HELLP: Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets count HPLC : High Performance Liquid Chromatography IDL: Intermediary-Density Lipoprotein INTAPP : International Trial of Antioxidants for the Prevention of PE Kg: Kilogram L: Liter LPL: Lipoprotein Lipase LRP: LDL Receptor-related Protein IgE: Immunoglobulin E IQ: Intellectual Quotient IMC : Indice de Masse Corporelle IU: International Units IUGR: IntraUterine Growth Restriction LDL: Low-Density Lipoprotein mg : milligram mm Hg: millimetre of mercury ng : nanogram NS : Not-Supplemented ns : not significant PE : Preeclampsia ROS : Reactive Oxygen Species
x S : Supplemented SOD : SuperOxide Dismutase SR-B1 : Scavenger Receptor class B type 1 mol : micromole VLDL : Very Low-Density Lipoprotein
CHAPITRE 1
-
INTRODUCTION2
1.1. Intérêt et pertinence du sujet
La prééclampsie (PE) est une complication obstétricale qui touche de 2 à 7% des femmes
enceintes1, 2. Aux États-Unis, entre 2001 et 2006, 16% des décès maternels ont été attribués
à la PE3. Il s’agit d’un syndrome qui est généralement défini par la survenue d’hypertension
et de protéinurie après 20 semaines de gestation chez des femmes au préalable
normotendues et sans protéinurie4. Quant à l’éclampsie, on le diagnostique lorsqu’il y a
présence de convulsions ou de coma inexpliqué chez une patiente présentant des signes de
PE5. En plus de l’impact sur la mère atteinte de dysfonction vasculaire, la PE peut aussi
affecter l’enfant à naître en induisant une restriction de croissance intra-utérine6. De
nombreuses hypothèses ont été proposées afin de tenter de trouver les causes possibles de
ce syndrome. Parmi celles-ci, la dysfonction endothéliale causée par le stress oxydatif
semble déclencher beaucoup d’intérêt auprès des chercheurs puisqu’elle est souvent
considérée comme ayant un rôle important à jouer dans le développement et l’évolution de
la maladie7. La PE demeure une cause majeure de morbidité et de mortalité maternelle et
fœtale8, compliquant plus de 10% des premières grossesses et comptant pour 40% des
accouchements prématurés9, en partie parce que, jusqu’à ce jour, le seul traitement
approprié pour la PE est l’accouchement.
1.2. Objectif
La base de l’étude INTAPP (International Trial of Antioxidants for the Prevention of PE)
repose sur le rôle reconnu du stress oxydatif dans le syndrome maternel de la PE10, 11
.
Certaines études ont montré que des femmes avec PE présentaient des dosages sériques
abaissés de vitamines E12, 13 et C14, 15, deux puissants antioxydants. Les antioxydants sont
des molécules qui, en interagissant avec les espèces oxygénées réactionnelles (ROS),
protègent contre les effets néfastes d’un surplus de ces molécules16. Deux (2) études3
menées par Chappell et al. tendent à démontrer un effet bénéfique de la supplémentation en
vitamines E et C chez des femmes à haut risque de PE et rapportent une diminution des
marqueurs du stress oxydatif17, 18
. L’étude INTAPP, quant à elle, est une étude multi-
centres qui a pour but de vérifier l’effet de la supplémentation vitaminique sur l’incidence
de la PE. En effet, l’hypothèse générale de cette étude est de vérifier si la supplémentation
en vitamines E et C chez des femmes enceintes peut prévenir l’apparition de PE. Pour ce
mémoire, nous avons émis l’hypothèse que A) les concentrations plasmatiques de
vitamines E et de coenzyme Q10 (CoQ10) pourraient varier au cours de la grossesse, autant
chez les femmes supplémentées en vitamines E et C que chez les femmes non-
supplémentées, et B) que les niveaux plasmatiques de ces antioxydants pourraient être
affectés chez les femmes qui développent la PE comparées aux femmes qui demeurent
normotendues.CHAPITRE 2
-
PRÉÉCLAMPSIE5 2.1- Hypertension de grossesse L’hypertension de grossesse est considérée comme étant l’une des complications les plus souvent observées chez la femme enceinte19. On parle d’hypertension lorsque la pression sanguine systolique est d’au moins 140 mm Hg ou que la diastolique est d’au moins 90 mm Hg et ce, mesurée à deux occasions à au moins 4 heures d’intervalle. Il existe 4 catégories d’hypertension de grossesse: l’hypertension chronique, l’hypertension gestationnelle, la PE et la PE superposée à l’hypertension chronique19. L’hypertension chronique se définit par une hypertension apparaissant avant la 20e semaine de grossesse ou persistant au-delà de 12 semaines après l’accouchement. Les femmes qui ont une pression sanguine élevée, détectée pour la première fois après la 20e semaine de grossesse, et qui ne présentent pas de protéinurie, sont classifiées comme ayant une hypertension gestationnelle. De plus, ces femmes doivent revenir à une pression normale avant la 12e semaine post-partum. Le syndrome de PE est diagnostiqué lorsqu’une hypertension est observée après 20 semaines de grossesse chez une femme auparavant normotendue, et ce, accompagnée d’une protéinurie significative (>0.3g de protéines sur une collecte d’urine de 24 heures). Finalement, il est possible que la PE se développe chez une femme présentant une hypertension chronique. Dans ce cas, le pronostic de la mère et du fœtus est plus sombre que lorsque la patiente présente seulement l’une des deux pathologies20. 2.2- Définition de la prééclampsie La PE est un désordre multi systémique, de cause inconnue, qui survient seulement pendant la grossesse chez l’humain. Il s’agit d’une complication dangereuse, commune, difficile à prédire et hautement variable au cours de la seconde moitié de la grossesse, de l’accouchement et du post-partum. Autrefois, on considérait que l’œdème faisait partie des signes cliniques de ce syndrome, mais à l’heure actuelle, seule l’hypertension et la
6 protéinurie sont suffisantes pour le diagnostic21. En effet, l’œdème n’est pas un symptôme spécifique à la prééclampsie puisqu’il survient aussi lors de grossesses normales et que certaines femmes souffrant de PE en présentent peu ou pas22. La présence du placenta est nécessaire et suffisante pour causer ce désordre23. Par contre, un foetus n’est probablement pas requis pour que la PE survienne puisque des cas de PE ont été observés en présence de môle hydatiforme24. Les mécanismes fœtaux et maternels sous-jacents de la prééclampsie ne sont toujours pas bien compris. Toutefois, la dysfonction endothéliale est suggérée comme le lien pour plusieurs des manifestations7. Les signes cliniques de la PE peuvent se manifester aussi bien chez la mère (hypertension et protéinurie avec ou sans autres anormalités multi systémiques) que chez le fœtus (restriction de croissance du fœtus, diminution du fluide amniotique et oxygénation anormale)19. Selon les définitions courantes, il existe une forme légère et une forme sévère de PE21. Tel que défini plus haut, la PE est diagnostiquée lorsqu’il y a présence d’hypertension et de protéinurie apparaissant après 20 semaines de grosesses chez des femmes au préalable normotendues. On dit alors qu’il s’agit d’une PE lègere25. On considère que la PE est sévère lorsque l’hypertension est grave, c’est-à-dire lorsque la pression systolique est d’au moins 160 mm Hg ou que la pression diastolique est d’au moins 110 mm Hg et ce, observée à deux occasions, ou encore lorsqu’il y a présence d’une hypertension artérielle associée à un ou plusieurs signes ou symptômes tels que : une forte protéinurie (5g de protéines par jour), un œdème pulmonaire, une oligurie (
7 Les cellules sont normalement exposées à des ROS qui proviennent, entre autres, de processus physiologiques reliés au transfert d’énergie. Les ROS sont des molécules très réactives composées d’au moins un atome d’oxygène, telles que l’anion superoxyde, le monoxyde d’azote et le peroxyde d’hydrogène26. Ce sont des molécules clés dans plusieurs processus physiologiques comme c’est le cas, par exemple, dans la reproduction féminine27. Le stress oxydatif survient lorsque la balance entre la formation de ROS et la capacité à neutraliser celles-ci par des antioxydants (superoxyde dismutases [SOD], catalases, glutathion peroxydases et vitamines antioxydantes) est en faveur des ROS. Ce phénomène est impliqué à la fois dans des pathologies liées au vieillissement et dans de nombreuses affections telles l’athérosclérose, les lésions d’ischémie-reperfusion, les affections inflammatoires et neurodégénératives28. De récents travaux tendent à démontrer que le déséquilibre entre les ROS et les défenses antioxydantes pourraient également jouer un rôle de premier plan dans l’étiologie de la PE29, 30. Il est généralement accepté que le développement de la PE puisse se faire en deux étapes. Premièrement, il se produit une invasion inadéquate des trophoblastes des artères utérines spiralées, qui conduit à une mauvaise placentation31. Ce phénomène se produit dans le premier, ou tôt dans le deuxième trimestre de la grossesse et est considéré comme étant la première étape dans le développement de la PE. Cette placentation anormale entraînerait par la suite des périodes d’ischémie, créant ainsi une production accrue de ROS et la sécrétion dans la circulation maternelle par le placenta de cytokines provoquant une activation et une dysfonction généralisée de l’endothélium32. Il s’agit en fait de la 2e étape dans le développement de la PE. C’est à ce moment que des manifestations cliniques caractérisant la maladie chez la mère, telles l’hypertension et la protéinurie, apparaissent. C’est à cause de la formation accrue de facteurs vasoconstricteurs (endothéline, thromboxane, sérotonine et superoxydes), de l’augmentation de la sensibilité endothéliale à l’angiotensine II et de la diminution de la production de substances vasodilatatrices (oxyde nitrique et prostacyclines) que ces phénomènes se produisent7. De plus, cette dysfonction de l’endothélium vasculaire maternel est responsable de l’altération de la réactivité
8 vasculaire, de l’activation de la cascade de coagulation, de la perte d’intégrité vasculaire et des dommages multi systémiques qui surviennent au cours de la PE10. De nombreuses hypothèses quant à l’étiologie de la PE ont été soulevées. Toutefois, jusqu’à maintenant, quatre d’entre elles ont retenu notre attention. La première est celle impliquant une ischémie placentaire pouvant infliger une dysfonction endothéliale à l’organisme maternel. La deuxième est l’hypothèse évoquant la toxicité accrue des lipoprotéines de très faibles densités (VLDL) durant la grossesse. La troisième est celle voulant qu’il y ait une mauvaise adaptation immunitaire conduisant à une implantation incomplète des artères spiralées33 et la dernière discute d’une prédisposition génétique impliquant l’expression d’un gène récessif ou encore celle d’un gène dominant à pénétrance incomplète. Selon les mêmes auteurs, il serait possible d’observer concurremment plus d’un de ces mécanismes simultanément chez une patiente34. 2.4- Complications chez la mère et le fœtus Les conséquences maternelles et périnatales de la PE dépendent d’un ou de plusieurs des éléments suivants : l’âge gestationnel au moment où la maladie se déclare, la sévérité de la maladie, la qualité de la prise en charge et la présence ou l’absence de désordres médicaux préexistants35-42. En général, les manifestations maternelles et périnatales sont peu dommageables chez les femmes avec une PE légère qui se manifeste au-delà de 36 semaines de grossesse2. Par contre, la morbidité et la mortalité, autant chez la mère que le fœtus, augmentent chez les femmes qui développent ce désordre avant la 33e semaine de grossesse.
9
Chez la mère, les principales complications de la PE sont l’éclampsie, les hémorragies
cérébrales, l’Abruptio Placentae, la coagulation intravasculaire disséminée, le syndrome de
HELLP, l’hémorragie du foie, l’œdème pulmonaire, le syndrome de détresse respiratoire de
l’adulte, les désordres aiguës rénaux et la mortalité43. De plus, à long terme, ces femmes
risques de souffrir d’hypertension chronique, de diabète mellitus, de désordres rénaux
chroniques, de maladies cardiaques et de mort prématurée. En effet, plusieurs études ont
montré que les femmes qui ont développé la PE au cours d’une grossesse ont un risque
augmenté de complications cardiovasculaires dans leur vie future44-46.
Chez le fœtus, on parle plutôt de retard de croissance intra-utérin, de prématurité avec
complications associées (respiratoires, neurologiques)47-49, d’hypoxie, d’acidose et de mort
périnatale. La PE est responsable d’environ 25% de tous les enfants de très petits poids à la
naissance50. À long terme, ceux-ci risquent d’avoir des maladies pulmonaires chroniques,
de la rétinopathie de prématuré, la paralysie cérébrale, un retard mental ainsi que des
maladies à l’âge adulte comme des maladies cardiovasculaires, la PE ou le diabète
mellitus43. Environ 60% des enfants nés d’une mère prééclamptique souffrent de difficultés
d’apprentissage et ont un faible quotient intellectuel (IQ)51.
2.5- Épidémiologie
L’incidence de PE entre 1987 et 2004 aux États-unis a été en moyenne de 27.4 cas par 1000
accouchements52. Ce taux représente une augmentation significative de 24.6%. En effet,
l’incidence était de 23.6 en 1987-1988 et elle est passée à 29.4 en 2003-2004. En ce qui
concerne l’éclampsie, un taux de 0.92 par 1000 accouchements en moyenne a été rapporté
52
. Contrairement à la PE, une diminution du taux d’éclampsie a été observée (1.04 durant
1987-1995 à 0.82 durant 1996-2004).10 Selon une étude récente53, 14.7% des femmes ayant souffert de PE durant leur première grossesse ont été diagnostiquées prééclamptiques durant leur seconde grossesse, tandis que seulement 1.8% des femmes ont fait de la PE alors qu’elles n’en n’avaient pas souffert précédemment. Il est également démontré que le risque de récurrence est d’environ 12% pour celles qui ont accouché à terme à leur première grossesse alors que le taux grimpe à 40% chez les femmes qui ont accouché à la 28e semaine de gestation ou moins. 2.6- Facteurs de risque Ce désordre multi systémique de la grossesse est observé plus fréquemment chez les femmes avec une histoire de PE, une hypertension chronique, une maladie rénale, un diabète mellitus insulinodépendant (type 1) et une grossesse multiple ainsi que chez les femmes avec une anomalie de l’artère utérine détectée par un scan au Doppler 54. L’indice de masse corporelle (IMC) de la mère avant la grossesse serait également un facteur à considérer puisque le risque de développer la PE augmente avec un IMC élevé55. De plus, la primiparité (femme attendant son premier enfant) serait un facteur de risque important puisque environ 3 fois plus de cas de PE survient lors d’une première grossesse56. De nombreuses évidences nous laissent penser que la PE est sans aucun doute reliée à la placentation. Sa position centrale dans la physiopathologie de la PE a été mise en évidence par des cas de PE survenant en présence de défauts de grossesses tels les môles hydatiformes22, 24, 57 et les grossesses extra-utérines58. Les grossesses multiples confèrent également un risque de PE de 2 à 4 fois plus important59-61. Le point commun à ces complications est l’augmentation du volume placentaire60, 62.
11
2.7- Prévention et traitements
Le seul traitement efficace qui permet d’interrompre les symptômes de la PE demeure,
encore à ce jour, l’accouchement. Toutefois, durant ces dernières années, plusieurs groupes
de chercheurs ont tenté de trouver diverses méthodes afin de réduire le taux et/ou la sévérité
de la PE. Sommairement, il y a eu quelques études qui ont évalué les effets de la restriction
de protéines et de sel, de la supplémentation en zinc, en magnésium, en huile de poisson et
en vitamines E et C, de l’utilisation de diurétiques et d’autres drogues antihypertensives, ou
encore de l’héparine pour prévenir la PE17, 63-65
. Nous discuterons ici seulement des
méthodes qui semblent avoir un effet potentiellement protecteur, c’est-à-dire les
suppléments calciques, les faibles doses d’aspirine et les suppléments en vitamines E et C.
2.7.1. Suppléments de calcium
Certains essais ont démontré que la supplémentation en calcium (≥1g / jour en commençant
avant la 35e semaine de grossesse) réduisait le risque de pression sanguine élevée, de PE et
de mort maternelle ou de morbidité sérieuse mais augmentait le risque du syndrome de
HELLP66, 67
. Les bénéfices du calcium étaient plus importants chez les femmes à haut
risque de désordres hypertensifs de la grossesse et chez celles qui présentent une faible
consommation en calcium. Toutefois, l’absence de bienfait du calcium dans une étude
d’envergure68 a eu l’effet de diminuer l’utilisation de calcium dans les pays développés.
2.7.2. Faibles doses d’aspirine12
L’idée de recommander l’utilisation de faibles doses d’aspirine vient du fait que le
vasospasme et les anormalités de coagulation dans la PE sont causés, en partie, par un
débalancement du rapport thromboxane A2/prostacycline69. La thromboxane A2 est
considérée comme un puissant vasoconstricteur alors que la prostacycline comme un
vasodilatateur70. L’hypothèse a été émis qu’un traitement avec de faibles doses d’aspirine
pourrait inhiber la synthèse de trhomboxane A2 et altèrer la balance en faveur de la
prostacycline, prévenant le développement de PE71. Toutefois, les auteurs d’une revue
concluent que les effets de la consommation d’aspirine dans le but de prévenir la PE sont
faibles67. En effet, encore une fois, un autre étude d’envergure a montré qu’il ni avait pas
d’effet bénéfique associé à ce traitement72.
2.7.3. Suppléments de vitamines E et C
Sachant que le stress oxydatif est fort probablement impliqué dans le processus de la
maladie, des chercheurs ont voulu vérifier l’effet de la prise de suppléments de vitamines E
et C durant la deuxième moitié de la grossesse (semaines 16 à 22) chez des patientes à haut
risque de développer la PE17. Ils trouvèrent, en effet, que cette supplémentation pouvait être
bénéfique dans la prévention de la PE via la diminution du stress oxydatif18. Toutefois,
l’administration de ces mêmes antioxydants une fois la maladie installée est sans effet
bénéfique73, 74. Les effets de la supplémentation en vitamines E et C seront plus longuement
discutés dans la section 3.2 de ce mémoire.CHAPITRE 3
-
LES ANTIOXYDANTS14 3.1- Généralités Il existe 2 types d’antioxydants dans le corps humain : les antioxydants enzymatiques et non-enzymatiques. Les antioxydants enzymatiques neutralisent l’excès de ROS et préviennent le dommage aux structures cellulaires. La superoxide dismutase (SOD), la catalase, la glutathion peroxydase (GPx) et la glutathion réductase en sont de bons exemples27. Dans la famille des antioxydants non-enzymatiques, nous retrouvons, entre autres, le glutathion (GSH) ainsi que des vitamines et minéraux comme la vitamine C, la vitamine E, le sélénium, le zinc, la taurine, l’hypotaurine, le glutathion, la -carotène et le carotène75. 3.2- Coenzyme Q10 En plus de son rôle dans la chaine respiratoire des mitochondries76, 77, la CoQ10 a des effets antioxydants sur les lipoprotéines plasmatiques78. En fait, la forme réduite de CoQ10 serait l’un des plus puissants inhibiteurs de l’oxydation des lipoprotéines de faibles densités (LDL)79-81. Tout comme la vitamine E, la CoQ10 serait un marqueur fiable de stress oxydatif82, 83. Cette coenzyme est également impliquée dans plusieurs fonctions biologiques comme l’arrêt de la propagation des radicaux libres par la régénération de la vitamine E84-88 ou encore par réaction directe avec les ROS89. La concentration plasmatique moyenne de la CoQ10 se situe entre 0.5 à 2 mol/L76. Il a été démontré que la forme réduite de la CoQ10 serait le premier antioxydant à être oxydé chez les enfants et les nouveaux-nés lorsque les particules de LDL sont exposées à un stress oxydatif77. De plus, il a été proposé que le ratio de la CoQ10 oxydée/réduite pourrait être un marqueur sensible et fiable pour l’étude des perturbations de la balance oxydo-réductrice
15
dans la circulation sanguine90, 91. Une diminution des niveaux de CoQ10 plasmatiques a été
reportée chez les personnes souffrant de maladies associées au stress oxydatif77 tout comme
chez les femmes atteintes de PE92. Cette diminution est en accord avec le concept que les
antioxydants liposolubles comme la vitamine E sont moins vite affectés par le stress
oxydatif que la CoQ1092.
3.3- Vitamine E
3.3.1. Résumé
La vitamine E est un puissant antioxydant liposoluble. La vitamine E est utilisé pour décrire
huit nutriments naturels essentiels appelés tocophérols ou tocotriénols. Parmi ces isomères,
l’-tocophérol est la forme la plus active biologiquement et se retrouve dans toutes les
particules de lipoprotéines. Une déficience en vitamine E durant la grossesse peut causer
une fausse couche, un accouchement prématuré, la prééclampsie et même une restriction de
croissance intra-utérine (IUGR). L’article de révision qui suit met en lumière les
découvertes récentes qui ont conduit à une meilleure compréhension de l’absorption, du
transport, de la biodisponibilité de la vitamine E ainsi que son rôle dans la grossesse, afin
de souligner la nécessité de réévaluer les avantages potentiels des suppléments de vitamine
E chez les femmes enceintes. Cet article est maintenant sous presse dans le « Journal of
Obstetrics and Gynaecology Canada » et a pour titre: « Absorption, Transport, and
Bioavailability of Vitamin E and its Role in Pregnant Women ».16
Absorption, Transport, and Bioavailability of Vitamin E and its Role in
Pregnant Women
Amélie Gagné, BSc,1 Shu Qin Wei, PhD,2 William D. Fraser, MD,2 Pierre Julien, PhD1
1
Québec Lipid Research Center (CRML), CHUL Research Center, Laval University,
Québec, Québec
2
Department of Obstetrics and Gynecology, Sainte-Justine Hospital, University of
Montreal, Montreal, Québec
Corresponding author:
Pierre Julien,
Québec Lipid Research Center (CRML)
CHUQ, Pavillon du CHUL, Local T-R-93
2705 Boul. Laurier
Québec, Québec, G1V 4G2
Tel: (418) 656-4141 x 47802
Fax: (418) 654-2145
E-mail: pierre.julien@crchul.ulaval.ca
Competing Interests: None declared.
Received on February 15, 2008
Accepted on July 18, 2008
J Obstet Gynaecol Can 2008;31(3):xxx–xxx17
3.3.2 Abstract
Vitamin E is an important lipophilic antioxidant. The term refers to eight essential naturally
occurring fat-soluble nutrients called tocopherols or tocotrienols. Among these isomers, -
tocopherol has the highest biologically active form and is found in all lipoprotein fractions.
Vitamin E deficiency during pregnancy may cause miscarriage, preterm birth,
preeclampsia, and intrauterine growth restriction. This review highlights recent findings
that have led to a better understanding of vitamin E absorption, transport, bioavailability,
and its role in pregnancy, and that underline the need for re-evaluation of the potential
benefits of vitamin E supplementation in pregnant women.
Key Words: Lipoprotein metabolism, -tocopherol, -tocopherol, -tocopherol transfer
protein (-TTP), oxidative stress, pregnant, bioavailability, vitamin E
ABBREVIATIONS
-TTP: -tocopherol transfer protein
CEHC: carboxyethyl-hydroxychroman
HDL: high density lipoprotein
IDL: intermediate density lipoprotein
LDL: low density lipoprotein
LPL: lipoprotein lipase
LRP: LDL receptor-related protein
P450: enzymatic degradation
TOH: tocopherol
Vit E: vitamin E
VLDL: very low density lipoprotein18
3.3.3. Introduction
“Vitamin E” refers to a family of tocopherol and tocotrienol isomers discovered in 1922 as
anti-infertility factors.1 Because of its important role in fertility,2 vitamin E has been named
tocopherol from the Greek words tokos, meaning childbirth, and phero, meaning to bring
forth, whereas the ol ending indicates the alcohol property of this molecule.3 There are
eight forms of this lipophilic antioxidant: -, -, -, and -tocopherol and -, -, -, and -
tocotrienol (Figure 1).4 Tocopherols have a completely saturated chain, whereas
tocotrienols are characterized by three trans double bonds (partially unsaturated chain).5
Tocotrienols are believe to have powerful neuroprotective, anticancer, and cholesterol-
lowering properties, although there is little published evidence concerning their
effectiveness.6 With respect to tocopherols, although -tocopherol is the major form of
dietary vitamin E, -tocopherol is the most important form of vitamin E present in human
plasma and tissues.7 The synthetic -tocopherol (all racemic -tocopherol) consists of an
equal racemic mixture of the eight stereoisomers (RRR, RSR, RRS, RSS, SRR, SSR, SRS,
and SSS), whereas the natural form of -tocopherol is found only in the RRR
configuration.8 Vitamin E, as well as other lipophilic components such as fatty acids,
cholesterol, and other liposoluble vitamins, is absorbed in the small intestine. While in
enterocytes, vitamin E is incorporated into chylomicrons, which pass into the lymphatic
system and the circulation. The capacity to increase -tocopherol concentrations in plasma
is limited because -tocopherol is replaced by newly absorbed -tocopherol,9 whereas the
surplus is excreted in bile.19
3.3.4. Origin and metabolism of vitamin E
Dietary Sources of Vitamin E
Depending on the major sources of vegetable oils, dietary intake of - and -tocopherol can
be minimal. Dietary intake in -tocopherol normally exceeds that of -tocopherol. Indeed,
in the United States it has been estimated that approximately 70% of the vitamin E intake
from food is in the -tocopherol form, probably due to the high intake of soybean,
containing 8 mg/100g of -tocopherol and 70 mg/100g of the -form, or corn oil,
containing 20 mg/100g of -tocopherol and 70 mg/100g of the -form.10 Even though
dietary intakes of -tocopherol are 10-fold higher than -tocopherol, the latter represents
the major form of vitamin E in plasma. In fact, the percentage of plasma -tocopherol
represents only 10% to 20% of total vitamin E.11
Inconsistency in the assessment of vitamin E contents of prepared foods should be
considered when interpreting results from a number of dietary intervention studies. This
variability can be explained by many factors, such as genetics, season, harvesting
conditions, climate, ripeness, freshness, food matrix, and food processing.12–15 In some
vegetables, such as broccoli, cauliflower, Brussels sprouts, and cabbage, variations in
content from 0 to 83% for -tocopherol and 0 to 100% for -tocopherol have been
reported.16 Thus, concentrations of vitamin E ranging from 122 mg/kg to 612 mg/kg in ripe
tomato fruit have been reported.17 In addition, conditions of storage (oxygen, ultraviolet
light, and temperature) may affect the vitamin E content.18 In general, -tocopherol
decomposes faster than -tocopherol.1920 Intestinal Absorption and Plasma Transport of Vitamin E The digestion of vitamin E in the small intestinal lumen is similar to that of dietary fats (Figure 2). This lipid-soluble vitamin requires biliary and pancreatic secretions in order to form micelles for subsequent uptake by intestinal epithelial cells.20 Vitamin E intestinal absorption is, in part, mediated by scavenger receptor class B type 1 (SR-B1), in a mechanism similar to that of cholesterol uptake.21 Intestinal absorption of vitamin E involves complex mechanisms such as intracellular trafficking proteins, the modulation of nuclear receptors, and the activity of adenosine triphosphate binding cassette transporters.22 Dispersion of vitamin E in the intestinal lumen, together with dietary lipids, can markedly influence vitamin E digestion and absorption.23 These findings support the concept of varying degrees of vitamin E bioavailability. Upon entering the circulation via the thoracic lymph, chylomicron triglycerides are hydrolyzed by endothelium-bound lipoprotein lipase (LPL), resulting in the production of chylomicron remnants. Released fatty acids and some vitamin E molecules are then transferred to peripheral tissues,24 whereas chylomicron remnants, also carrying vitamin E, are then taken up by hepatic endocytosis through a receptor-mediated mechanism.25 Hepatic Metabolism of Vitamin E Hepatic receptors, e.g., the LDL-cholesterol receptor and the LDL receptor-related protein (LRP), are largely implicated in this uptake process.26,27 The hepatic -tocopherol form of vitamin E is specifically selected by the -tocopherol transfer protein (-TTP), a small cytoplasmic hepatic protein with differential affinity for -tocopherol.27–29 This protein is expressed not only in the liver but also in human brain and placenta,30 thus limiting the use of other forms of vitamin E in humans.27 Other hepatic forms of vitamin E, i.e., -, - and - , and the excess of -tocopherol are then excreted into the bile31,32 or metabolized by side chain degradation via initial P450 enzymatic degradation (-oxidation) and subsequent - oxidation33,34 to form carboxyethyl-hydroxychroman (CEHC).35 Finally, this main metabolite of tocopherols is largely excreted in urine. The -CEHC, the metabolite of -
21 tocopherol, is excreted only in the urine of healthy subjects when a certain plasma - tocopherol threshold is exceeded.36 On the basis of these observations, it has been suggested that -tocopherol might be degraded only after an optimum plasma level has been achieved.37 As a consequence, -CEHC excretion could be taken as a marker for optimal -tocopherol supply. The function of -TTP is to incorporate vitamin E taken up by liver cells into VLDL- cholesterol,38 but the exact mechanism is still not well understood. Similarly to chylomicron particles, VLDL triacylglycerols are catabolized by LPL at the surface of the vascular endothelium of peripheral tissues transferring -tocopherol to adjacent tissues and HDL- cholesterol particles.39 Approximately 50% to 60% of VLDL remnant particles (or IDL- cholesterol) thus formed are taken up by the liver, while the remaining 40% to 50% is catabolized into LDL and delivered to others peripheral tissues.39 Finally, -tocopherol exchanges also take place between LDL and HDL particles that are important for vitamin E transport in the circulation and delivery to reproductive tissues (e.g., adrenals, ovaries, and testes) and other tissues, specifically liver, lung and brain. The acquisition of -tocopherol by these tissues appears to be mainly mediated via the SR-BI receptor.40 Bioavailability Bioavailability can be defined as the fraction of a food substance placed at the disposal of tissues after ingestion. The bioavailability of vitamin E in the human is regulated by many factors and is generally assessed using the level of plasma tocopherol. This availability is essential for biological activity since only this fraction has a physiological activity. Vitamin E bioavailability depends also on its dispersion in the intestinal lumen and the co-ingestion of other fat components, namely fatty acids and plant sterols.41 Indeed, vitamin E bioavailability is greatest when administered with food,42 indicating that the amount of fat and food matrix are important for vitamin E absorption24 and that plasma lipid status
22 influences uptake of -tocopherol. A recent study revealed that vitamin C, carotenoids, and polyphenols significantly impaired the intestinal absorption of -tocopherol.43 The plasma concentrations of this micronutrient may be influenced by gene regulating intestinal uptake, intracellular trafficking, and lipoprotein secretion of vitamin E.44 Reboul et al. suggest that SR-B1 expression and/or activity may explain the highly significant inter-individual variability found in tocopherol absorption.21 Some other studies have observed that maternal vitamin E levels increased significantly during pregnancy45,46 despite the marked increase in plasma volume during pregnancy, suggesting an increase in bioavailability during pregnancy. Role of -Tocopherol For many years, -tocopherol has primarily been well-known for its capacity to protect lipids and lipoproteins against peroxidative damage,39,47 but recently, it has been proposed that, under physiological conditions -tocopherol may not act only as an antioxidant.48 Thus, -tocopherol would have other important biological functions, such as altering gene expression, modulating cell signalling and proliferation.39 It also has significant effects on platelet adhesion,3 redox-regulated transcription, cytokine signalling, and perinatal immunoglobulin E production in atopic diseases.49 In addition, -tocopherol inhibits protein kinase C, 5-lipoxygenase and phospholipase A2, and activates protein phosphatase 2A and diacylglycerol kinase.3 Furthermore, decreases in -tocopherol concentrations induce vulnerability in cell membrane from increased permeability. The -tocopherol isoform of vitamin E inhibits radical chain propagation within lipid domains by conversion into its oxidized product, -tocopherylquinone. The balance between vitamin E and other antioxidants, such as ascorbate (vitamin C), may be crucial for antioxidant protection in vivo. -Tocopherol can act either as an antioxidant or a pro- oxidant to inhibit or facilitate lipid peroxidation in LDL particles. However, this pro-
23 oxidant activity of -tocopherol is prevented by ascorbate acting as a co-antioxidant.50 Indeed, the reduced form of vitamin E can be regenerated by a reduction in the activity of ascorbate,3,31,51 preventing oxidation of other lipoproteins by -tocopherylquinone.52 Moreover, recent research has suggested that vitamin C has a dose-dependent effect on - tocopherol in elderly patients with type 2 diabetes,53 adding one more argument to support the hypothesis that vitamin C has the capacity to modulate -tocopherol levels positively. Role of -Tocopherol -Tocopherol has a number of beneficial effects, including reducing in platelet aggregation, occlusive thrombus, arterial superoxide anion generation, lipid peroxidation and LDL oxidation, and increasing endogenous SOD activity.54 -Tocopherol and its metabolite can also reduce synthesis of PGE2, which plays a key role in inflammation.55 In addition, - tocopherol is superior to -tocopherol in controlling damage caused by reactive nitrogen oxide species56,57 and in reducing oxidative DNA damage.58 Recent studies have indicated that -tocopherol could be inversely associated with the incidence of cardiovascular disease and prostate cancer.59,60 In addition, the 2,7,8-trimethyl-2-(2’-carboxyethyl)-6- hydroxychroman (-CEHC), the metabolite of -tocopherol, can inhibit cyclo-oxygenase activity, resulting in an anti-inflammatory effect.61 Interactions Between - and -Tocopherol After high-dose administration of -tocopherol, several studies have observed a decrease in -tocopherol,61 which may be due to accelerated -tocopherol metabolism with the induction of a catabolic enzyme. Kiyose28 reported urinary excretion of -CEHC in vitamin E-deficient rats after - and -tocopherol supplementation, suggesting that -tocopherol could influence the transformation of -tocopherol to -CEHC. Additionally, Eichhorn et al.62 showed that a decrease in -tocopherol did not increase the excretion of -CEHC,
24 which may imply that other degradation and excretion routes are present for -tocopherol. During -tocopherol administration, levels of plasma -CEHC significantly decreased and urinary excretion of -CEHC tended to increase, probably due to acceleration in the metabolism of -tocopherol.61
25
3.3.5. Vitamin E supplementation
Vitamin E oral supplementation results in variable increases in plasma -tocopherol
concentrations. Such variations may result from changes in regulatory factors such as -
TTP activity, metabolic rate, lipid content and composition, the status of other
micronutrients recycling -tocopherol, and environmental conditions.63 As intestinal
absorption is also highly variable, parenteral administration of vitamin E may represent an
efficient alternative.39 Vitamin E supplementation in amounts 1600 IU64 has been reported
to be safe for most adults in the prevention of oxidative stress.65 However, two studies have
suggested that administration of more than 400 IU/day of vitamin E may increase the risk
of all-cause mortality66 and heart failure.67 Bjelakovic et al.68 have reported that antioxidant
supplements for primary and secondary prevention of several diseases, including
atherosclerosis, may increase mortality. However, Chappell et al.69 reported that antioxidant
supplementation in women who were at risk of preeclampsia was associated with
improvement in biochemical indices of the disease, an opinion that was later re-evaluated
by the same authors.7026
3.3.6. Vitamin E and pregnancy
As an antioxidant molecule, vitamin E can decrease oxidative stress,69,71 but it is also an
essential nutrient in the normal physiology of reproduction. Indeed, female rats fed on a
vitamin E-free diet are sterile, and impaired fertility has been observed in animals lacking
-TTP,30 suggesting that vitamin E may play an important role in human reproduction.
Furthermore, it has been suggested that -TTP plays a major role in supplying the placenta
and consequently the fetus with -tocopherol in the pregnant mouse.72 The placenta has a
higher discriminating capacity for vitamin E than the liver, as it preferentially selects
natural rather than synthetic vitamin E. Several investigators73–75 have suggested that the -
TTP mediated transfer of vitamin E would be responsible for the preferential uptake of
natural vitamin E in animals. Acuff et al.76 also concluded that the human placental-fetal
unit and the fetal liver are able of discriminating between natural and synthetic vitamin E.
The role of vitamin E during different stages of pregnancy, especially during implantation
and placental development, is not well understood. -Tocopherol is probably important in
the variability of syncytiotrophoblast cells in the labyrinthine region of the mouse
placenta.77,78 Kaempf-Rotzoll et al. reported that -tocopherol plays a role in the process of
implantation and that -TTP may be necessary for adequate -tocopherol status of the
fetus.72 Moreover, it has been demonstrated that oxidative stress in the labyrinthine region
of the placenta is inhibited by vitamin E during placental development, with uterine -TTP,
in addition to hepatic -TTP, playing an important role in this process.78
During normal pregnancy, levels of plasma -tocopherol increase, but in abnormal
pregnancies with fetal complications or maternal risks these levels are lower at
corresponding gestational ages.63 Newborns have significantly lower plasma vitamin EVous pouvez aussi lire
