Aspergilloses et autres champignons filamenteux opportunistes - (ANOFEL) Association Française des Enseignants de Parasitologie et Mycologie 2014
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Aspergilloses et autres
champignons filamenteux
opportunistes
Association Française des Enseignants de Parasitologie et Mycologie
(ANOFEL)
2014
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Table des matières
Introduction....................................................................................................................................................... 5
1. Définition....................................................................................................................................................... 5
2. Agents pathogènes....................................................................................................................................... 6
2.1. Le genre Aspergillus............................................................................................................................. 6
2.2. Autres moisissures opportunistes......................................................................................................... 7
3. Pouvoir pathogène et facteurs favorisants.................................................................................................... 8
3.1. Pouvoir pathogène................................................................................................................................ 8
3.2. Facteurs favorisants............................................................................................................................. 8
4. Réservoirs et modes de contamination......................................................................................................... 8
4.1. Réservoirs............................................................................................................................................. 8
4.2. Modes de contamination....................................................................................................................... 9
5. Diagnostic clinique et radiologique des aspergilloses ..................................................................................9
5.1. Les aspergilloses de l’appareil respiratoire........................................................................................... 9
5.1.1. L’aspergillome............................................................................................................................... 9
5.1.2. Les autres formes localisées ....................................................................................................... 9
5.1.3. L’aspergillose pulmonaire invasive (API) ...................................................................................10
5.1.4. Les aspergilloses immuno-allergiques .......................................................................................11
5.2. Les aspergilloses extra-respiratoires.................................................................................................. 12
5.2.1. Les formes superficielles............................................................................................................ 12
5.2.2. Les formes profondes................................................................................................................. 12
6. Diagnostic biologique des aspergilloses..................................................................................................... 13
6.1. Les prélèvements............................................................................................................................... 13
6.2. Examen direct et cultures mycologiques............................................................................................. 13
6.3. Examen anatomopathologique........................................................................................................... 14
6.4. Biologie moléculaire............................................................................................................................ 15
6.5. Détection d’anticorps (diagnostic indirect) et d’antigènes...................................................................15
6.5.1. Détection d’anticorps circulants.................................................................................................. 15
6.5.2. Détection d’antigènes circulants................................................................................................. 15
6.6. Signes non spécifiques....................................................................................................................... 15
6.7. Principales indications des tests diagnostiques..................................................................................16
7. Diagnostic des autres moisissures opportunistes.......................................................................................16
8. Traitement................................................................................................................................................... 16
8.1. Traitement curatif................................................................................................................................ 16
8.2. Traitement empirique.......................................................................................................................... 17
8.3. Prophylaxie primaire et secondaire..................................................................................................... 17
8.4. Traitement des autres moisissures opportunistes...............................................................................18
9. Prévention : mesures associées................................................................................................................. 18
9.1. Prévention de l’aspergillose invasive chez le patient neutropénique ou immuno-déprimé..................18
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9.1.1. Isolement protecteur du patient.................................................................................................. 18
9.1.2. Mesures d’accompagnement...................................................................................................... 18
9.2. Prévention de la colonisation massive chez des patients présentant des pathologies pulmonaires
chroniques ou une hypersensibilité aux moisissures.................................................................................18
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Objectifs ENC
● Item 4. La sécurité du patient. La gestion des risques. Les événements indésirables associés
aux soins (EIAS) :
○ Définir les notions de Qualité, Sécurité, événement indésirable grave (EIG), évènement porteur de
risque (EPR), résilience.
○ Présenter les données quantitatives sur la fréquence et la nature des EIG dans le système de
soins ; Enquêtes nationales sur les EIG, évolution dans les dix dernières années.
○ Connaître les définitions des termes suivants : antisepsie, asepsie, désinfection, décontamination,
stérilisation.
○ Connaître les procédures d’hygiène des mains en milieu de soins, et d’antisepsie de la peau saine,
de la peau lésée et des muqueuses.
○ Connaître et expliquer les mesures préventives des infections associées aux soins (IAS) : infection
urinaire, infection sur cathéter vasculaire, pneumonie, infection du site opératoire.
○ Exposer les grands principes d’organisation de la sécurité sanitaire. Faire un point sur les
différences entre la France, les principaux pays européens et les USA.
○ Définir et pondérer les grandes composantes de la gestion des risques ; préciser l’importance de la
composante FHO (facteurs humains et organisationnels) du risque associé aux soins.
○ Préciser les différentes missions relevant du ministère chargé de la santé et de la HAS.
● Item 145. Infections naso-sinusiennes de l'adulte et de l'enfant :
○ Connaître les différentes formes de sinusite et les explorations éventuellement nécessaires pour
en étayer le diagnostic.
○ Connaître les arguments cliniques permettant de distinguer une sinusite maxillaire aiguë, d’une
rhinite ou d’une rhinopharyngite.
○ Prescrire le traitement approprié, antibiotique et/ou symptomatique, à un patient présentant une
sinusite maxillaire aiguë, une rhinite, une rhinopharyngite.
○ Diagnostiquer et connaître les complications et les principes du traitement d’une ethmoïdite aiguë
du nourrisson et de l’enfant.
● Item 148. Méningites, méningoencéphalites chez l’adulte et l’enfant :
○ Connaître l’épidémiologie des méningites et encéphalites chez l’adulte et l’enfant.
○ Diagnostiquer un purpura fulminans (voir item 328), une méningite, une méningoencéphalite.
○ Connaître les principaux agents infectieux responsables de méningites, de méningoencéphalites,
d’abcès cérébraux.
○ Connaître la conduite à tenir dont le traitement en urgence face à un purpura fulminans, une
suspicion de méningite ou de méningoencéphalite, au domicile, au cabinet médical et aux
urgences hospitalières.
○ Hiérarchiser les examens complémentaires en cas de suspicion de méningite, de
méningoencéphalite.
○ Interpréter le résultat d’un examen du liquide céphalorachidien.
○ Connaître le traitement de première intention d’une méningite communautaire présumée
bactérienne.
○ Connaître les recommandations de la prophylaxie des infections à méningocoque dans l’entourage
d’un cas de méningite à méningocoque.
● Item 149. Endocardite infectieuse :
○ Diagnostiquer une endocardite infectieuse.
○ Connaître les portes d’entrées et les agents infectieux les plus fréquemment en cause.
○ Connaître les grands principes du traitement médical et chirurgical.
○ Connaître la prévention des endocardites infectieuses.
● Item 151. Infections broncho pulmonaires communautaires de l'adulte et de l'enfant :
○ Connaître la prévalence et les agents infectieux.
○ Diagnostiquer les complications et connaître les critères d’hospitalisation ainsi que les traitements
des bronchites aiguës, des bronchiolites, des exacerbations de BPCO et des pneumonies
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communautaires,
○ Connaître le traitement de la pneumonie à pneumocoque.
● Item 173. Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l'adulte et l'enfant :
○ Prescrire et surveiller un traitement anti-infectieux.
● Item 185. Déficit immunitaire :
○ Argumenter les principales situations cliniques et/ou biologiques faisant suspecter un déficit
immunitaire chez l'enfant et chez l'adulte.
○ Savoir diagnostiquer un déficit immunitaire commun variable.
● Item 187. Fièvre chez un patient immunodéprimé :
○ Connaître les situations d’urgence et les grands principes de la prise en charge.
○ Connaître les principes de la prise en charge en cas de fièvre aiguë chez un patient neutropénique.
○ Connaître les principes de prévention des infections chez les patients immunodéprimés.
● Item 201. Hémoptysie :
○ Argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires
pertinents.
● Item 203. Opacités et masses intra-thoraciques chez l'enfant et chez l'adulte :
○ Diagnostiquer une opacité ou une masse intra-thoracique, argumenter les principales hypothèses
diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents.
● Item 206. Pneumopathie interstitielle diffuse :
○ Diagnostiquer une pneumopathie interstitielle diffuse.
● Item 296. Tumeurs intracrâniennes :
○ Diagnostiquer une tumeur intracrânienne.
○ Identifier les situations d'urgence et planifier leur prise en charge.
Introduction
Les aspergilloses et affections dues aux autres moisissures opportunistes constituent un ensemble
nosologique très large et de pronostic variable. Si les atteintes chroniques et immuno-allergiques sont
connues de longue date dans les services de Pneumologie, les infections fongiques invasives sont
d’apparition plus récente et constituent une préoccupation majeure dans les services hébergeant des
patients immunodéprimés, notamment dans les services d’Hématologie. Ces atteintes invasives nécessitent
une prise en charge et une prévention adaptées, car elles sont généralement de très mauvais pronostic et
peuvent être d’origine nosocomiale.
1. Définition
Ces affections sont provoquées par des champignons filamenteux cosmopolites, ubiquitaires, et pathogènes
opportunistes puisqu’ils profitent d’une défaillance naturelle ou iatrogène des systèmes de défense de l’hôte
pour l’infecter. L’intensité des facteurs favorisants et le niveau d’exposition à une source environnementale
seront déterminants dans la présentation clinique de l’infection. Le spectre clinique s’étend des formes
localisées (colonisation ou infections d’évolution souvent chronique), aux atteintes invasives multiviscérales
gravissimes. Il comprend également des manifestations immuno-allergiques. Le diagnostic de ces mycoses
est difficile et repose sur un faisceau d’arguments cliniques, biologiques et radiologiques.
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2. Agents pathogènes
2.1. Le genre Aspergillus
Les Aspergillus sont des moisissures à filaments cloisonnés hyalins. Près de 300 espèces composent ce
genre, parmi lesquelles Aspergillus fumigatus est l’espèce la plus souvent impliquée en pathologie humaine
dans les pays tempérés.
Figure 1 : A. fumigatus
Figure 1 bis : A. fumigatus en microscopie électronique
A. flavus, A. nidulans, A. niger, A. versicolor, A. terreus ou d’autres espèces sont moins fréquemment
observées.
Figure 2 : A. nidulans
Figure 3 : A. niger
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2.2. Autres moisissures opportunistes
D’autres moisissures peuvent également être responsables de mycoses opportunistes, à l’origine
d’infections localisées ou invasives, d’allergies ou de mycotoxicoses. Parmi elles :
- les Hyalohyphomycètes (champignons à filaments cloisonnés hyalins) tels que les champignons des
genres Fusarium, Scedosporium, Scopulariopsis, Acremonium …
Figure 4 : Fusarium sp.
- les Phaeohyphomycètes (champignons à filaments cloisonnés pigmentés) tels que les champignons des
genres Alternaria, Cladosporium…
Figure 5 : Alternaria sp.
- les Zygomycètes (champignons à filaments non-cloisonnés) tels que les Mucorales (Lichtheimia, Rhizopus,
Mucor, Rhizomucor…).
Figure 6 : Rhizopus sp.
D’autres genres de moisissures sont plus rarement impliqués en médecine humaine.
- Parmi les Hyalohyphomycètes : Beauveria, Chrysosporium, Paecilomyces, Scopulariopsis,
Penicillium (en particulier P. marneffei, retrouvé en Asie du Sud Est, est un champignon
opportuniste au cours du SIDA et responsable de la pénicilliose disséminée souvent mortelle),
etc…
- Parmi les Phaeohyphomycètes : Curvularia, Chaetomium, Exophiala, Phialophora, Wangiella,
etc…
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- Parmi les Zygomycètes : les Mucorales rares (Cunninghammella, Syncephalastrum, etc…),
- des mycètes rares : les Emmonsia, agents d'adiaspiromycose.
3. Pouvoir pathogène et facteurs favorisants
Les moisissures sont des organismes peu virulents mais très opportunistes, dans certaines circonstances.
3.1. Pouvoir pathogène
Parmi les principaux éléments qui participent au pouvoir pathogène de ces champignons, on retrouve :
● la petite taille des spores (2 à 3 μm de diamètre pour A. fumigatus) leur donnant la possibilité
d’atteindre les alvéoles pulmonaires,
● la thermotolérance (jusqu’à 55°C pour A. fumigatus) permettant leur développement chez leur hôte à
37°C ,
● la capacité d’adhérence à la membrane basale (via le fibrinogène, la laminine, la fibronectine, etc…) et
la capacité d’induire des microlésions et des ulcérations vasculaires par le biais de toxines
nécrosantes,
● le tropisme vasculaire (en particulier pour les Aspergillus; les Fusarium et les mucorales),
● la production de mycotoxines impliquées dans des processus de sensibilisation responsables de
manifestations allergiques.
3.2. Facteurs favorisants
Ce sont les conditions locales et/ou générales qui contribuent le plus au développement du champignon
chez son hôte. Parmi les principaux facteurs favorisants, on retrouve :
● des facteurs locaux : perte d’intégrité des épithéliums cutanés ou muqueux, notamment l’altération du
tapis muco-ciliaire, cavités préformées, etc…
● des facteurs généraux : neutropénie et/ou diminution de la capacité de phagocytose des macrophages
alvéolaires et des polynucléaires neutrophiles, primitives ou résultant d’immunosuppressions
iatrogènes (greffe de moelle osseuse, greffe d’organes solides, immunosuppresseurs, corticoïdes,
cytolytiques, antibiotiques, etc…) ou plus rarement, viro-induites.
● des facteurs environnementaux: toute source de poussière dissémine les spores. Les travaux intra
hospitaliers ou proches des services à risque non protégés peuvent être à l'origine de cas
groupés d'aspergilloses graves.
4. Réservoirs et modes de contamination
4.1. Réservoirs
Les moisissures sont omniprésentes dans notre environnement. La plupart sont phytopathogènes et se
développent en saprophytes dans la terre et sur les plantes ou débris végétaux en voie de putréfaction.
L’humidité favorise leur survie et leur développement. Elles sont retrouvées dans l’air, sur le sol et les
surfaces (verticales ou horizontales), dans l’alimentation et parfois dans l’eau.
Elles sont donc également présentes dans l’air ou sur les surfaces à l’hôpital, notamment par remises en
suspension en cas de travaux (petits travaux ou gros oeuvres), et véhiculées par les systèmes de ventilation.
Dans le cas particulier de la Penicilliose à Penicillium marneffei, le réservoir est le rat du bambou. La
répartition géographique de cette mycose est limitée à l'Asie du Sud -Est.
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4.2. Modes de contamination
La contamination se fait essentiellement par inhalation de spores, d’où l’atteinte préférentielle des poumons
et des voies aériennes supérieures comme les bronches ou les sinus. La contamination directe par
déposition de spores sur des plaies ou brûlures cutanées, ou un site opératoire, peut aboutir à des infections
locales à risque de dissémination en fonction du contexte clinique. Des infections localisées, post-
traumatiques ou non, peuvent également résulter d’une contamination directe et atteindre par exemple, la
peau, le conduit auditif externe (otomycose) ou la cornée (kératite). Plus rarement, la contamination est
d’origine digestive.
5. Diagnostic clinique et radiologique des aspergilloses
5.1. Les aspergilloses de l’appareil respiratoire
5.1.1. L’aspergillome
Il résulte de la colonisation d’une cavité préformée (le plus souvent secondaire à une tuberculose ou une
sarcoïdose) communiquant avec les bronches et ayant perdu ses défenses phagocytaires. Ainsi, une balle
fongique, ou truffe aspergillaire, envahit toute la cavité en laissant un espace clair au niveau du sommet
(signe radiologique du « grelot »).
Figure 7 : Truffe aspergillaire observée après exérèse de la lésion
Figure 8 : Image en « grelot » aspect évocateur sur un cliché de radiologie standard
A. fumigatus est l’espèce la plus souvent incriminée en pathologie humaine. Toux, expectoration, fièvre
résistant aux antibiotiques, asthénie et amaigrissement sont observés. La sécrétion d’une toxine nécrosante
est responsable d’hémoptysies récidivantes dans près de 60% des cas, parfois cataclysmiques, pouvant
menacer le pronostic vital. Parfois, l’évolution peut être spontanément résolutive (7 à 10% des cas) ou
stabilisée sans complication (25% des cas).
5.1.2. Les autres formes localisées
En général de pronostic favorable, le développement fongique peut se produire à différents niveaux :
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● sinusien, à l’origine d’un aspergillome sinusien, le plus souvent unilatéral et maxillaire. Ce tableau
de sinusite chronique est fréquemment d’origine dentaire (pâte dentaire, extraction). Rarement, il peut
évoluer en aspergillose invasive, notamment loco-régionale (sinus para-nasaux, orbites, cerveau)
chez le patient neutropénique ou sous corticothérapie.
● bronchique, à l’origine de troubles ventilatoires en particulier chez les enfants atteints de
mucoviscidose.
● pleural, à l’origine d’une pleurésie purulente : soit endogène, par contiguïté à point de départ
pulmonaire ; soit exogène, secondaire à un drainage ou à un acte chirurgical.
Sur terrains particuliers, la surinfection broncho-pulmonaire chronique peut évoluer progressivement vers
une nécrose parenchymateuse locale, d’où le terme d’aspergillose chronique nécrosante, ou aspergillose
semi-invasive. Les conditions favorisantes sont :
● les perturbations graves du pouvoir d’épuration broncho-pulmonaire chez les patients présentant une
broncho-pneumopathie chronique obstructive, un asthme, une mucoviscidose.
● une immunosuppression partielle mais chronique, soit du fait de la maladie sous-jacente (éthylisme,
diabète, maladies de système, dénutrition …), soit liée à un traitement immunosuppresseur au long
cours.
Le diagnostic associe des signes cliniques locaux (toux, dyspnée, douleur thoracique, hémoptysie) et
généraux (fièvre, altération de l’état général), des signes radiologiques, et des arguments biologiques
(mycologie et sérologie anticorps positives). Le pronostic peut être péjoratif en fonction du terrain, mais
l’évolution est chronique (sur plusieurs mois) et généralement sans invasion vasculaire ni dissémination à
distance, contrairement à l’aspergillose invasive.
5.1.3. L’aspergillose pulmonaire invasive (API)
Il s’agit de la maladie la plus grave et la plus redoutée liée aux Aspergillus. Elle est de très mauvais
pronostic, en partie parce qu’elle touche des patients sévèrement immunodéprimés. La mortalité malgré le
traitement dépasse souvent 50%, parfois du fait de la pathologie sous-jacente. Le facteur favorisant majeur
est la neutropénie profonde et prolongée (PNN inférieurs à 0.5 G/L pendant plus de 10 jours), mais d’autres
immunosuppressions profondes thérapeutiques notamment une corticothérapie prolongée à forte dose
(posologie > 0.3 mg/kg/j équivalent prednisone pendant plus de 3 semaines) peuvent également favoriser
une API. Les nouveaux traitements immunosuppresseurs tels que les anti-TNF sont également des facteurs
favorisants l'API. Ainsi, plusieurs catégories de patients sont considérées à haut risque : les patients atteints
d'hémopathie maligne, les transplantés de cellules souches hematopoïétiques (principalement les patients
allogreffés) et d'organes solides mais aussi les patients sous corticothérapie et/ou chimiothérapie prolongées
et les patients atteints de déficit immunitaire congénital.
Au cours de la greffe de cellules souches hématopoïetiques, deux périodes sont considérées
comme particulièrement à risque : la période post-greffe immédiate exposant à une
neutropénie profonde, et la période plus tardive (généralement entre les 50ème et 80ème
jours) correspondant au risque de réaction du greffon contre l’hôte (GVH) qui nécessite une
corticothérapie à forte dose. En cas de transplantation d'organes solides, des transplantations
pulmonaires et cardio-pulmonaires sont les plus à risque, suivies des transplantations
cardiaques, hépatiques puis rénales.
Principes diagnostiques
Le diagnostic doit être évoqué chez tout patient immunodéprimé devant une fièvre résistante depuis
plus de 48 heures à une antibiothérapie à large spectre. La documentation du diagnostic est permise par
l’utilisation précoce du scanner thoracique (figure 9) et par les recherches mycologiques (cultures et
recherche d’antigène spécifiques), sans qu’aucun de ces éléments ne permette à lui seul le diagnostic.
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Figure 9 : Images compatibles avec une aspergillose invasive sur tomodensitométrie thoracique
Outre les signes cliniques de pneumopathie fébrile, l’examen clinique peut retrouver toux,
dyspnée, hypoxie, hémoptysies et douleurs thoraciques.
Le scanner thoracique utilisé précocement permet l’observation précoce d’un infiltrat
pulmonaire associé au " signe du halo" (qui correspond au liseré hémorragique entourant le
foyer rond d'infarctus), cette image reste fugace, visible quelques jours pendant la phase
d'aplasie) ou à des nodules pulmonaires, et plus tardivement, le signe du croissant gazeux ou
d’une excavation traduisant une nécrose centrale au sein d’une aire de consolidation. Il
correspond à la remontée du taux des polynucléaires.
Evolution
L’API est caractérisée par une évolution rapidement péjorative, du fait de l’envahissement local avec
nécrose, mais aussi de l’invasion des capillaires permettant une diffusion hématogène de l’infection.
L’évolution est gravissime (mortalité entre 70 et 90% des cas), et seuls le diagnostic précoce et la prise en
charge thérapeutique adaptée permettent d’améliorer le pronostic. Le bilan d’extension doit faire
rechercher des localisations cérébrales, sinusiennes, hépatiques, rénales, cardiaques et cutanées.
En dépit des avancées technologiques, l'aspergillose pulmonaire invasive reste un diagnostic difficile et
communément classé comme "possible", "probable" ou "certain" en fonction des arguments
épidémiologiques, cliniques, radiologiques et biologiques que l'on dispose.
5.1.4. Les aspergilloses immuno-allergiques
Le champignon filamenteux se comporte ici comme tout autre allergène et peut entraîner quatre tableaux
principaux.
L’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA ou maladie de Hinson-Pepys)
Survenant sur un terrain propice (asthme, atopie, ou mucoviscidose par exemple), il s’agit d’une réponse
immunitaire locale à une colonisation trachéo-bronchique aspergillaire chronique.
Le diagnostic, difficile mais plus aisé en phase d’exacerbation, repose sur l’association d’une dyspnée fébrile
avec infiltrats pulmonaires et de signes biologiques de réaction d’hypersensibilité immédiate
(hyperéosinophilie sanguine, augmentation des IgE totales) et semi-retardée (synthèse d’anticorps
précipitants anti-aspergillaires, augmentation des titres des anticorps réaginiques spécifiques (IgE, IgA et
IgG).
L’asthme aspergillaire
Il se traduit par un asthme (sans infection pulmonaire) qui survient et s’aggrave dans des conditions de forte
exposition aux spores aspergillaires. Il est accompagné d’une hyperéosinophilie sanguine et d’une
augmentation des IgE spécifiques anti-aspergillaires, mais sans précipitines.
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L’alvéolite allergique extrinsèque
Il s’agit d’une alvéolite lymphocytaire provoquée par l’inhalation massive et répétée de spores fongiques
chez des sujets non atopiques. Les circonstances d’exposition sont essentiellement liées à des risques
professionnels (manipulation de grain ou de foin moisi), et l’affection dite « poumon de fermier » en est
l’exemple type.
Cette atteinte évolue avec des épisodes de toux, dyspnée, fièvre, et râles crépitants pulmonaires à chaque
exposition à l’allergène. La répétition des accès peut conduire à la chronicité avec un tableau d’insuffisance
respiratoire chronique par fibrose interstitielle, ou à la bronchite chronique. La détection de précipitines en
l’absence de tout terrain atopique contribue au diagnostic.
La sinusite fongique allergique
Elle survient habituellement chez des sujets jeunes et associe sinusite persistante, obstruction nasale,
polype nasal et hyperéosinophilie sanguine. Les champignons les plus souvent
incriminés appartenant au genre Aspergillus, mais d’autres moisissures peuvent également être en cause.
5.2. Les aspergilloses extra-respiratoires
5.2.1. Les formes superficielles
Les otomycoses
Fréquemment due à A. niger, l’aspergillose du conduit auditif externe est favorisée par des lésions pré-
existantes (eczéma, otorrhée chronique, malformation anatomique) et par l’usage des corticoïdes locaux.
Les aspergilloses oculaires
Le plus souvent primaires post-traumatiques (projectiles inertes ou végétaux souillés par des Aspergillus), il
s’agit principalement de kératite ou de choriorétinite. Rarement, l’atteinte oculaire peut être liée à une
extension loco-régionale d’une aspergillose nasosinusienne (choriorétinite).
Les aspergilloses cutanées
Il s’agit principalement d’infections multiples chez les grands brûlés présentant des zones dermo-
épidermiques nécrosées. La peau peut également être le siège de métastases septiques au cours de
l’aspergillose invasive.
L’onyxis aspergillaire
Il s’agit d’une manifestation rare. Le diagnostic n’est affirmé que sur la présence répétée d’Aspergillus
(souvent A. versicolor, A. candidus), à l’examen direct et en culture pure à tous les points d’ensemencement.
L’atteinte est essentiellement sous-unguéale distale (95%) ou représentée par des leuconychies
superficielles.
5.2.2. Les formes profondes
Elles peuvent être soit localisées, soit disséminées, d’origine exogène (post-chirurgicale surtout) ou
endogène, après diffusion hématogène au cours d’une API. Les différentes atteintes peuvent être
cérébrales, sinusiennes, hépatiques, péritonéales, rénales, cardiaques (endocardites), osseuses et
cutanées.
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6. Diagnostic biologique des aspergilloses
6.1. Les prélèvements
Ils peuvent être ciblés en fonction des points d’appel cliniques, ou sanguins pour la mise en évidence d’une
dissémination hématogène.
Le prélèvement doit se faire dans des conditions d’asepsie, dans un récipient stérile, et conservé à 4°C en
attendant son acheminement rapide au laboratoire.
L’isolement d’Aspergillus de produits biologiques issus de sites stériles (biopsies d’organes à l’aiguille ou
chirurgicales, liquide céphalo-rachidien, urines) affirment le diagnostic. L’isolement d’Aspergillus de sites
anatomiques pouvant être colonisés (arbre respiratoire ou sites superficiels) est d’interprétation plus délicate
et doit prendre en compte le contexte clinique et l’ensemble des arguments diagnostiques. Les prélèvements
respiratoires protégés (liquide de LBA, prélèvement transtrachéal protégé, par exemple) auront une valeur
supérieure à l’examen des expectorations.
Les hémocultures sont le plus souvent négatives dans les aspergilloses invasives mais peuvent être
positives dans les fusarioses disséminées et dans la pénicilliose à P. marneffei.
6.2. Examen direct et cultures mycologiques
Le diagnostic mycologique doit être effectué par un laboratoire expérimenté, et doit associer un examen
direct et une culture sur milieu spécifique.
Examen direct
Il permet la mise en évidence de filaments mycéliens de "type aspergillaire", en faveur d'une infection plutôt
qu'une colonisation. Entre lame et lamelle, ils mesurent de 2 à 4 µm de diamètre, apparaissent hyalins,
cloisonnés, et parfois ramifiés (dichotomie avec angles aigus à 45°). Rarement, des têtes aspergillaires
peuvent être observées (prélèvements au cours de sinusites, d’aspergillome ou d’otites notamment).
Des méthodes de marquage (noir chlorazole, calcofluor) ou des colorations (coloration argentique de
Gomori-Grocott, Giemsa) peuvent augmenter la sensibilité de l’examen. La seule présence de filaments « de
type aspergillaire » est présomptive d’aspergillose, mais peut aussi correspondre à d’autres hyphomycoses.
Figure 10 : Filaments mycéliens de "type aspergillaire"
Figure 11 : Tête aspergillaire
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Figure 12 : Coloration argentique (MUSTO ou Grocott modifié)
Culture et identification
Elle se fait sur milieu fongique spécifique et permet l’identification précise du genre et de l’espèce du
champignon. Aspergillus pousse en 3 à 5 jours à 37°C.
L’aspect macroscopique est ras à poudreux, velouté parfois cotonneux, et de couleur variée en fonction de
l’espèce. L’analyse microscopique de la culture met en évidence le conidiophore et la tête aspergillaire, dont
les caractéristiques affineront l’identification.
Figure 13 : A. fumigatus
Les milieux spécifiques classiquement utilisés sont le milieu de Sabouraud (sans cycloheximide
qui inhibe de nombreuses espèces d’ Aspergillus), le milieu à l’extrait de malt ou le milieu de
Czapek. A. fumigatus est l’espèce la plus fréquemment retrouvée et ses colonies sont blanc-
vert à 48-72 h et vert-gris plus tardivement.
Portée par le conidiophore, la tête aspergillaire (forme de fructification asexuée) est composée
d’une vésicule, d’une rangée de phialides (cellules conidiogènes) portée ou non par une rangée
de métules, et de conidies (ou phialospores) de 2 à 4 micromètres de diamètre.
6.3. Examen anatomopathologique
Il peut mettre en évidence des filaments mycéliens septés "de type aspergillaire" ou non septés « de type
mucorale » et peut objectiver un processus d’invasion tissulaire. L'examen anatomopathologique fait appel à
des colorations non spécifiques (hémalun éosine safran, periodic acide Schiff) ou spécifiques basées sur la
coloration argentique qui colore la paroi fongique.
Figure 14 : Filaments mycéliens "de type aspergillaire".
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6.4. Biologie moléculaire
Plus récemment, des techniques d’amplification génique ont été développées. Deux aspects limitent encore
leur utilisation en routine :
● très rapides, ces techniques nécessitent toutefois un équipement spécifique,
● très sensibles, elles rendent délicate la distinction entre la colonisation (portage asymptomatique) et
l’infection réelle. L’optimisation des techniques d’amplification (notamment la PCR en temps réel) et
des méthodes de typage moléculaire, laisse envisager un intérêt grandissant pour ces méthodes.
6.5. Détection d’anticorps (diagnostic indirect) et d’antigènes
6.5.1. Détection d’anticorps circulants
Elle traduit la réponse immunitaire humorale d’un hôte immunocompétent au contact du champignon et
constitue un argument majeur pour le diagnostic de l’aspergillome et des aspergilloses localisées et
immunoallergiques. La technique de référence reste la mise en évidence d’anticorps précipitants
(précipitines) par immunoélectrophorèse (IEP), double-diffusion (méthode d’Ouchterlony) ou par
électrosynérèse (ES). La positivité du test prend en compte le nombre et l’activité enzymatique (catalasique
ou chymotrypsique) des arcs précipitants. Des techniques de dépistage rapides, mais moins spécifiques,
peuvent également être utilisées (ELISA ou hémagglutination entre autres). L’absence de réponse humorale
au cours de diverses immunodépressions rend l’interprétation des résultats délicate dans le diagnostic
d’aspergillose invasive.
En parallèle, la recherche des IgE spécifiques est un argument biologique supplémentaire au cours des
aspergilloses immuno-allergiques.
6.5.2. Détection d’antigènes circulants
Une recherche positive dans le sang est un argument biologique majeur pour le diagnostic de
l’aspergillose invasive, en particulier chez le patient neutropénique. Il est actuellement recommandé
d’utiliser une technique ELISA pour détecter l'antigène galactomannane présent dans la paroi d’Aspergillus
fumigatus, technique rapide et surtout plus sensible que le test d’agglutination latex.
Il subsiste toutefois des limites :
● la sensibilité est estimée à 70-80% dans la population des greffés de cellules souches
hématopoïétiques, pour qui l’on recommande de faire une détection systématique bi-hebdomadaire
sur le sérum.
● l’existence de faux positifs induits par certains médicaments et aliments (valeurs élevées sont
retrouvées dans la population pédiatrique), impose la confirmation de toute détection douteuse ou
positive sur un second prélèvement.
Plusieurs causes de fausse positivité ont été objectivées : translocation à partir d’antigène
galactomannane présent dans l’alimentation (céréales, pâtes, lait etc…), réaction croisée avec
des antigènes pariétaux d’autres champignons, réaction croisée avec certains médicaments.
Alors que le test n’est validé que pour la détection d’antigène sérique, des travaux évoquent
son intérêt pour la détection dans le LBA ou le LCR.
6.6. Signes non spécifiques
L’hyperéosinophilie sanguine et l’augmentation des IgE totales sont des marqueurs non spécifiques qui
doivent être recherchés au cours des aspergilloses immuno-allergiques.
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6.7. Principales indications des tests diagnostiques
Principales indications des tests diagnostiques
Mise en Détection Détection Marqueurs non
évidence du d’anticorps d’antigènes spécifiques
champignon circulants circulants (éosinophilie,
(mycologie, et IgE totales)
histologie,
biologie
moléculaire)
Aspergillome ++
+
Aspergillose localisée +
+
Aspergillose invasive +/- +
+
Aspergilloses ABPA +
immuno- +/- +
allergiques
Asthme +
Alvéolite +
allergique
extrinsèque
7. Diagnostic des autres moisissures opportunistes
Les Zygomycoses, les Fusarioses, les Scédosporioses, cosmopolites ont également une expression
pulmonaire évoquant une aspergillose invasive.
Elles peuvent disséminer à la peau et au cerveau.
Leur diagnostic repose sur la mise en évidence du champignon par l’examen mycologique, l’examen
anatomo-pathologique, ou par biologie moléculaire. La valeur supérieure d’un examen positif sur un
échantillon provenant d’un site stérile, par rapport à un site potentiellement colonisé s’applique aux
moisissures, de la même façon qu’elle s’applique aux Aspergillus. Les résultats doivent être interprétés en
fonction du contexte clinique et en prenant en compte les arguments radiologiques et biologiques indirects. Il
est ainsi possible de rechercher des anticorps précipitants ou réaginiques spécifiques, ainsi qu’une
hyperéosinophilie et une augmentation des IgE totales en cas de suspicion d’atteinte immuno-allergique.
8. Traitement
8.1. Traitement curatif
Aspergillome
Le traitement repose essentiellement sur la chirurgie. En cas de contre-indication ou en complément de la
chirurgie, l’AmB en intracavitaire ou l’itraconazole en cure prolongée ou le voriconazole sont parfois
proposés.
Aspergilloses localisées
L’objectif du traitement est de supprimer la masse fongique, principalement par chirurgie, curetage ou
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drainage, en association avec un traitement antifongique par voie orale (itraconazole ou voriconazole).
Aspergilloses invasives
La mise sous traitement efficace est une urgence. Le traitement de première intention est le voriconazole par
voie IV (à J1, 6 mg/kg par jour à 12h d’intervalle puis, à partir de J2, 4 mg/kg par jour toutes les 12 heures).
L’AmB liposomale par voie intraveineuse est indiquée en seconde intention en cas d’intolérance ou d’échec
thérapeutique du traitement de référence. L’indication de la chirurgie est principalement posée dans la
prévention de complications hémorragiques.
Le voriconazole (VFEND®). C’est un dérivé triazolé qui a fait la preuve de sa supériorité par rapport à
l’amphotéricine B conventionnelle dans le traitement de première intention de l’aspergillose invasive. Il est
fongicide vis-à-vis d’A. fumigatus. La durée totale de traitement sera définie en fonction du terrain et de
l’évolution clinique et biologique de l’infection. Le voriconazole diffuse dans le tissu cérébral et en fait une
molécule de choix en cas d’aspergillose cérébrale. Son activité contre les moisissures serait limité aux
Aspergillus, Fusarium et certaines espèces de Scedosporium. Une formulation orale permet un relais
avantageux au traitement intra-veineux.
L’acétate de caspofungine (Cancidas®) est le premier représentant d’une nouvelle classe d’antifongiques
ayant comme cible la paroi fongique des Candida et des Aspergillus. Cette molécule fongistatique vis-à-vis
d’A. fumigatus est indiquée dans le traitement de seconde intention des aspergilloses invasives réfractaires.
Son spectre d’activité envers les autres moisissures est peu connu. Son administration est intra-veineuse à
la posologie de 70 mg le premier jour puis de 50 mg/j les jours suivants. Le profil de tolérance de cette
molécule est particulièrement satisfaisant. La caspofungine et le posaconazole sont indiqués en seconde
ligne.
Les échinocandines n’ont pas pour cible l’ergostérol membranaire, mais ont un mécanisme
original d’action par inhibition de la synthèse de la paroi fongique. Cette cible, non retrouvée
chez l’homme, explique l’excellente tolérance de la molécule.
Aspergilloses immuno-allergiques
Leur prise en charge associe un traitement anti-inflammatoire, des soins locaux (bronchodilatateurs et
mucolytiques) et une éviction de l’exposition à l’allergène. Dans le cas d’une alvéolite extrinsèque, une
corticothérapie est indiquée, ainsi que la cessation d’activités favorisant la contamination (y compris
professionnelle). Dans le cas d’une ABPA où le patient est colonisé, la corticothérapie est associée à un
traitement antifongique oral (itraconazole ou voriconazole).
8.2. Traitement empirique
Il est réservé aux suspicions d'aspergillose invasive sans preuve mycologique.
L’amphotéricine B liposomale et la caspofungine sont deux médicaments indiqués dans le traitement
empirique des neutropénies fébriles résistantes à une antibiothérapie à large spectre. Toutefois, l’objectif
principal dans cette situation est de documenter mycologiquement et radiologiquement l’infection au plus
vite, afin d’administrer un traitement curatif adapté.
8.3. Prophylaxie primaire et secondaire
Actuellement deux molécules sont indiquées dans la chimioprophylaxie primaire de l'aspergillose invasive :
le posaconazole (Noxafil®) et la micafungine (Mycamine®).
Elle est essentiellement indiquée chez les patients ayant présenté une aspergillose invasive d’évolution
favorable sous traitement, afin de limiter le risque important de rechute en cas de nouvelles cures de
chimiothérapie ou de greffe de moelle. Il s’agit généralement d’une chimioprophylaxie (Posaconazole,
Noxafil®), mais la place de la chirurgie reste à évaluer dans cette indication.
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8.4. Traitement des autres moisissures opportunistes
L’AmB (et ses formulations lipidiques) semble la molécule de choix, car elle présente le plus large spectre
d’activité contre les moisissures (en dehors des genres Fusarium et Scedosporium). L’itraconazole a
également un spectre relativement large, et le voriconazole est actif dans certaines fusarioses et
scédosporioses.
La place de la chirurgie est identique à celle décrite pour les aspergilloses.
9. Prévention : mesures associées
La prévention consiste essentiellement à préserver le patient à risque d’une source environnementale de
spores fongiques. Deux situations peuvent se présenter :
9.1. Prévention de l’aspergillose invasive chez le patient neutropénique
ou immuno-déprimé
9.1.1. Isolement protecteur du patient
En cas de neutropénie profonde (< 0.5 giga/L) et de longue durée (> 1 mois), l’objectif à atteindre est un
environnement exempt de spores fongiques. C’est dans ce cadre-là que des secteurs dits « protégés » sont
implantés, notamment dans les services d’Hématologie clinique, permettant un isolement protecteur du
patient. Ils comprennent idéalement un système de filtration de l’air de haute efficacité « HEPA » (ou
d’épuration de haute efficacité tel que le système Immunair®, en cours de validation) associé à un haut
renouvellement d’air avec ou sans flux laminaire. Ces installations sous-entendent une organisation
architecturale des locaux spécifiques avec des systèmes de sas à l’entrée du service et des chambres, et
une cascade de pression positive.
9.1.2. Mesures d’accompagnement
L’eau et l’alimentation distribuées aux patients à haut risque doivent être exemptes de spores fongiques. En
parallèle, des règles rigoureuses de circulation des personnes (habillage + masques) et des biens (plantes
et fleurs, matériels cartonnés ou empoussiérés) vecteurs de spores, des protocoles de bionettoyage utilisant
des désinfectants de surface fongicides, et des procédures d’isolement de zones de travaux et de prévention
de l’environnement (arrosage et bâchage des gravats) devront être mis en place. La surveillance de la
biocontamination fongique environnementale (par prélèvements d’air et de surfaces) permettra de mesurer
l’efficacité des mesures mises en place.
Les aliments fortement colonisés par des moisissures sont le poivre, le thé, les tisanes, le café,
les céréales, les cacahuètes, les pistaches, certains fruits, certains fromages, le lait en poudre
etc…L’alimentation doit donc bénéficier de protocoles de décontamination, de même que les
produits emballés, les ustensiles de vaisselle et les plateaux repas.
Les fleurs et les plantes en pot sont interdites dans les services recevant des patients à risque,
car pourvoyeuses de spores, ainsi que les plantes artificielles (rapidement riches en poussière).
Les dossiers papiers, les cartons, les emballages, pourvoyeurs de poussière et donc de spores
doivent également rester à l’extérieur de la zone bénéficiant d’un air contrôlé.
9.2. Prévention de la colonisation massive chez des patients présentant
des pathologies pulmonaires chroniques ou une hypersensibilité
aux moisissures
Il s’agit d’une prévention à long terme qui ne peut donc avoir comme objectif l’éradication totale des spores
présentes dans l’environnement du patient à risque. Il est par contre possible de diminuer drastiquement
l’exposition à un réservoir environnemental ; d’une part en contre-indiquant les professions à risque
(l’alvéolite allergique extrinsèque est une maladie professionnelle), d’autre part en évitant les attitudes à
risque (vie dans des locaux humides colonisés par les moisissures, travaux de réfection des sols, murs et
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plafonds, travaux de jardinage, rempotage de plantes etc…).
Points essentiels
● Les moisissures sont des champignons filamenteux cosmopolites et ubiquitaires dans notre
environnement. La diminution ou l’éviction de l’exposition a une part importante dans la prévention et
la prise en charge de ces affections.
● Les formes graves de leurs manifestations cliniques sont immuno-allergiques chez le sujet
immunocompétent, ou liées à une dissémination multiviscérale gravissime en cas
d’immunosuppression.
● L’aspergillose invasive est une des causes majeures de mortalité chez le patient neutropénique,
notamment au cours des aplasies et greffes de moelle. Elle nécessite des mesures de prévention, un
dépistage précoce et un traitement efficace afin d’améliorer le pronostic.
● Le diagnostic des infections à moisissures est difficile. Il est évoqué en fonction des facteurs de risque
du patient et doit associer des arguments cliniques, biologiques et radiologiques.
● De nouveaux antifongiques récemment mis sur le marché laissent envisager l’amélioration du
pronostic des formes graves. La place de la chirurgie reste encore à évaluer.
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