Cellule cancéreuse et microenvironnement tumoral. Marqueurs tumoraux en biologie
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Faculté de Médecine
• Cellule cancéreuse et
microenvironnement tumoral.
Marqueurs tumoraux en biologie
Professeur Véronique Catros
Biologie Cellulaire 1
Faculté de Médecine / Inserm U991
Rennes
UE Bases cellulaires et Moléculaires des pathologies
DCEM1 / DFGS 3 / S5
PLAN
I• Cellule cancéreuse et microenvironnement tumoraI
I-1. Introduction
I- 2. Anomalies structurales et ultra-structurales
I-2.1. Anomalies structurales (microscopie photonique)
I-2.1.1. Cellule cancéreuse
I-2.1.2. Tissu cancéreux
I-2.2. Anomalies ultra-structurales (microscopie électronique)
I- 3. Anomalies métaboliques
I-3.1. Métabolisme intermédiaire
I-3.2. Métabolisme de prolifération
I- 4. Anomalies génétiques
I-4.1. Oncogènes
I-4.2. Cytogénétique du cancer
I- 5. Comportement in vitro
I- 6. Transition épithélio mésenchymateuse
I-7. Le Microenvironnement tumoral : cellules a) fibroblastiques; b) immunitaires; c) endothéliales vasculaires
I- 8. Métastases
II• Marqueurs tumoraux en biologie
II-1. Définition
II-2. Biomarqueurs tumoraux usuels
II-2.1. Marqueurs circulants synthétisés par les ¢ tumorales
II-2.2. Marqueurs circulants accompagnant le développement tumoral
II-2.3. Marqueurs tissulaires
II.3. Place des Biomarqueurs usuels
II.4. Conclusion
2
• Divisions naturelles
Organes • Environnement
(tissus) Cellules normales
organisme (10 14 / 50 divisions) Toxiques
Virus
Radiations
transformation
Cellules cancéreuses • Anomalies
SE DIVISENT +++
3
Tumeur primitive (génétiquement instable), invasion métastatique
Culture de fibroblastes
Normal « Transformé »
Cytosquelette
Prolifération indépendante de l’ancrage
Perte de l’inhibition de contact 4
I-2.2. Anomalies ultra-structurales (microscopie électronique)
î nombre de mitochondries
î nombre de crêtes mitochondriales
RE / Golgi fréquemment dilaté
5
I-3.2. Métabolisme de prolifération
• Sécrétion de facteurs de croissance
EGF prolifération
PDGF
FGF
VEGF angiogénèse
SCF
TGFα
FLT3
HGF/SF
R à tyrosine kinase
Ex : famille Human Epithelial (FC) R
- HER1 (R EGF* et autres)
- HER2 ( ? )
- HER3
- HER4 6
7
HER 2 : human epithelial growth factor 2
• her2 = homologue humain de neu (glioblastome de rat)
• oncogène Her2/neu
• glycoprotéine transmembranaire (185 Kda)
• amplification dans 30% cancers sein (mauvais pronostic)
surexpression protéine
Score 3+
Marquage membranaire de HER2 8
oncogènes /anti-oncogènes :
291 gènes (1% des gènes)
composante normale (proto-oncogènes dits c-onc)
impliquée dans la prolifération
+++ voies de transduction signaux mitogéniques
contrôle du cycle cellulaire
K-ras
src
c-myc abl Rb, p53, Cyclines, CDK,
Her 2 c-kit BRCA1/2, APC CDKi
erb B b raf 9
bcl2t(9;22)(q34;q11)
der(22)t(9;22) = Ph1, fusion bcr-abl
der(9)t(9;22)
9q34 : ABL 22q11 : BCR
Protéine ABL : activité kinase activée en permanence
« transformante »
LMC: Tki Glivec
101 cellule 2 cellules
4n
ADN (n)
G2 G2
Interphase
2n S S
M M
G0 G1 G0 G1
…. ~ 8h ~ 6h ~ 5h ~ Absence
1h
Prophase, métaphase (10 min), anaphase, télophase, cytodiérèse.
Réplication
Synthèse d’ARN
Synthèse protéique 11
Mitoseétapes contrôlées par complexes Cyclines-CDK
(cycline dependent kinases)
p53
p21
MPF
12anomalies génétiques/cytogénétiques
proto-oncogènes(c-onc)(v-onc) à oncogènes à oncoprotéines
gene on
DNMT
gene off
modifications épigénétiques : mime un effet mitogène
• favorise la survenue de cancers
- transformation cellulaire ¢ souche
- multiplication d’un clone cellulaire (stem cell)
- prolifération incontrôlée et anarchique
- migration métastatique
anomalies des cellules cancéreuses : cibles thérapeutiques
13Avastin/Herceptin/Erbitux…
¢ tumorale EGF, PDGF,
¢ endothéliale VEGF, IGF Sutent / Glivec…
Fti : Zarnestra…
Tki : Nexavar…
Tki
CDKi Ras
prolifération
CDK * Raf Tki
cyclines
MEK
Gene expression
MAPK
PARP
Temsirolimus
olaparib
DACi
Velcade *autres voies mitogènes…
14
PI3K-mTOR…15
angiogenèse = cible thérapeutique
Avastin (bevacizumab)
®
• Mab recombinant anti-VEGF humanisé monoclonal antibody
– reconnaît tous les isoformes
–10
de VEGF, Kd = 8 x 10 M
– détourne le VEGF de ses
cibles
AMM (en association) :
CRC métastatiques
RCC métastatiques
(en monothérapie):
16
Cancer ovaireCellules effectrices
immunité adaptative immunité innée
B Tαβ NKT Tγδ M
NK
TCR
peptides (CMH cl.I)
sous populations T
1718
19
Un biomarqueur tumoral idéal…
ü Utilisable tout au long de l’évolution de la maladie :
Guider le traitement
Pronostic
Surveillance
Evaluer le stade
Suivre la réponse Détecter rechute
Dépistage Diagnostic
Début Apparition Traitement
cancer symptômes
ð Un tel marqueur tumoral n'existe pas !II-2.1. Marqueurs circulants synthétisés par les ¢ tumorales
• Glycoprotéines oncofoetales :
- ACE (antigène carcinoembryonnaire)
- AFP (alpha-foetoprotéine)
• Hormones : thyrocalcitonine, H. gonadotrophique chorionique
(HCG), catécholamines, H. hypophysaires ou pancréatiques
• Enzymes :
- PSA (prostatic specific antigen)
- PAP (prostatic acid phosphatase)
- NSE (neuron specific enolase)
• Antigènes carbo-hydratés dérivés de tumeur, reconnus
par des Mab (obtenus par immunisation de souris avec des ¢
tumorales)(CA : cancer antigen)
CA125, CA 15-3, CA19-9, CA 72-4
• autres : CYFRA 21.1 (fragment de cytokératine 19),
21
thyroglobuline, Ig monoclonales, polyamines…Dosages immunologiques sérum (sang)
Sérum
Prélèvement
sanguin Dosage immunologique
Méthode « compétition » Méthode « sandwich »
22II-2.2. Marqueurs circulants accompagnant le développement
tumoral
• Molécules/signes de l’inflammation :
ferritine, Protéine C réactive, VS
• Molécules issues de la lyse ou nécrose cellulaire :
LDH (lactate deshydrogénase)
β2 microglobuline
23II-2.3. Marqueurs tissulaires
immuno histo sur tumeur
• marqueurs protéiques :
récepteurs oestrogènes/progestérone,
produits d’oncogènes (récepteurs HER2, HER1)
• marqueurs génomiques :
amplification Her2/Neu extraction ADN /PCR
mutations de KRAS, HER1, cytogénétique
translocation 9-22
24Oncogène K-ras
• RAS : GTPase, voie Ras-MAP kinase
• gène muté
- 40% colorectaux
- 90% pancréas
- 60% thyroïde
25Utilisation clinique K-ras
Statut k-ras muté :
pas de réponse aux
anti-EGFR Cetuximab Erbitux™
Panitumumab (Vectibix™)
muté
Activation
constitutive
+++
26Séquençage automatique
Exemple : mutation du
codon 12 du gène
KRAS 27II.4. Conclusion
Bilan biomarqueurs tumoraux cliniques : imparfait
è nécessité de disposer de nouveaux BT plus spécifiques
è définir des profils génomiques, transcriptomiques,
protéomiques spécifiques de tumeur par approches de
criblage différentiel à haut débit
• génome ≈ 24 000 gènes
• transcriptome ≈ 16 000 mRNA / ¢
• protéome ≈ 30 000 protéines / ¢
« Signatures » transcriptomiques et génomiques
…. nouvelles classifications
Ex : cancers de l’ovaire séreux de haut grade:
- mésenchymateux (fibroblastes infiltrants)
- immunoréactifs
- différenciés 28
- prolifératifsVous pouvez aussi lire
