De l'Académie des sciences - n0 1/2001 - Les encéphalopathies spongiformes transmissibles - Les encéphalopathies spongiformes transmissibles
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Académie n°1 13/12/05 14:31 Page 1
la lettre n 1/2001 0
de l’ Académie des sciences
Dossier
Les encéphalopathies
spongiformes
transmissiblesAcadémie n°1 13/12/05 14:31 Page 2
la lettre n 1/2001 0
de l’ Académie des sciences
Sommaire
Éditorial
La lettre du Président
Hubert Curien
page 2
des sciences pour lui donner les moyens
Dossier de jouer mieux encore son rôle dans le
Les Encéphalopathies
spongiformes
transmissibles
Editorial monde d’aujourd’hui. Cette réflexion
arrive à son terme. L’architecture prin-
Nicole Le Douarin cipale des modifications souhaitables a
page 3
L
e CADAS a donné naissance à été approuvée et le chantier devrait main-
l’Académie des technologies. tenant très bientôt pouvoir être clos.
Discours de M. Roger-Gérard
C’est une étape importante et
Schwartzenberg, ministre
de la Recherche nous devons maintenant définir les Une activité importante de notre Les activités de l’Académie des sciences
page 7 modalités de la coopération, qui sera Académie est la rédaction de rapports dans la diffusion du savoir se manifes-
nourrie et féconde, entre l’Académie sur des sujets d’actualité. Une douzaine tent aussi dans des actions vis-à-vis du
Allocution de M. Lionel Jospin, des sciences et cette nouvelle insti- de fascicules ont déjà été publiés. Ils sont public scolaire. " La Main à la pâte " est
Premier ministre
page 9 tution. Notre Académie des sciences d’une incontestable qualité. Nous devons une remarquable réussite que nous
devons au talent et au dévouement de
L’épidémiologie de la maladie quelques uns de nos confrères.
de Creutzfeldt- Jakob en France:
Questions à
Annick Alpérovitch
page 11
La Lettre L’Académie des sciences est très
présente en dehors de nos frontières.
Yves Quéré anime avec une grande effi-
Entretien avec
Kurt Wüthrich
page 13 du Président cacité nos actions internationales. Nous
sommes reconnus au meilleur niveau
dans les institutions académiques euro-
péennes et mondiales.
Questions d’actualité
Mais nous voulons garder aussi à notre
Les téléphones portables:
un danger? a déjà une bonne pratique d’initia- nous attacher à les faire mieux connaître Compagnie un caractère convivial: les
Pierre Buser tives communes avec d’autres acadé- encore des autorités qui sont amenées réunions dans le Palais de l’Institut sont
page 14 mies telles que l’Académie des à prendre des positions dans les une occasion d’échanger des idées, d’ex-
sciences morales et politiques et domaines qui font l’objet de nos analyses. poser des opinions et de nous retrouver
Peut-on se ressaisir face
l’Académie de médecine. dans une atmosphère qui donne sa pleine
aux controverses alimentaires?
Comment y remédier Les colloques sont un autre mode d’ac- dimension à l’appartenance de chacun
Guy Paillotin Au cours des dernières années, une tion important. Nationaux ou, le plus de nous à une même " Compagnie "
page 16 étude approfondie a été menée sur les souvent multinationaux, ils permettent
réformes qui devraient être apportées de faire le point, entre scientifiques, sur
Vers un nouveau programme
aux statuts et règlements de l’Académie des questions en évolution rapide, puis
cadre de recherche
et de développement d’en rendre compte au public par l’in-
pour l’Europe termédiaire des médias. Les réunions
Alain Pompidou
en région nous donnent aussi l’occasion
page 17 de rencontres fructueuses avec les
Un nouveau directeur général à acteurs de la vie scientifique, mais aussi
l’INSERM avec les élèves des établissements d’en-
Jean-François Bach seignement secondaire.
page 17 Les relations de l’Académie des sciences
avec les journalistes qui popularisent la
Les agents pathogènes
des plantes science méritent une attention soutenue.
Michel Thellier Nous avons de grands espoirs de voir
page 20 mettre en place très bientôt une émis-
Hubert Curien sion scientifique hebdomadaire sur une
A lire Président de l’Académie des sciences, professeur
émérite à l’Université Pierre et Marie Curie. chaîne de télévision de grande audience.
Anatomie et biologie
des Rhinogrades,
un nouvel ordre de Mammifères
de H. Stümpke
page 20
2Académie n°1 13/12/05 14:31 Page 3
Dossier
onnue sous le nom de “maladie de la vache folle”, l’encéphalopathie spon-
C giforme bovine (ESB) avec ses risques de transmissibilité à l’homme, est
devenue en quelques années une formidable menace socio-économique
en même temps qu’un questionnement fondamental pour les sciences du vivant.
C’est dans ce climat de véritable urgence qu’un colloque sur les “Encéphalopathies spon-
giformes transmissibles” a été organisé à l’Académie des sciences du 14 au 16 mars 2001
dans le cadre d’une collaboration avec l’Academy of Medical Sciences du Royaume-Uni.
À l’invitation de son Prési-
Les encéphalopathies dent, le Professeur P. Lach-
mann, ce projet avait été
spongiformes présenté à l’Academy of
Medical Sciences en
transmissibles novembre 2000 lors de sa
réunion de rentrée. Le
principe accueilli très
favorablement, la décision d’organiser cette conférence et d’y associer l’Académie
nationale de médecine a été prise au début du mois de janvier 2001.
Il s’agissait : 1. de faire le point sur l’état des connaissances sur le sujet,
2. d’encourager des scientifiques français à s’engager dans des recherches
sur l’agent causal ou prion, 3. d’éclairer le public et les responsables poli-
tiques sur les agents, les mécanismes et l’évolution prévisible de l’épidémie.
Par Nicole Le Douarin
Secrétaire perpétuelle de l’Académie des sciences
’épidémie d’encéphalopathie spon- le Professeur Kurt Wüthrich (de Zurich). premières descriptions remontent à
L giforme bovine (ESB), reconnue en Stanley Prusiner, dont les travaux ont
été récompensés par le Prix Nobel de
1 730. On a montré en 1936 qu’elle
pouvait être transmise d’un animal à
Grande-Bretagne depuis 1986, y a rapi-
dement pris une grande ampleur. Le du Premier ministre avec la création d’un médecine en 1997, soutient l’hypothèse l’autre par injection et, vers la fin des
nombre de bovins ayant été affectés par Groupement d’Intérêt Scientifique (GIS) selon laquelle l’agent infectieux, qualifié années 1950, que la transmission de la
la maladie est estimé à environ 1000000 sur les maladies à prions lancé par le auparavant de virus lent à cause de la maladie pouvait franchir la barrière d’es-
en Grande-Bretagne, 500 au Portugal, ministre de la Recherche et de la Tech- longue durée d’incubation de la maladie, pèce (du mouton à la chèvre au rat, au
1
500 en Irlande, 250 en France. L’épi- nologie en février 2001 . serait une protéine appelée prion (pour hamster et à la souris). Cependant, le
démie, qui a atteint un maximum en L’expérience des chercheurs anglais était PRoteinaceous Infectiosity ONly) sans passage de la forme ovine de la maladie
1993, a fortement décliné depuis que des donc précieuse. Invités par le comité intervention d’un acide nucléique. Kurt à l’homme n’a jamais été constaté.
mesures ont été prises pour essayer de d’organisation, les principaux chefs Wüthrich a récemment déterminé la struc- L’existence de différentes “souches” de
l’enrayer. Les animaux atteints par l’ESB d’équipe anglais, de même que les cher- ture tridimensionnelle de la protéine appa- l’agent infectieux du scrapie avait déjà
restent aujourd’hui plus nombreux en cheurs français déjà engagés dans cette rentée au prion, qui existe normalement été montrée en 1961 par Pattison et
Grande-Bretagne que dans l’Europe voie d’investigation, ont répondu posi- dans les cellules et qu’on désigne par le Millson. Ce problème fait aujourd’hui
continentale. tivement. Ont également été invités à sigle PrPc. l’objet d’études approfondies dont le
En 1996, on s’est aperçu que l’ESB présenter leurs résultats à ce colloque, Dr Moira Bruce de l’Institute for Animal
pouvait être transmise à l’homme. Les le Professeur Stanley Prusiner, de l’Uni- Les encéphalopathies Health Neuropathogenesis d’Edimbourg
scientifiques anglais se sont alors versité de Californie à San Francisco et a donné un aperçu.
engagés dans des recherches sur l’agent
spongiformes transmis- La résistance exceptionnelle de l’agent
infectieux, l’origine de l’épidémie bovine, 1 Le colloque s’est tenu à l’Institut de France avec trois sibles (EST) affectent du scrapie à divers traitements a été
cent cinquante participants. Il a été financé par le minis-
la transmission de la maladie des bovins tère de la Recherche (dans le cadre du GIS sur les mala- de nombreuses espèces découverte entre 1954 et 1967. Cette
à l’homme, etc… En France, l’effort de dies à prions) par le Ministère de l’Éducation nationale, caractéristique s’applique aussi à l’agent
le Ministère de la Santé, Le Ministère de l’Agriculture, de mammifères
recherche a été moins grand. Il est l’Académie nationale de médecine et le British Council. des autres formes d’EST. Les prions
Il à été honoré par la présence de M. Lionel Jospin,
appelé à s’intensifier, puisque les crédits Premier ministre, de M. Roger-Gérard Schwartzen- La forme la plus anciennement connue résistent à toutes les procédures géné-
ont été récemment triplés (pour berg, ministre de la Recherche, de M. Jean Glavany, de cette maladie est la “tremblante” du ralement utilisées pour inactiver les virus
ministre de l’Agriculture et de M. Bernard Kouchner,
atteindre 210 MF en 2001) par décision ministre-délégué à la Santé. mouton (en anglais scrapie), dont les conventionnels. Ainsi, l’agent des EST
3Académie n°1 13/12/05 14:31 Page 4
Dossier
Début 2001, 86 sujets britanniques avaient
succombé à la vMCJ et la maladie était
en cours d’évolution chez 8 personnes.
Trois cas ont été recensés en France. Les
sujets atteints sont jeunes et le tableau
clinique de la vMCJ est différent de celui
n’est pas complètement dénaturé par de la MCJ classique: le temps d’évolution utilisées en Angleterre et exportées maceutiques et cosmétiques contenant
des températures sèches supérieures de la maladie est plus long ; elle notamment pour nourrir les porcs et la des dérivés bovins (par exemple la géla-
à 160 °C pendant 24 heures et à 360 °C commence par des désordres psychia- volaille. Jusqu’en 1991, on n’a pas tine) puissent être contaminants.
pendant 1 heure. Un traitement par la triques suivis par des troubles sensoriels, compris que l’usage de ces farines
puis par l’ataxie et la démence. Du point
formaldehyde à 10 % n’est pas efficace. aggraverait l’épidémie. Il en a résulté Nature de l’agent infec-
Une décontamination totale peut être de vue neuropathologique, on trouve dans l’apparition de plus de 44000 nouveaux
obtenue par l’autoclavage à 132° le cerveau des plaques amyloïdes entou- cas d’ESB en Grande-Bretagne.
tieux: le prion normal
pendant 1 h 30, par un traitement par rées de vacuoles, qui n’existent pas dans Quant à la transmission de l’ESB à et pathologique
la soude caustique ou l’eau de Javel la MCJ mais se retrouvent dans l’ESB ou l’homme, les mesures recommandées
L’analyse des fractions infectieuses puri-
pendant 1 heure à 20 °C ou par une brève la maladie de kuru. Selon le Docteur ont été considérées comme excessives.
fiées provenant de cerveaux infectés
exposition à 100 °C à une solution James Ironside (du “Creutzfeldt-Jakob Ce point de vue s’appuyait sur le fait que
(qu’il s’agisse de l’ESB, de la tremblante
molaire de soude. Disease Surveillance Unit” à l’Université la tremblante du mouton, qui sévissait
du mouton ou de la MCJ et vMCJ) révèle
Il est à noter qu’en 1967, Griffith proposait d’Edimbourg), ces caractéristiques, ainsi dans le cheptel anglais depuis 250 ans,
qu’elles sont composées d’une protéine
que l’agent du scrapie puisse être une qu’une localisation particulière des ne s’était jamais transmise à l’homme.
codée par l’hôte lui-même, la protéine
protéine et suggérait un mécanisme de lésions cérébrales sont régulièrement Le public a donc continué à consommer
prion (PrP) sans qu’aucun acide
contamination protéine/protéine présen- observées dans tous les cas de vMCJ. du bœuf et les recommandations des
nucléique n’ait pu y être détecté 2. Cette
tant des analogies avec l’hypothèse dite experts n’ont pas été suivies.
protéine existe aussi bien dans le cerveau
“protein-only” qui a aujourd’hui la faveur L’épidémie qui affecte En fait, la capacité de l’agent infectieux
d’un individu normal que dans celui d’un
des scientifiques sans toutefois bénéficier à franchir la barrière d’espèce s’est
le bétail est considérée révélée plus importante pour le prion du
animal souffrant d’encéphalite spongi-
de l’adhésion générale. forme. In vivo, le caractère plus ou moins
comme étant d’origine bœuf que pour celui du mouton. Ainsi en
infectieux d’un extrait de cerveau est en
Les EST chez l’homme existent sous alimentaire 1990, des chats, résistants à l’agent de
relation directe avec la concentration en
plusieurs formes: la maladie de Creutz- la tremblante du mouton furent conta-
prion. La séquence des acides aminés
L’utilisation de rations alimentaires minés par de la viande de bœuf infectée.
feldt-Jakob (MCJ), le syndrome de Gerst- obtenue est la même, que la protéine
contenant des farines préparées à partir Le fait que l’ESB et la tremblante du
mann-Sträussler-Scheinkor, l’insomnie provienne d’un cerveau sain ou d’un
de carcasses d’animaux de boucherie mouton diffèrent à bien des égards avait
fatale familiale, le kuru et la nouvelle cerveau malade. Ces deux protéines
aurait entraîné la transmission de l’agent été largement diffusé ; cependant le
variante de MCJ. diffèrent par leurs caractéristiques
infectieux et sa dissémination dans les public n’avait pas compris que le risque
Le kuru est une forme d’EST rencontrée biochimiques et biophysiques. En parti-
élevages britanniques. Le rapport de passage de l’agent infectieux des
dans certaines tribus de Nouvelle-Guinée. culier, la PrP provenant d’individus
Philipps établi à la fin de l’année 2000 bovins à l’homme était réel. Il en a
Les études de Carleton Gajdusek (lauréat infectés résiste à la digestion par les
concernant l’épidémie d’ESB/vMCJ en résulté que l’annonce en 1996 que la
du Prix Nobel de Médecine en 1976) réali- protéases.
Grande-Bretagne, et dont les principales vMCJ avait son origine dans la consom-
sées dans les années 1950-1960 ont On désigne sous le sigle PrPc la protéine
conclusions ont été présentées par le mation de viande de bœuf contaminée a
montré que l’origine infectieuse de la cellulaire et par PrPres celle qui résiste
Docteur Malcom Ferguson-Smith provoqué dans le public anglais le senti-
maladie était liée à du cannibalisme. Les à la dégradation par les protéases et qui
(Université de Cambridge, Grande- ment d’avoir été trompé.
pratiques funéraires impliquaient que le est présente dans les cerveaux d’indi-
Bretagne), conclut que la maladie était
cerveau des morts soit mangé. On situe le vidus malades où elle forme des agré-
probablement déjà répandue dans le
début de l’épidémie de kuru vers 1900, peut- Comment l’ESB est-elle gats fibreux responsables de la forma-
troupeau britannique dans les années
être à la suite de l’ingestion du cerveau d’un
1970. L’ESB pourrait, à l’origine, avoir été
transmise à l’homme? tion des plaques amyloïdes.
malade atteint d’une forme sporadique de La structure tridimensionnelle de la PrPc
un événement spontané chez un animal La voie d’infection est l’ingestion de
la MCJ. Le cannibalisme a été interdit en a été déterminée par RMN pour la
unique qui serait ensuite entré dans la viande provenant de bovins malades ou
1957 et la maladie a depuis presque tota- protéine de l’homme, de la souris, du
chaîne alimentaire via les farines en période d’incubation. Le muscle lui-
lement disparu. La forme la plus courante hamster et du bœuf. Ces structures
animales. même ne semble pas contenir de quan-
d’EST chez l’homme est la maladie de représentent la forme soluble et mono-
Lorsque l’épidémie d’ESB a atteint son tités détectables de l’agent infectieux,
Creutzfeldt-Jakob (MCJ) sous sa forme mérique de la protéine. Le Professeur
maximum en Grande-Bretagne en 1993, mais les steaks hachés de basse qualité
classique et sa nouvelle variante (vMCJ). Kurt Wüthrich a présenté le modèle qu’il
on a répertorié 34 370 nouveaux cas, peuvent contenir de la viande mécani- a obtenu de la protéine bovine, repré-
Les données épidémiologiques concer-
contre 2254 en 1999 et 1258 et 2000. La quement détachée des carcasses d’ani- senté sur la figure ci-dessous.
nant la France sont rapportées dans l’in-
fin de l’épidémie, prévue vers 2005, est maux. Dans ce cas, la moelle épinière, Le renouvellement de la protéine PrP
terview d’Annick Alpérovitch.
la conséquence du retrait des farines les ganglions rachidiens et les ganglions normale implique son internalisation
Les premières observations de vMCJ
animales de la chaîne alimentaire, partiel lymphatiques, particulièrement riches puis sa dégradation intracellulaire par
en Grande-Bretagne datent de 1996.
en 1988 et total en 1996. en particules infectieuses, sont arrachés des protéases. Ce processus de dégra-
Cette forme est attribuée à la trans-
Le Docteur Malcom Ferguson-Smith a des os et mêlés à la viande “rouge”. L’in- dation ne se produit pas pour la forme
mission de l’agent infectieux du bovin à
analysé d’une manière fort intéressante testin grêle qui concentre l’agent infec- stable et polymérisée de la PrPres. Son
l’homme, indiquant un franchissement
les réactions suscitées outre-Manche tieux est aussi utilisé pour la fabrication accumulation sous forme de fibres
possible de la barrière d’espèce déjà
par l’épidémie d’ESB et sa transmission de certaines saucisses et pourrait être dans le tissu nerveux provoque la mort
reconnue pour le scrapie du mouton à
à l’homme. Il a montré qu’en 1988-1989, un vecteur de l’infection. Enfin, il n’est neuronale. La dégénérescence des
la chèvre et aux rongeurs.
l’exclusion des farines animales de l’ali- pas exclu que certains produits phar- neurones produit des vacuoles d’où le
mentation du bétail, recommandée par nom d’encéphalopathie spongiforme
les scientifiques, a été considérée donné à la maladie.
comme une “mesure disproportionnée”
dont les conséquences économiques
seraient insupportables. C’est pourquoi
les farines infectées ont continué à être 2 Prusiner, S.B., Science, 1982, 216, 136-144.
4Académie n°1 13/12/05 14:31 Page 5
Dossier
Structure RMN
de la protéine prion
de l’espèce bovine.
La partie globulaire,
composée de 110 acides
aminés, comprend trois
hélices a et deux
segments b.
La molécule comprend
en outre un long
domaine N-terminal
flexible dont les
mouvements ont été
représentés par
la superposition d’ins-
tantanés formant un
" nuage " autour
de la partie globulaire
de la molécule.
(cliché aimablement
fourni par K. Wüthrich)
Le fait que la PrPres soit hautement Le mécanisme moléculaire responsable la formation de PrPres dans des cellules
infectieuse et particulièrement résistante de la transformation de la PrPc en en culture. Des recherches sont acti-
a été illustré par une expérience specta- PrPres, puis de son agrégation en fibres vement menées dans son laboratoire
culaire rapportée par le Docteur amyloïdes est toujours l’objet de spécu- pour tenter de produire par substitu-
C. Weissmann. Un fil d’acier placé lations. Il existe un prion chez la levure: tions ponctuelles de certains acides
quelques minutes au contact d’un la protéine Ure2p dont la transformation aminés des PrP-résistantes à la trans-
cerveau de souris infecté, puis lavé abon- post-traductionnelle en URE3 a été décou- formation en prion.
damment et introduit dans le cerveau verte en 1975 par Aigle et Lacroute 6 et De telles formes dominantes négatives
d’une souris saine pendant 30 minutes endogène du sujet infecté par contact qui fut considérée à l’époque comme expérimentées chez des souris trans-
provoque la maladie chez cette souris. avec la PrPres contaminante. Ce chan- une mutation non-mendélienne à héré- géniques ont fourni des résultats encou-
Ce même fil d’acier porteur de quantités gement conformationnel serait ensuite dité cytoplasmique. rageants. Stanley Prusiner fait état d’ex-
infimes de PrPres placé transitoirement transmis d’une molécule à l’autre au sein L’Ure2p de levure constitue un modèle périences réalisées dans son laboratoire
au contact d’une culture de neurones même des cellules de l’hôte. privilégié pour étudier, à l’échelle molé- qui suggèrent qu’un facteur encore non
provoque la transformation de la PrPc Cette hypothèse, reposant sur la trans- culaire, les mécanismes de la formation identifié (qu’il appelle Protéine X) joue-
en PrPres dans les cellules qui sont à son mission de l’infection par contact entre
contact. La contamination s’étend ensuite deux protéines, l’une anormale et l’autre
à toute la culture même si le fil, source normale, a été proposée initialement par Il ne suffit pas de “voir” un objet jusque-là invisible pour
de la contamination initiale, a été retiré. Griffith en 1967 3 à propos de la trem-
le transformer en objet d’analyse. Il faut encore qu’une
Il est important de noter que l’accrois- blante du mouton, par Alper et al.4 en
sement de la teneur en PrPres dans le 1967, puis développée par Prusiner 5 en théorie soit prête à l’accueillir.
cerveau d’individus atteints n’est pas dû 1982. Un élément important en faveur de François Jacob
à une augmentation de la synthèse de cette hypothèse a été la démonstration
la protéine dans les cellules de l’hôte. par Charles Weismann que l’injection de
Il provient d’une modification post- PrPres dans le cerveau est sans effet des fibres amyloïdes. Ronald Melki a rait le rôle de “chaperon moléculaire”
traductionnelle affectant la protéine chez les souris dont le gène codant pour exposé les travaux de son groupe nécessaire à la transformation de la
normale PrPc déjà synthétisée qui se le prion a été inactivé. De plus, l’intro- (CNRS, Gif-sur-Yvettte) sur ce sujet. PrPc en PrPres. Une voie thérapeutique
transforme en protéine résistante duction de transgènes codant pour la PrP Selon Stanley Prusiner (Institute for pourrait être d’inhiber les interactions
PrPres. Ainsi, les organismes malades dans des souris PrP-/- rétablit la suscep- Neurodegenerative Diseases, UCSF), entre la PrP et la Protéine X et donc la
accumulent leur propre PrPres et non tibilité à l’injection de PrPres. Ces deux une manière de lutter contre la maladie réplication du prion.
celle qui les a contaminés. expériences ont constitué des arguments serait d’interférer avec le mécanisme Les structures primaire et tertiaire de la
La structure tridimensionnelle de la forts en faveur de la “protein-only-hypo- de réplication de la PrPres. Ainsi des PrP sont très semblables chez toutes les
PrPres est différente de celle de la PrPc. thesis” défendue par Stanley Prusiner. anticorps dirigés contre la PrP inhibent espèces de Mammifères où elles ont été
En particulier elle contient davantage de
feuillets b, mais elle reste encore mal
connue.
Selon la “protein-only-hypothesis”, les 3 Griffith, J.-S. Nature (London), 215, 1034-1044.
4 Alper, T, Cramp, W.A., Haig, D. A. and Clarke, M. C.,
EST seraient le résultat de la transfor- Nature (London), 214, 764-766.
mation conformationnelle de la PrPc 5 Prusiner, S.B., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 13363-13383 6 Aigle et Lacouture, 1975, Mol. Gen. Genet., 136, 327-335.
5Académie n°1 13/12/05 14:31 Page 6
Dossier
Susceptibilité géntique, constitue le prion et sur la maladie qu’il
voies et vecteur qui fait intervenir une lymphotoxine produit. Il est donc nécessaire de déve-
produite par les lymphocytes B. En lopper des recherches sur ce sujet.
de l’infection par le prion bloquant le récepteur de cette lympho- La dernière partie du colloque a consisté à
étudiées. Il existe cependant des diffé- Le gène humain de la PrP est porté par toxine chez une souris à qui on a inoculé discuter des modèles expérimentaux dis-
rences structurales (liées à des substi- le chromosome 20. L’un des codons du l’agent infectieux du scrapie, on arrête ponibles pour l’étude des maladies à prions.
tutions ponctuelles de certains acides gène humain paraît être lié à une suscep- la réplication de la PrPres et on retarde Les souris transgéniques constituent un
aminés et à des différences de glycosy- tibilité plus ou moins grande pour les EST. ainsi l’apparition de la maladie cérébrale. des modèles les plus importants si on
lation), entraînant des variations dans la considère les résultats décisifs qu’il a
distribution des charges électrostatiques. permis d’obtenir et ceux qu’on peut en
Génotypes du codon 129
Celles-ci sont vraisemblablement respon- 1 2 attendre (ce thème a été développé par
% avec Met/Met Val/Val Met/Val
sables de l’existence d’une barrière d’es- Jean Manson, de l’Institut de Neuropa-
Caucasien - Normal 38 11 51
pèce et des différentes souches de prions thogenèse d’Edimbourg).
MCJ sporadique 68 15 17
(Kurt Wüthrich). Les connaissances que La tremblante du mouton est un autre
MCJ iatrogène 11 67 22
l’on a de ces différentes souches ont été modèle dont l’étude est au programme
Variant de la MCJ 100
rapportées par le Docteur Moira Bruce de nombreux laboratoires (notamment
et par le Docteur John Collinge (Imperial La susceptibilité plus grande des individus porteurs d’une méthionine à l’état à l’INRA). L’utilisation des singes (par
homozygote en position 129 de la PrP est évidente.
College, London). exemple le lémurien Microcebus
Les caractéristiques électrophorétiques 1 Met = Méthionine murinus) a permis de démontrer d’une
2 Val = Valine
de la PrPres de la vMCJ (de type 4, selon manière directe l’infection par voie orale
Collinge et al.) sont aussi présentes chez de primates par du cerveau du bœuf
les chats et les bovins infectés par l’ESB. atteint par l’ESB (Noëlle Bons, EPHE,
Ces données constituent la preuve la
La transmission de la maladie s’effectue Comment lutter Université de Montpellier).
dans la plupart des cas par voie orale.
plus probante de la transmission de la Le temps d’incubation s’étend sur
contre les EST? L’intérêt des expériences réalisées sur
maladie du bœuf à l’homme. des cultures in vitro a été souligné par
plusieurs années au cours desquelles Les maladies à prions sont inéluctable-
de nombreux chercheurs tout au long
l’agent infectieux progresse de l’intestin ment fatales lorsqu’elles sont déclarées du colloque et notamment par Sylvain
Le rôle physiologique au cerveau. L’observation que la PrPres chez l’homme aussi bien que chez Lehmann (de l’Institut de Génétique
de la PrP s’accumule dans la rate, quelle qu’ait été l’animal. Comme nous l’avons vu, diffé- humaine du CNRS, Montpellier).
la voie d’inoculation de l’agent infectieux rentes méthodes sont explorées pour
Le fait que la PrP soit très semblable dans (i.e. par injection périphérique ou intra- empêcher la réplication de la PrPres
toutes les espèces de Mammifères chez cérébrale), a attiré l’attention sur le rôle lorsqu’elle a été introduite dans un orga-
Évolution prévisible
lesquelles elle a été isolée et étudiée possible du système immunitaire dans nisme sain. La difficulté principale de de l’épidémie
suggère qu’elle pourrait jouer un rôle sa diffusion. Les lymphocytes B sont en cette voie qui tend à enrayer la diffusion Les problèmes posés par l’extension
essentiel. Celui-ci demeure cependant fait essentiels pour que l’accumulation de l‘agent infectieux est qu’on est éventuelle de l’épidémie d’ESB et de
encore élusif. Plusieurs communications du prion dans la rate puisse survenir. dépourvu de moyen pour le détecter dans vMCJ ont évidemment été évoqués. Si
ont traité ce sujet. On lui attribue par Lors d’une infection par voie alimentaire, l’organisme lorsqu’il y est représenté en de nombreux indices amènent à espérer
exemple une haute affinité pour le cuivre la PrPres pourrait traverser l’épithélium faible quantité. Les tests actuels qui sont que l’épidémie d’ESB est en bonne voie
et un rôle comme antioxydant (David intestinal et s’accumuler dans les foyers basés sur la résistance de la PrPres aux d’être enrayée en Angleterre, des inter-
Brown, Université de Cambridge, Grande- lymphoïdes intramuraux (les plaques de protéases sont peu sensibles. Il serait rogations subsistent sur l’importance
Bretagne). Peyer). La multiplication du prion patho- souhaitable qu’un test immunologique qu’elle aura dans les autres pays d’Eu-
Des expériences réalisées sur un système logique dans les organes lymphoïdes capable de distinguer la PrPc de la rope dont le bétail a été exposé à des
de neurones différenciés en culture in vitro comme les plaques de Peyer, la rate ou PrPres soit mis au point, et qu’il soit alors farines infectées.
tendent à lui conférer un rôle dans les les amygdales se produirait essentiel- possible de détecter et de titrer le prion. Aucune des épidémiologistes, Azra
processus de signalisation impliqués dans lement dans des cellules stromales, les Une meilleure connaissance de l’agent Ghani (du Department of Infectious
certaines fonctions neuronales (Odile cellules dendritiques folliculaires (CDFs) infectieux et de son comportement dans Diseases Epidemiology de l’Imperial
Kellermann, CNRS, Institut Pasteur, Paris). dont la maturation dépend des lympho-
l’organisme permettrait peut-être de College, Londres) et Annick Alpérovitch
Corinne Lasmézas (du service de Neuro- cytes B (Charles Weissmann).
mettre au point des méthodes immu- (INSERM, Paris) qui sont intervenues au
virologie du CEA) s’est penchée sur les Le rôle physiologique joué par les CDFs
nologiques (immunisation par vaccina- cours de ce colloque n’ont pu fournir de
mécanismes qui permettent la pénétra- est de capter des antigènes sous la
tion par exemple) propres à en empê- pronostics concernant l’évolution de
tion de la PrPres dans les cellules et pour forme de complexes immuns et de les
cher la réplication. En ce qui concerne l’épidémie de vMCJ.
cela a recherché des molécules qui, à la “présenter” aux cellules B lors de la
la maladie du bétail qui est à l’origine de
surface cellulaire auraient une affinité pour formation des centres germinatifs. De En conclusion, le Colloque sur les encé-
la vMCJ humaine, on peut se demander
la PrP et pourraient jouer ce rôle. On hauts niveaux de PrP se trouvent à la phalopathies spongiformes transmissibles
s’il serait possible de produire par génie
attribue aussi à la PrP des propriétés de surface de CDFs dans les conditions qui s’est déroulé à l’Académie des sciences
génétique des ovins ou des bovins résis-
liaison à l’ARN qui évoquent celles de la normales, ce qui suggère que cette les 14, 15 et 16 mars 2001, a été d’une
tants et si une telle entreprise serait
nucléocapside du virus HIV. protéine pourrait jouer un rôle dans le haute tenue scientifique et a permis de
commercialement rentable.
Il est important de rappeler ici que l’inacti- processus de captation et de présenta- faire le point sur les connaissances
vation du gène codant pour la PrP (réalisée tion des antigènes. actuelles concernant l’agent infectieux, sa
dans le laboratoire du Professeur C.Weiss- Un faisceau de résultats expérimentaux Les modèles expéri- pathogénicité, son extraordinaire résis-
mann) n’a pas d’effet détectable sur la (rapportés par Moira Bruce) suggère que mentaux pour l’étude tance aux agents qui habituellement
survie et l’état de santé des souris PrP-/-. la manipulation des CDFs pourrait
des maladies à prions détruisent les particules infectieuses et
Le rôle de la protéine PrPc demeure donc constituer une voie d’approche théra- sur les moyens permettant de limiter
encore largement incompris. peutique ou au moins prophylactique. En tout état de cause, on voit que de voire d’arrêter sa dissémination.
Ainsi, la maturation fonctionnelle des nombreuses inconnues subsistent quant Il a mis en évidence la nécessité de pour-
CDFs dépend d’une voie de signalisation à l’agent infectieux non conventionnel que suivre des recherches multidisciplinaires.
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Dossier
D iscours de Monsieur Roger-Gérard
Schwartzenberg, ministre de la
Recherche, à l'occasion du Colloque
" Encéphalopathies spongiformes transmissibles.
Etat actuel des connaissances "
Académie des sciences, 14 mars 2001
et techniciens, dont 100 dès cette année).
• La création de ce Groupement d'In-
térêt Scientifique, qui rassemble les
Ministères de la Recherche et de l'Agri-
culture et le Ministère délégué à la Santé,
l'ensemble des établissements de
recherche concernés - CNRS, CEA,
INRA, INSERM - ainsi que l'Institut
Pasteur, les trois agences concernées:
l'Agence Française de Sécurité Sanitaire
et Alimentaire (AFSSA), l'Agence fran-
çaise de Sécurité Sanitaire des Produits
de Santé (AFSSAPS), et l'Institut de Veille
perts sur les ESST, le Royaume-Uni en
Sanitaire (InVS).
1988 avec le Spongiform Encephalopathy
Advisory Commitee (SEAC), la France
Le Conseil scientifique du GIS, qui
en 1996 avec le Comité Dormont.
comprend un cinquième de membres
Ces comités ont tenu deux réunions
étrangers, est présidé depuis le 6 mars
conjointes, les 6 février 1997 à Paris et
2001 par le Dr Dominique Dormont. Ce
22 septembre 1998 à Londres, qui
Conseil scientifique est chargé de coor-
avaient pour but d'échanger nos infor-
donner et d'harmoniser les recherches
mations et de recenser les avancées
menées par chacun des partenaires et
M. R-G. Schwartzenberg, ministre de la Recherche entouré du Pr. E.E. Baulieu, Vice Président de l’Académie scientifiques réalisées dans ce domaine.
des sciences, de Mme N. Le Douarin, Secrétaire perpétuelle de l’Académie des sciences et du Pr. P. Lach- visant à progresser dans la connais-
mann, Président de l’Academy of Medical Sciences du Royaume-Uni. Il existe donc - et je m'en félicite - une sance, la prévention et le traitement
dynamique scientifique commune entre des maladies à prions ; de décider de
Madame la Secrétaire perpétuelle, Je rappelle d'ailleurs que, dans ce le Royaume-Uni et la France. la répartition des moyens spécifiques
Messieurs les Secrétaires perpétuels, domaine, Peter Lachmann a joué un rôle alloués par l'Etat et de leur utilisation
Messieurs les Présidents, moteur au Royaume-Uni en développant Le colloque d'aujourd'hui élargit cette optimale, en liaison avec les moyens
Mesdames, Messieurs, les arguments scientifiques qui ont collaboration: il manifeste notre volonté propres affectés à la recherche sur les
conduit le Parlement britannique à d'unir nos efforts institutionnels pour infections à prions par les partenaires;
e suis très heureux d'ouvrir aujour- adopter les récents amendements à la mobiliser des équipes de jeunes cher- de susciter de nouveaux programmes
J d'hui ce symposium, organisé conjoin- Loi sur l'embryon et la fertilité. cheurs sur ces problèmes qui concer-
nent aujourd'hui toute l'Europe, et
de recherche et d'inciter de nouvel-
tement par l'Academy of Medical les équipes à s'impliquer dans la
Sciences du Royaume-Uni, l'Académie L'actualité du premier sujet choisi est faire émerger de nouveaux projets. recherche sur les Agents Transmis-
des sciences de l'Institut de France et évidente: voici plus de dix ans que nous Permettez-moi de vous exposer les sibles Non Conventionnels et les mala-
l'Académie nationale de médecine - avec essayons de venir à bout de l'épidémie mesures que nous avons prises récem- dies qu'ils provoquent; d'assurer l'ani-
le soutien du Ministère de la Recherche d'encéphalopathie spongiforme bovine, ment, du côté français, pour renforcer mation et le suivi des travaux entre les
et du GIS " Infections à prions ". la fameuse " crise de la vache folle " - le potentiel de recherche sur les ESST. partenaires et des tiers ; d'assurer le
dont les répercussions, tant dans le lien avec le programme de recherche
Cette coopération suivie entre les deux domaine des modes alimentaires que I - Le dispositif français de l'Union Européenne, des Etats
Académies est due, en particulier, aux pour l'économie agricole, sont sans membres et des pays tiers.
excellents rapports personnels qu'en- précédent. Cette épizootie est apparue Le colloque d'aujourd'hui est la première
tretiennent les Professeurs Nicole au Royaume-Uni dès le début des années manifestation scientifique soutenue par Ce GIS " Infections à prions " est main-
Le Douarin, Secrétaire perpétuelle de quatre-vingt et, malgré les mesures de le GIS " Infections à prions " que j'ai créé tenant opérationnel. Il a lancé un premier
l'Académie des sciences de notre pays, contrôle et d'interdiction prises, nous fin 2000 et installé officiellement le appel d'offre concernant les animale-
et Peter Lachmann, de l'Académie n'avons pas encore réussi à éradiquer la 24 janvier 2001. Cette initiative constitue ries protégées, auquel ont répondu
britannique. Je les remercie donc maladie. C'est pourquoi le Gouvernement l'un des deux volets de l'action engagée, plus d'une vingtaine de projets à travers
d'avoir pris l'initiative de ce colloque français a arrêté un plan de grande à ma demande, par le Gouvernement toute la France. Et je peux répondre dès
sur les encéphalopathies spongiformes envergure à l'automne 2000. français au mois de novembre: aujourd'hui à ceux qui, jugeant notre
transmissibles, qui sera suivi de deux plan trop ambitieux, pensaient que
autres rencontres conjointement orga- Par ailleurs, chez l'homme, le nouveau • Le triplement des moyens publics nous n'arriverions pas à mobiliser
nisées : la prochaine, en octobre 2001, variant de maladie de Creutzfeldt-Jakob consacrés à la recherche sur les ESST notre communauté scientifique : nous
sera consacrée au vieillissement ; la - dont, en février 2001, 94 cas étaient et les prions: ceux-ci passent de 70 MF avons envisagé une enveloppe de
suivante traitera, en mars 2002, des répertoriés au Royaume-Uni, et deux cas en 2000 à 210 MF en 2001. Ces crédits 75 MF pour ces animaleries protégées,
questions soulevées par les techniques avérés en France - reste en grande partie permettront de poursuivre les objectifs et les projets reçus s'élèvent globale-
de clonage cellulaire et l'usage théra- une énigme. L'absence de tests pour suivants: renforcer les laboratoires de ment à environ 250 MF. La sélection
peutique des cellules souches à des déceler précocement l'infection, les condi- recherche sur les tests ; construire et sera donc rigoureuse, et seuls les
fins thérapeutiques. tions très difficiles d'inactivation de l'agent aménager des animaleries et des meilleurs projets seront financés.
infectieux, la longue durée d'incubation, banques de tissus infectés; construire
l'absence actuelle de traitement et la et aménager des laboratoires pour
gravité de la maladie font de cette affec- les recherches thérapeutiques sur
tion une priorité de santé publique. l'homme; recruter du personnel supplé-
Nos deux pays se sont dotés l'un comme mentaire dans les organismes de
l'autre d'un comité interministériel d'ex- recherche (120 chercheurs, ingénieurs
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Dossier
• Aspects génétiques: il a été démontré
que tous les cas de nouvelle forme de
maladie de Creutzfeldt-Jakob sont
homozygotes pour la méthionine 129,
alors qu'ils représentent 40 % de la
population. Aucun cas n'a été décelé
chez les hétérozygotes. Il y aurait donc
une interaction entre la " souche " de
prion et le génotype.
II - La mise en commun • Maladie de Creutzfeldt-Jakob : la • Les mesures de surveillance • Enfin, il existe maintenant un groupe
nouvelle forme que revêt cette maladie Le Conseil de l'Europe a adopté, le scientifique d'experts européens,
des recherches
est le premier exemple de transmission 7 mars 2001, une recommandation en installé à ma demande à la suite du
La finalité de cette rencontre entre les d'une maladie à prion de l'animal à faveur d'une série de mesures préven- Conseil des ministres de la Recherche
meilleurs spécialistes des deux commu- l'homme. Mais la forme classique de tives pour éviter que la forme nouvelle du 16 novembre 2000, dont j'exerçais
nautés scientifiques est d'éviter les la maladie de Creutzfeldt-Jakob, tout de la maladie de Creutzfeldt-Jakob se alors la Présidence. Cinq experts fran-
redondances de recherche et d'organiser aussi terrible, reste également à dissémine dans la population par trans- çais en font partie. Ces experts se sont
les travaux à venir. La répartition en six comprendre et à traiter. Les travaux en fusion sanguine: au cas où ce risque exis- réunis pour la première fois le
thèmes, établie par les organisateurs, cours permettront d'établir un dépistage terait - ce qui reste toutefois à démon- 15 décembre, et ont établi un bilan des
permet de couvrir l'ensemble des ques- précoce et de traiter les deux formes de trer - les 43 Etats membres sont invités recherches pays par pays. Sur la base
tions que posent les travaux sur les la maladie. à mettre en place un système centralisé de ce rapport, qui lui a été présenté le
infections à prions et sur l'encéphalo- de surveillance de la maladie, ainsi 15 février, la Commission proposera
pathie spongiforme bovine (ESB). • Modèles expérimentaux: vos travaux qu'un système de traçabilité des dons du pour le 15 mai des propositions d'actions
• Structure et biologie de la protéine ne progresseront qu'avec le développe- sang afin de procéder, s'il y a lieu, à un nouvelles et concrètes.
prion: l'agent infectieux responsable de ment de nouveaux modèles animaux et retrait des produits.
l'épidémie d'ESB et de la maladie l'étude in vivo de la maladie selon les Il vous reste maintenant à engager vos
humaine est une forme anormale d'une principes de la biologie intégrative, • Les programmes de recherche travaux, que le Premier Ministre viendra
protéine ubiquitaire, la protéine prion. nouvelle frontière de l'après-séquen- conjoints franco-britanniques, avec en saluer demain, et le ministre délégué à
La protéine anormale semble trans- çage. Des modèles de levure sont utiles; particulier les programmes BIOMED et la Santé clôturer après-demain : un
former par contact la protéine saine en mais il semble que l'utilisation, désor- FAIR. Du côté français, plus d'une ving- enchaînement logique, en somme, qui
protéine pathogène. Des études de mais possible, de souris trangéniques taine d'équipes sont impliquées: l'INRA part de la recherche pour aller vers la
structure tridimensionnelle par réso- dites " rapides " devrait permettre de est engagée dans six programmes FAIR possibilité de diagnostiquer et de soigner.
nance magnétique nucléaire permettent nouvelles avancées, ainsi que le fait avec les équipes britanniques: ils portent
une approche comparative plus précise d'étudier des lésions humaines sur des sur le typage des souris transgéniques, C'est dire l'importance que le Gouver-
de la nature des protéines prions modèles de primates comme le lému- l'analyse des tissus atteints chez les nement français attache à la réflexion
humaines et animales: elles fourniront rien microcèbe. bovins, la barrière d'espèces avec les que vous allez mener, et que vous allez
des informations sur les mécanismes modèles souris et mouton, la tremblante. mener en toute solidarité.
permettant le franchissement de la • Evaluation des risques de sécurité :
barrière d'espèces et la virulence du notre objectif est bien sûr l'éradication Le CEA est également engagé dans Je souhaite que la coopération entre nos
processus infectieux. de l'ESB. Mais beaucoup de questions plusieurs programmes coopératifs. Un deux pays soit exemplaire et incarne le front
restent en suspens : compte tenu des récent article de Nature, cosigné par le commun que nous devons établir contre
• Pathogénie et physiopathologie : la limites actuelles des tests de dépistage, CEA et une équipe britannique, résulte une épidémie qui nous concerne tous.
transmission habituelle de la maladie de très lourdes mesures de précaution de cette collaboration : il démontre la
provient le plus souvent de l'ingestion de sont prises : sont-elles nécessaires et sensibilité du test développé au CEA : C'est en unissant les compétences
nourriture infectée. La toxicité cérébrale sont-elles efficaces? Les gélatines utili- comparable au test biologique d'infec- de nos scientifiques, en orientant de
est liée à la présence, dans le cerveau, sées pour la fabrication des médica- tion de la souris, qui nécessitait deux à nouvelles équipes internationales vers
de la protéine prion dont la mise en ments présentent des risques : ces trois mois d'attente, celui-ci ne met que des recherches partagées que nous
contact avec la protéine pathologique risques doivent être évalués en fonction quatre heures à produire ses résultats. parviendrons à bâtir, dans ce domaine
produit des lésions chez l'homme et chez des techniques utilisées pendant leur comme dans d'autres, une Europe au
l'animal. C'est la compréhension de la production. Plusieurs pays ont pris des service de ses concitoyens, de leur santé
voie d'accès au système nerveux qui peut mesures de précaution vis-à-vis du don et de leur sécurité alimentaire.
permettre d'intervenir tôt après la conta- du sang, fondées sur l'origine géogra-
mination. L'étude des cellules dendri- phique et l'histoire personnelle des C'est dire l'importance stratégique de
tiques folliculaires, qui jouent un rôle donneurs: que faut-il en penser? vos travaux pour faire progresser la
prépondérant, pourrait avoir un impact connaissance scientifique et la mettre
thérapeutique. au service de chacun.
III - La dimension
européenne
Maintenant que les différents pays de
l'Union Européenne ont mis en place le
dépistage systématique sur les animaux
abattus, il est clair que le problème de
l'ESB touche toute l'Europe, qui doit
harmoniser les mesures préventives et
mettre en synergie les différents
programmes de recherche.
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