EFFETS ANTI HYPERTENSEURS DES ANTI DIABÉTIQUES - H IRAQI FÈS, le 16 FÉVRIER 2019
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EFFETS ANTI HYPERTENSEURS
DES ANTI DIABÉTIQUES
H IRAQI
FÈS, le 16 FÉVRIER 2019
PAS DE LIENS D’INTÉRÊT POUR CETTE COMMUNICATION
ÉTUDE STEP WISE MAROC 63,2 % DE PERSONNES N’ONT JAMAIS MESURÉ LEUR GLYCÉMIE
ÉTUDE STEP WISE MAROC
L’INSULINO RÉSISTANCE
AU CŒUR DE L’HTA ET DU DIABÈTE DE TYPE 2
Anomalies des
lipoprotéines
Hérédité Insulino-résistance
Altérations des pompes
sodiques cellulaires
Insulinémie
Facteurs acquis Rétention sodée Risque cardio
- Obésité HTA vasculaire
- Inactivité physique
Activité sympathique
« Epuisement »
pancréatique Glycémie Diabète sucré
LES TRAITEMENTS DU DIABÈTE
Insulines Sulphonylurés
Glinides
pioglitazone Metformine Acarbose
…………………………………………………………………………………………………………………………………….……………………………
GLIFLOZINES Inhibiteur DPP IV
GLP1 Ag
Choix beaucoup plus large que par le passé
Metformine
Sulphonylurés
Acarbose
pioglitazone
Hypoglycémiants oraux dans le diabète de type 2
Guidelines de la FDA sur la sécurité cardiovasculaire
FDA News
17 Décembre 2008
888-INFO-FDA
Effets cardiovasculaires à traiter de manière plus approfondie au cours du
développement de médicaments hypoglycémiants
Démontrer l’absence d’augmentation inacceptable du risque CV
Inclusion de patients avec un risque plus élevé d'événements cardiovasculaires,
durée de l'étude ≥ 2 ansÉTUDES CARDIO VASCULAIRES DANS LE DIABÈTE DE TYPE 2
> 200 000 PATIENTS
2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022
SAVOR-TIMI-53 (saxagliptin)
Class of drug of interest being
EXAMINE (Alogliptin) evaluated:
ELIXA (Lixisenatide)
TECOS (Sitagliptin) DPP-4i
EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin) GLP-1RA
LEADER (Liraglutide) SGLT-2i
FREEDOM CVO
(ITCA Q 6 months) Basal insulin
SUSTAIN 6
(Semaglutide)
CANVAS-R (Canagliflozin)
CARMELINA (Linagliptin)
EXSCEL (Exenatide QW)
CANVAS (Canagliflozin)
CAROLINA (Linagliptin)
DEVOTE (Degludec)
REWIND (Dulaglutide QW)
DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin)
CREDENCE (Canagliflozin)
VERTIS CV (Ertugliflozin)
HARMONY outcomes
(Albiglutide QW)
Adapted from Mannucci E et al. Diabetes Care 2016;39(Suppl. 2):S196–204 and clinicaltrials.govInhibiteur DPP IV Réduction de « l’effet incrétine »
GLP1 R Ag post prandial chez le DT2
M Virally & all , SVT , vol 9 – 2003 –
d’après les travaux de M NaucKj clin endo met 1986 vol 63 492-8Inhibiteur DPP IV
GLP1 R Ag Actions des incrétines sur les tissus-cibles
Neuroprotection
Cerveau Appétit Estomac
Coeur
Vidange Gastrique
Cardioprotection
GLP-1 Pancréas
Biosynthèse de l’insuline
Foie Prolifération des cellules β
Apoptose des cellules β
Tube digestif
Sensibilité à l’insuline Insulino sécrètion
Production de glucose sécrétion de glucagon
Adapted from Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153–165.GLP1 R Ag Liraglutide réduit la PAS chez les patients DT2
Monothérapie Bithérapie Bithérapie Trithérapie Trithérapie vs vs
vs Metformine Sulfamide Lira+met+rosi lira+met+su Exénatide) Sitagliptine
Glimépiride
1
Changement de la PAS (mmHg)
0
0.4 0.5
–1 –0.7 –0.6 –0.7
–0.9 –0.9
–1.1
Glargine
Glimepiride
–2
Glimepiride
–2.0
Placebo
Rosiglitazone
–2.1
Sitagliptine
–2.3
–2.6 –2.5
–3 –2.8 * –2.8
*
Exenatide
–4 –3.6
* –4.0
*
–5
–5.6
–6
*
–6.7
–7
*
Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg
*Significant vs. comparator
Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2);
Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046-2055 (LEAD-5);
Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:1447–56 (LIRA-DPP4i)Liraglutide et évènements cardiovasculaires
DT2 : N= 9340
Haut risque cardiovasculaire
Traitement:
Liraglutide
Placebo
Suivi: 3,8 ans
Pas plus d’Hospitalisation pour insuffisance cardiaque
HR= 0.87 (0.73–1.05) , p=0.14Blood pressure Data are estimated mean values from randomization to last scheduled visit for blood pressure measurement (month 48). CI: confidence interval; DBP: diastolic blood pressure; ETD: estimated treatment difference; SBP: systolic blood pressure.
GLP1 R Ag Ce n’est pas un effet de classe …
LIXISENATIDE
Time to first occurrence of CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke or
hospitalisation for unstable angina
20 Lixisenatide
pGLP1 R Ag
• Anti diabétique Injectable S/C
• Baisse HbA1c (>1 % en moyenne)
• Perte de poids chez 30 % des patients
• BP:↓SBP~2mmHg
• Diminution morbi mortalité CVx et rénaleGLIFLOZINES
MÉCANISME D’ACTION DES INHIBITEURS du SGLT2
Tubule
collecteur
Glomérule
Tubule
Tubule
proximal
S1 distal
Filtration du
glucose
X
SGLT2 S3
Réabsorption
du glucose
Anse de
Henle
~90% ~10%
SGLT2 et GLUT2
Peu ou pas
Glycosurie
Inhibition par SGLT1 et GLUT1
d’excrétion
iSGLT2
Haute capacité Basse capacité
(10 nmol/mg/min) (2 nmol/mg/min) de glucose
Reduction 70 -119g/jour =
Faible affinité
A1c & poids Haute affinité
(Km=2mM) (Km=0.4mM) 280-476calories/jour
MENU
SGLT=Sodium/GLucose co-Transporter; GLUT=GLUcose Transporter.
Abdul-Ghani MA, DeFronzo, RA. Endocr Pract. 2008;14(6):782-790. Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):671-681.GLIFLOZINES
Mécanisme: Induit Effets
Mécanisme d’action A1c Poids Hypos TA Résumé
une glycosurie secondaires
Au-delà d’une certaine glycémie, appelée le seuil rénal du
L’inhibition
A des (SR
glucose du ),
SGLT2
glycémies
ce diminue la
normales,
mécanisme ledecapacité
glucose du tubule
filtré
réabsorption rénal
augmente
devient à
avec
saturé,laet du
MÉCANISME
réabsorber
glycémie,
G
lepuis D’ACTION
glucose, entraînant
estàentièrement
DES
une INHIBITEURS
baisse
réabsorbé du la
SRG
tubule
du
etproximalSGLT2
une glycosurie
par
glucose commence
SGLT2 = être excrété
SODIUM/GLUCOSE dans l’urine: glycosurie.
CO-TRANSPORTER Il s’agit
2
même
d’un à des glycémies
lesmécanisme
transporteurs normales
de SGLT2:
défense aucune
contreou l’hyperglycémie.
peu élevées.
glycosurie
SRG
Glomérule
Filtré
Tubule Réabsorption du
proximal glucose par le SGLT2
Réabsorbé rénal
Excrété Pas de
Glycosurie
glycosurie
0 5 10 15
Glycémie (mmol/L)
SGLT=sodium-dependent glucose transporter; GLUT=facilitative glucose transporter.
Abdul-Ghani MA, DeFronzo, RA. Endocr Pract. 2008;14(6):782-790.
Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):671-681. Reprinted with permission.VOIE MÉTABOLIQUES TOUCHÉES PAR L’INHIBITION DU SGLT2
AMÉLIOTATION DU
CONTRÔLE
GLYCÉMIQUE
INHIBITION DU
EFFET ANTI
SGLT2 : HYPERTENSEUR
GLUCOSURIE
PERTE DE POIDSGLIFLOZINES
COMPOSITE DEATH, NF STROKE or MI DEATH FROM CV CAUSES
14% RRR (p=0.04 superiority) 38% RRR (p=0.001)
DEATH FROM ALL CAUSES HOSPITALISATION FROM HEART FAILURE
32% RRR (p=0.001) 35% RRR (p=0.001)
Conclusion EMPAREG -Patients randomised to empagliflozin had significantly
lower rates of the composite CV outcome and deaths
Zinman B et al. NEJM 2015; 373: 2117-2128GLIFLOZINES
Conclusion CANVAS -Patients
randomised to canagliflozin
had significantly lower rates
of the composite CV outcome
and deaths
Juin 2017
Zinman B et al. NEJM 2015; 373: 2117-2128Probablement effet de classe …
BAISSE DE LA TA CONSISTANTE SOUS DIFFÉRENTS INHIBITEURS SGLT-2
GLIFLOZINES
MÉCANISMES SUGGÉRÉS POUR LA BAISSE TENSIONNELLE
• Diurèse osmotique
• Natriurèse légère, aigue et non maintenue
• Perte de poids après < d’une semaine (explique 40 à 50 % de la
baisse tensionnelle)
• Baisse du stress oxydatif (effet indirect possible sur la libération
de l’oxyde nitrique)
Blood Pressure Reduction: An Added Benefit of Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes.
Diabetes Care 2015CIRCULATION 2019
CIRCULATION 2019
ÉDITORIAL
Nocturnal hypertension in
diabetes : potential target
of sodium / glucose
cotransporter 2 (SGLT2)
inhibitionEFFICACITÉ SIMILAIRE DE LA DAPAGLIFLOZINE COMPARÉE A HCTZ?
Monitoring ambulatoire de la PA de 24h
Diabetes Obes Metab. 2013 Mar; 15: 853–862.Hausse légère des évènements
liés à l’hypovolémie sous
dapagliflozine (13 études sur
26 semaines)
Diabetes Obes Metab. 2018 Mar; 20(3): 620–628.GLIFLOZINES
• Anti diabétique oral
• Baisse modérée HbA1c (0,8% en moyenne)
• Perte de 2 à 4 kg de poids en moyenne
• BP:↓SBP~4mmHg et ↓DBP ~2mmHg
• Diminution morbi mortalité CVx et rénale
• CI en cas d’insuffisance rénale
: mode d’action indépendant de l’insuline, pas d’hypoglycémies,
amélioration PA ( excrétion Na)
APRESCRIRE AUSSIurinaires
: polyurie, infections COMME UN ANTI HYPERTENSEUR ???…
ASSOCIATION POSSIBLE À UN DIURÉTIQUE ???…Traitement pharmacologique du diabète de type 2 : mise à jour intérimaire 2016 Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète
LES TRAITEMENTS DU DIABÈTE
Insulines Sulphonylurés
Glinides
pioglitazone Metformine Acarbose
GLIFLOZINES Inhibiteur DPP IV
GLP1 Ag
Choix beaucoup plus large que par le passéOBJECTIFS POUR VOS PATIENTS ?
1. Diminuer la morbi mortalité
2. Équilibre glycémique
1. Équilibre glycémique
2. Diminuer la morbi mortalitéOBJECTIFS POUR VOS PATIENTS ? 1. Diminuer la morbi mortalité +++ 2. Équilibre glycémique 3. Traitement adapté 4. Bonne compliance 5. Facilité 6. Coût 7. …
consensus ADA EASD 2018
A LA RECHERCHE
Bienvenue dans la nouvelle èreDIABÉTIQUE
DE L’ANTI du diabète
IDÉAL
- Baisse efficace de l’HbA1c
- Eviter les hypoglycémies
- Bénéfique pour le poids
- Peu d’effets secondaires
- Simple voie d’administration
- Démontrer une bonne tolérance à court,
moyen et long terme…
- … Diminue la PA
- … démontre protection rénale, CVx
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