EFFET DE LA GELATINE DE POISSON AJOUTEE A UN SUPPLÉMENT D'ACIDES GRAS OMEGA-3 D'ORIGINE MARINE SUR LA TOLÉRANCE AU GLUCOSE CHEZ DES SUJETS ...
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JULIE BISSON
EFFET DE LA GELATINE DE POISSON AJOUTEE A
UN SUPPLÉMENT D'ACIDES GRAS OMEGA-3
D'ORIGINE MARINE SUR LA TOLÉRANCE AU
GLUCOSE CHEZ DES SUJETS RÉSISTANTS À
L'INSULINE
Mémoire présenté
à la Faculté des études supérieures et postdoctorales de l'Université Laval
dans le cadre du programme de maîtrise en Nutrition
pour l'obtention du grade de maître es Sciences (M. Se.)
DEPARTEMENT DES SCIENCES DES ALIMENTS ET DE NUTRITION
FACULTÉ DES SCIENCES DE L'AGRICULTURE ET DE L'ALIMENTATION
UNIVERSITÉ LAVAL
QUÉBEC
2012
Julie Bisson, 2012
11 RÉSUMÉ Ce projet de maîtrise a été effectué dans le but de déterminer l'impact d'un supplément quotidien de gélatine de poisson ajouté à un supplément d'acides gras polyinsaturés oméga- 3 (AGPI n-3) d'origine marine (O+GP) sur la sensibilité à l'insuline et la tolérance au glucose. Seize hommes et femmes obèses ou en surpoids et résistants à l'insuline ont consommé un supplément d'AGPI n-3 avec ou sans gélatine de poisson pendant deux périodes de huit semaines dans un contexte de vraie vie, selon un modèle de chassé-croisé. Cette étude montre qu'un supplément de gélatine de poisson améliore la tolérance au glucose chez des sujets en surpoids ou obèses et résistants à l'insuline consommant un supplément d'AGPI n-3 d'origine marine, et que cet effet peut être en partie causé par la consommation de gélatine de poisson et une diminution de la consommation des glucides.
m AVANT-PROPOS Ce projet de maîtrise a été rendu possible grâce à la contribution, l'aide et le soutien d'un très grand nombre de personnes et je tiens à leur exprimer toute ma gratitude. Mes premiers remerciements reviennent à la Dre Hélène Jacques, ma directrice de recherche à la maîtrise pour son appui pendant toute la durée de ce long périple. Je suis énormément reconnaissante de tout le temps qu'elle a consacré pour m'aider, m'éclairer et m'encourager, ce fut pour moi une grande source de motivation. Je tiens également à remercier mon co-directeur de maîtrise, le Dr John S. Weisnagel pour avoir pensé à moi pour ce projet de maîtrise, je n'aurais pas pu mieux tomber. Son expertise et son dévouement pour la recherche ont permis la réussite et l'accomplissement de ce grand projet. Je remercie également toute son équipe au Centre hospitalier de l'Université Laval, Dre Marie-Christine D., Valérie-Ève J., Marie T. et Rachelle D. sans qui la réalisation de la plus grosse partie de l'étude n'aurait tout simplement pas été possible. Un énorme merci à Julie Marois, professionnelle de recherche et amie dans l'équipe de la Dre Jacques chargée du projet depuis le début jusqu'à la toute fin et qui s'est assurée de la réussite de chaque étape de l'étude. Merci également à Nadine Leblanc, aussi de l'équipe de la Dre Jacques, j'ai eu énormément de plaisir à vous côtoyer toi et Julie et à apprendre les rudiments de la recherche en nutrition à vos côtés. Deux mercis spéciaux, le premier à Éliane P-D pour avoir partagé ce projet de maîtrise avec moi, c'était nettement plus motivant à deux! Le deuxième merci revient à Shama J. qui a été une très grande source d'inspiration pour moi tout au long de ma maîtrise pour sa persévérance et sa détermination à terminer son doctorat malgré les embûches. Finalement, les derniers remerciements sont pour ma famille, mes amis, mes nouveaux et anciens collègues de travail. Vous avez tous été, à un moment ou à un autre, une source d'inspiration ou de motivation qui m'a permis d'atteindre la ligne d'arrivée, un gros merci!
IV
TABLE DES MATIÈRES
RÉSUMÉ ii
AVANT-PROPOS iii
TABLE DES MATIÈRES iv
LISTE DES TABLEAUX vi
LISTE DES FIGURES vii
LISTE DES ABRÉVIATIONS viil
CHAPITRE 1 - INTRODUCTION (DIABÈTE CHEZ L'HUMAIN) 1
CHAPITRE 2 - REVUE DE LA LITTÉRATURE 4
2.1. SYNDROME MÉTABOLIQUE 4
2.2. DIABÈTE DE TYPE 2 5
2.2.1 Diagnostic 5
2.2.2 Complications du diabète de type 2 6
2.3. INSULINE ET MÉTABOLISME DU GLUCOSE 7
2.3.1 Insuline : sécrétion et rôles 7
2.3.2 Processus cellulaires et physiologiques, signalisation de l'insuline et captation du
glucose 8
2.3.3 Résistance à l'insuline et ses conséquences 9
2.3.4 Mécanismes responsables de la résistance à l'insuline 10
2.3.5 Mesures d'évaluation de la sensibilité à l'insuline et de la fonction des cellules P 12
2.3.5.1 Clamp euglycémique-hyperinsulinémique 12
2.3.5.2 Test oral de tolérance au glucose chez l'humain 13
2.3.5.3 Autres indices 14
2.4. PRÉVENTION DE LA RÉSISTANCE À L'INSULINE 15
2.4.1 Glucides 16
2.4.2 Lipides 16
2.4.2.1 Acides gras polyinsaturés n-3 d'origine marine 17
2.4.2.1.1. Les acides gras polyinsaturés n-3 et la MCV 17
2.4.2.1.2. Les acides gras polyinsaturés n-3 d'origine marine et la sensibilité à l'insuline 19
2.5. PROTÉINES DE POISSON 21
2.5.1. Protéines de poisson et la pression sanguine 21
2.5.2. Protéines de poisson et la résistance à l'insuline 23
2.5.2.1 L'arginine 24
2.5.2.2 La taurine 25
2.5.2.3 Acides aminés à chaîne ramifiée 25
2.6. LA GÉLATINE DE POISSON 26
2.6.1. La gélatine de poisson et la résistance à l'insuline 26
2.6.2. La gélatine de poisson et les marqueurs cardiovasculaires 28
CHAPITRE 3 - HYPOTHÈSES ET OBJECTIFS 29
3.1. PROBLÉMATIQUE 29
3.2. OBJECTIF GÉNÉRAL 29
3.3. HYPOTHÈSES ET OBJECTIFS SPÉCIFIQUES 30
CHAPITRE 4 - FISH GELATIN SUPPLEMENTATION IMPROVES GLUCOSE TOLERANCE IN
INSULIN-RESISTANT SUBJECTS CONSUMING MARINE N-3 FATTY ACIDS SUPPLEMENT. . 3 1
4.1. RÉSUMÉ 32
4.2. ABSTRACT 33
4.3. INTRODUCTION 34
4.5. SUBJECTS AND METHODS 35
4.5.1. Subjects 35
4.5.2. Experimental design 35
4.5.3. Experimental treatments 36
4.5.4. Physiological assessments 37
4.5.4.1. OGTT 37
4.5.4.2. Blood pressure 37
4.5.4.3. Hyperinsulinemic-euglycemic clamp 37
4.5.4.4. Statistical analysis 38
4.6. RESULTS 40
4.6.1. Subjects'characteristics 40
4.6.2. Energy and nutrient intake 40
4.6.3. Insulin sensitivity, glucose tolerance and blood pressure 41
4.7 DISCUSSION 42
4.8. ACKNOWLEDGEMENTS 44
4.9 REFERENCES 46
CHAPITRE 5 - DISCUSSION GÉNÉRALE ET CONCLUSION 57
5.1. PREMIER OBJECTIF SPÉCIFIQUE 59
5.2. DEUXIÈME OBJECTIF SPÉCIFIQUE 61
5.3. TROISIÈME OBJECTIF SPÉCIFIQUE 62
5.4. QUATRIÈME OBJECTIF SPÉCIFIQUE 64
5.5. CINQUIÈME OBJECTIF SPÉCIFIQUE 65
5.6. LIMITES DE L'ÉTUDE 66
5.7. CONCLUSION GÉNÉRALE 68
5.8. PERSPECTIVES FUTURES 68
BIBLIOGRAPHIE 71
VI LISTE DES TABLEAUX CHAPITRE 2 TABLEAU 2.1 - Critères diagnostiques du syndrome métabolique 5 TABLEAU 2.2 - Processus cellulaires défectueux caractérisant la pathogénicité de la résistante à l'insuline 12 TABLEAU 2.3 - Différents indices obtenus à la suite d'un test de tolérance au glucose 14 TABLEAU 2.4 - Composition en acides aminés de protéine de morue et de gélatine de poisson 27 CHAPITRE 4 TABLEAU 4.1 - Amino acid composition of fish gelatin 52 TABLEAU 4.2 - Anthropometric and biochemical characteristics of subjects at baseline .53 TABLEAU 4.3 - Daily dietary intakes from food frequency questionnaires before (week 0) and after (week 8) the n-3 PUFA (O) and the n-3 PUFA + fish gelatin (O + FG) treatments in insulin-resistant subjects 54 TABLEAU 4.4 - % n-3 PUFA in muscle phospholipids after (week 8) the n-3 PUFA (O) and the n-3 PUFA + fish gelatin (O + FG) treatments in insulin-resistant subj ects 55 TABLEAU 4.5 - Insulin sensibility biomarkers in insulin-resistant subjects before (week 0) and after (week 8) the n-3 PUFA (O) and the n-3 PUFA + fish gelatin (O + FG) treatments 56
Vll LISTE DES FIGURES CHAPITRE 2 FIGURE 2.1 - Signalisation de l'insuline 9 CHAPITRE 4 FIGURE 4.1 - Experimental crossover design 50 FIGURE 4.2 - Glucose incremental area under the curve during oral glucose tolerance test (OGTT) in insulin-resistant subjects before (Week 0) and after (Week 8) the n-3 PUFA (O) treatments or the n-3 PUFA + fish gelatin (O + FG) treatments. The means ± SEM of 16 subjects (7 men and 9 women) are shown. P=0.04 51
Vlll LISTE DES ABRÉVIATIONS AACR acide aminé à chaîne ramifiée ADA American Diabetes Association ADP adenosine diphosphate AGL acide gras libre AGPI acide gras polyinsaturé AS 160 Akt substrate oflôOkDa ATP adenosine tryphosphate BCAA branched-chain amino acid BMI body mass index CDA Canadian Diabetes Association CREB cAMP regulatory element-binding protein CRP protéine C-réactive (C reactive protein) DHA acide docosahexaénoïque (docosahexaenoic acid) DI indice de disposition (disposition index) EAA essential amino acid ECA enzyme de conversion de l'angiotensine I eNOS oxyde nitritque synthetase endothéliale EPA acide eicosapentaénoïque (eicosapentaénoic acid) FGF fibroblast growth factor GDR glucose disposal rate GLUT transporteur de glucose hbAlC hémoglobine glyquée HDL lipoprotéine de haute densité (high density lipoprotein) HOMA-IR homeostasis model assessment of insuline resistance hsCRP protéine C-réactive à haute sensibilité IAUC incremental area under the curve IFG impairedfasting glucose IGT impaired glucose tolerance II indice insulinogénique (insulinogenic index) IL interleukine IMC indice de masse corporelle 1RS substrats du récepteur à l'insuline LDL lipoprotéine de faible densité (low density lipoprotein) MCP-1 monocyte chemoactic protein-1 MCV maladie cardiovasculaire MUFA monounsaturatedfatty acid n-3 oméga-3 n-6 oméga-6 NGT normal glucose tolerance OGTT test oral de tolérance au glucose (oral glucose tolerance test) PAI-1 inhibiteur de l'activateur du plasminogène 1 PI 3-kinase phosphatidylinositol 3-kinase PKB/Akt protéine kinase B PKC protéine kinase C
IX PUFA polyunsaturatedfatty acid RPM rotation per minute Ser Serine SFA saturatedfatty acid SI sensibilité à l'insuline T2D type 2 diabetes TG triglycérides Thr Threonine TNF-a facteur de nécrose tumorale-alpha VLDL lipoprotéine de très faible densité
A mon amour..
CHAPITRE 1
INTRODUCTION
(DIABÈTE CHEZ L'HUMAIN)
Le diabète sucré est une affection métabolique caractérisée par une hyperglycémie résultant
d'un défaut de la sécrétion d'insuline et/ou de l'action de l'insuline (Canadian Diabetes
Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee 2008). Le diabète est une
maladie chronique, souvent invalidante et parfois mortelle. Au Québec, environ 760 mille
personnes ou près de 10% de la population sont diabétiques (Diabète Québec, 2011;
Statistique Canada 2011). Au Canada, c'est plus de neuf millions de Canadiens et
Canadiennes qui vivent avec le diabète ou le pré-diabète ce qui correspond à près d'une
personne sur quatre et on s'attend à ce que ce nombre atteigne de nouveaux sommets d'ici
2020 (Association canadienne du diabète 2012, Statistique Canada 2011). En général, on
constate qu'au Canada et au Québec, la prévalence chez les hommes est plus élevée que
chez les femmes (Agence de la santé publique du Canada 2011; Institut national de santé
publique du Québec 2002). D'après la Fédération Internationale sur le Diabète (2012), plus
de 366 millions de personnes sont atteintes de diabète dans le monde entier. Si la tendance
croissante de cette épidémie n'est pas renversée, ce chiffre atteindra 552 millions d'ici
2030.
Il existe quatre formes principales de diabète : le diabète de type 1, le diabète gestationnel,
les diabètes secondaires et le diabète de type 2. Le diabète de type 1, aussi connu sous le
nom de diabète juvénile, se développe suite à la destruction des cellules P du pancréas qui
produisent et sécrètent l'insuline (Fresiesleben et al. 1999). Cette forme de diabète regroupe
les cas attribuables à un processus auto-immun et ceux dont la cause est encore inconnue. Il
en résulte une augmentation du glucose sanguin puisqu'en absence d'insuline, ce dernier ne
peut pas être utilisé par les cellules pour la conversion en énergie. Il affecte seulement dix
pour cent des personnes diabétiques (Association canadienne du diabète 2012) et même si
la dégradation auto-immune des cellules P du pancréas peut survenir à n'importe quel âge,
ce type de diabète est généralement diagnostiqué chez les enfants et les jeunes adultes(Knip 1997). En raison de l'insulinodépendance associé au diabète de type 1, l'insulinothérapie est le traitement premier de ce diabète. Le diabète gestationnel est une forme temporaire de diabète qui se développe pendant la grossesse. Environ deux à quatre pour cent des femmes enceintes en sont atteintes. Au Canada, le diabète gestationnel varie de 3,7% chez les non-Autochtones à 8-18% chez les femmes autochtones (Association canadienne du diabète 2012). D'autres formes de diabète sont rares et sont secondaires entre autres à des maladies endocrines, du pancréas, du foie, à la fibrose kystique, ou sont associés à des médicaments ou sont de cause génétique (Ho et al. 2010). Le diabète de type 2 est la forme la plus commune de diabète. Environ quatre-vingt-dix pour cent des diabétiques en sont atteints. De manière générale, le diabète de type 2 survient lorsqu'une personne résistante à l'action de l'insuline ne parvient pas à sécréter suffisamment d'insuline pour compenser l'inefficacité ou l'efficacité réduite de l'insuline à faire entrer le glucose dans les cellules en vue de sa transformation en énergie. Le diabète de type 2 se développe habituellement à l'âge adulte, bien qu'au cours des dernières années, un nombre plus important de cas de diabète de type 2 a été observé chez les adolescents (Rosenbloom et al. 1999). L'obésité abdominale de même que le syndrome métabolique sont parmi les facteurs de risque les plus souvent associés à cette maladie (Association canadienne du diabète 2012). Le diabète de type 2 est un problème progressif et permanent et une bonne gestion du diabète par une alimentation saine et appropriée, un programme d'exercice régulier ou une perte de poids peut prévenir ou retarder le développement de ces complications, en association ou non avec la médication. Bien que l'hérédité soit une des causes du diabète de type 2, la grande majorité des cas ont été plutôt liés à un mode de vie sédentaire et à une alimentation riche en énergie. Un grand intérêt scientifique a également été montré pour les acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGPI n-3), des acides gras retrouvés dans les poissons, comme nutriments pouvant réduire plusieurs facteurs de risque des maladies cardio-vasculaires (MCV). Cependant chez l'humain, le rôle des huiles de poisson sur la sensibilité à l'insuline demeure controversé et
nécessite d'être mieux compris. D'autre part, il a été démontré qu'un autre nutriment du poisson, la protéine, peut réduire la résistance à l'insuline (Ouellet et al. 2007) et l'inflammation, par la diminution des concentrations de la protéine C-réactive reconnue comme marqueur pro-inflammatoire systémique (Ouellet et al. 2008). Jusqu'à ce jour, très peu d'études ont combiné les effets des AGPI n-3 d'origine marine et de la protéine de poisson sur le risque cardiovasculaire et la sensibilité à l'insuline. D'une part, Picard-Deland et al (en révision) ont étudié les effets combinés d'un supplément de gélatine de poisson et d'un supplément d'AGPI n-3 sur le profil lipidique et des marqueurs cardiovasculaires chez des hommes et des femmes résistants à l'insuline. Ils ont rapporté qu'un supplément de gélatine de poisson potentialise les effets d'un supplément d'AGPI n- 3 sur les triglycérides plasmatiques chez les femmes mais non chez les hommes. Ainsi pour faire suite à cette étude, nous avons évalué l'impact de la consommation d'une gélatine de poisson ajouté à un supplément d'AGPI n-3 d'origine marine sur l'apport alimentaire ainsi que sur la glycémie et la sensibilité à l'insuline d'hommes et de femmes résistants à l'insuline.
CHAPITRE 2
REVUE DE LA LITTÉRATURE
2.1. SYNDROME METABOLIQUE
Le syndrome métabolique est un regroupement des principaux facteurs de risque qui
favorisent le développement de la maladie cardiovasculaire (MCV) et du diabète de type 2
(Desroches 2007; Soares et Costa 2009; Côté 2005; Duvnjak et Duvnjak 2009; Bruce et al.
2009). Ces facteurs inter-reliés comprennent l'obésité abdominale, la dyslipidémie
(cholestérol des HDL (lipoprotéines à haute densité) bas et triglycérides élevés dans le
sang), une pression sanguine élevée et une glycémie à jeun élevée (Soares et Costa 2009;
Coté 2005; Duvnjak et Duvnjak 2009; Bruce et al. 2009; Roche 2005; Carpentier et al.
2006; Basu et al. 2006). Contrairement à l'âge, au sexe, au tabac et au niveau de cholestérol
des LDL (lipoprotéines à faible densité) sanguin, le syndrome métabolique n'est pas un
indicateur absolu durisquede MCV, mais il indique unrisquedeux à cinq fois supérieur de
développer la MCV ou le diabète de type 2 dans les cinq à dix ans suivant le diagnostic, et
ce risque continue d'augmenter avec les années (Alberti et al. 2009). Le syndrome
métabolique représente ainsi un indicateur de la progression vers la MCV et le diabète.
Plusieurs organisations mondiales ont émis des critères permettant le diagnostic du
syndrome métabolique de manière efficace et bien que la définition de ce syndrome diffère
d'un pays à l'autre, les paramètres mesurés demeurent relativement semblables (Alberti et
al. 2009). De manière unanime, le diagnostic du syndrome métabolique repose sur la
présence d'au moins trois des cinq facteurs de risque et les critères de ceux-ci sont établis
selon le pays. Les critères généraux sont présentés dans le tableau 2.1 ci-dessous. Selon
l'Organisation Mondiale de la Santé (Alberti et al. 2009), les critères pour le tour de taille
chez une population caucasienne sont séparés en deux niveaux derisque,unrisqueélevé (>
94cm chez l'homme et > 80cm chez la femme) et un risque encore plus élevé (> 102cm
chez l'homme et > 88cm chez la femme). Au Canada, Santé Canada (2003) a émis les
mêmes critères pour le tour de taille que ceux des États-Unis (National Institutes of Health.
1998) et de la plupart des pays européens (Graham et al. 2007) soit un tour de taillesupérieur ou égal à 102 cm pour les hommes et supérieur ou égal à 88 cm pour les femmes
(Alberti et al. 2009). Les autres critères canadiens pour le diagnostic du syndrome
métabolique sont les mêmes que ceux présentés dans le tableau 2.1.
Hommes Femmes
Tour de taille (cm) Varie selon l'ethnie et le pays
Triglycérides (mmol/l) >1,7
Cholestérol HDL (mmol/l) 85
Glycémie à jeun (mmol/l) >5,6
TABLEAU 2.1: Critères diagnostiques du syndrome métabolique (adapté de Alberti et al.
2009)
Pour tous les critères excepté le tour de taille, la prise de médicaments a été incluse pour
augmenter la précision et la justesse du diagnostic du syndrome métabolique (Alberti et al.
2009). Ainsi, la prise de médicaments pour traiter un taux élevé de triglycérides sanguins,
un faible niveau de cholestérol des HDL, de l'hypertension ou de l'intolérance au glucose
sont des indicateurs alternatifs aux critères principaux pouvant servir au diagnostic. La
résistance à l'insuline était incluse dans les critères lors de la première définition officielle
du syndrome métabolique par l'Organisation Mondiale de la Santé en 1998, mais ce critère
a été abandonné par la suite, accordant plus d'importance à l'obésité centrale mesurée par
le tour de taille (Alberti et al. 1998 et 2009).
2.2. DIABETE DE TYPE 2
2.2.1 Diagnostic
Selon l'Association canadienne du diabète (Goldenberg et al. 2011), le diagnostic du
diabète de type 2 survient lorsque l'un ou l'autre des 4 critères sont rencontrés soit 1) une
glycémie à jeun plus grande ou égale à 7,0 mmol/l; 2) une glycémie plus élevée ou égale à
11,1 mmol/l après un test de tolérance au glucose de 2 heures; 3) une hémoglobine glyquée(hbAlC) plus grande ou égale à 6,5% etfinalement;4) une glycémie au hasard plus grande ou égale à 11,1 mmol/l lorsque le sujet présente des symptômes d'hyperglycémie ou une complication à long terme du diabète. De plus, mise à part la glycémie au hasard, les critères doivent être rencontrés à plusieurs reprises pour confirmer le diagnostic de diabète de type 2, principalement lorsque la valeur de la glycémie est égale aux valeurs critères énoncées ci-dessus (Goldenberg et al. 2011). Au Canada, les critères 1, 2 et 4 sont utilisés depuis quelques années pour établir le diagnostic alors que le critère 3 vient d'être ajouté à la liste (Comité d'experts des Lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète 2008, Goldenberd et al. 2011) 2.2.2 Complications du diabète de type 2 Le diabète de type 2 est une maladie grave qui, lorsqu'elle n'est pas traitée adéquatement, peut entraîner de sérieuses complications cliniques à long terme incluant la mort. Selon plusieurs auteurs (Anuradha 2009; The expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus 2003) l'hyperglycémie caractéristique du diabète de type 2 serait en grande partie responsable des complications diabétiques. Le stress oxydatif, une augmentation de la voie de 1'aldose reductase et de la voie de protéine kinase C (PKC), la formation de produits terminaux de la glycation avancée et le stress carbonylé sont parmi les mécanismes jugés responsables des complications diabétiques causées par l'hyperglycémie (Anuradha 2009). Ces complications sont regroupées en deux grandes catégories, les complications micro-vasculaires et les complications macro-vasculaires (Anuradha 2009; Wolever et al. 2008). La rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie font partie des complications micro-vasculaires et se traduisent par la cécité, l'insuffisance rénale en phase terminale, une mauvaise conduction nerveuse et une cicatrisation défectueuse (Anuradha 2009). Les complications macro-vasculaires touchent les plus larges vaisseaux et incluent la MCV, les accidents cérébraux-vasculaires et la maladie vasculaire périphérique (Anuradha 2009; Campbell 2009).
23. INSULINE ET MÉTABOLISME DU GLUCOSE 23.1 Insuline : sécrétion et rôles L'insuline est une hormone peptidique de 6kDa sécrétée par les cellules P du pancréas situées dans les îlots de Langerhans suite, principalement, à une augmentation de la concentration sanguine en glucose (Magnan et Ktorza 2005). D'autres nutriments, comme certains acides aminés, peuvent aussi agir à titre de sécrétagogues d'insuline, mais le glucose en demeure le principal et le plus puissant (Jitrapakdee et al. 2010). Ce sont les transporteurs de glucose GLUT2 présents dans la membrane des cellules P du pancréas qui détectent et permettent l'entrée du glucose par transport facilité lorsque la glycémie augmente indépendamment de l'insuline (Jitrapakdee et al. 2010). Cette étape est la première d'une longue série qui mène à la libération de l'insuline. Le transporteur GLUT2 est fortement exprimé dans les cellules P du pancréas, dans la membrane basolatérale des intestins, dans les cellules épithéliales des reins et dans les hépatocytes ce qui permet d'équilibrer efficacement la concentration de glucose entre le cytosol cellulaire et l'espace extracellulaire (Leturque et al. 2009; Thorens et Mueckler 2009). Ainsi, plus la quantité de glucose dans le sang augmente, plus la vitesse de transport du glucose sera grande. Aussitôt entré dans la cellule, le glucose est phosphoryle par l'action de l'enzyme glucokinase (ou hexokinase) et, après quelques réactions chimiques, générera des molécules d'ATP, ce qui augmentera le ratio ATP/ADP. Cette augmentation du ratio a pour effet de dépolariser la membrane plasmique par la fermeture des canaux de potassium dépendants de la présence d'ATP. La dépolarisation de la membrane provoque par la suite l'ouverture des canaux calciques qui, dépendant du voltage et de l'afflux de calcium dans la cellule, déclenchera finalement l'exocytose des granules d'insuline, et ultimement, la libération de l'insuline dans la circulation (Jitrapakdee et al. 2010; Ferré 2005). L'insuline est la seule hormone hypoglycémiante, sa sécrétion est donc primordiale et doit se faire en quantité suffisante et au bon moment pour assurer un contrôle glycémique adéquat (Magnan et Ktorza 2005). Son action hypoglycémiante agit sur le muscle, le tissu adipeux et le foie, en permettant la captation du glucose dans ces tissus (Pessin et Saltiel 2000). Son rôle dans le maintien de l'homéostasie du glucose sanguin est vital, mais ce n'est pas le seul. Au niveau du foie, l'insuline inhibe la production hépatique de glucose
8 provenant de la gluconéogenèse ou de la glycogénolyse (Meshkani et Adeli 2009). Elle joue également un rôle clé dans le stockage du glucose nouvellement entré et non utilisé dans les tissus périphériques sous forme de glycogène et de triglycérides, ou encore favorise son oxydation via la glycolyse (Rhodes et White 2002; Samuel VT et al. 2010). L'insuline favorise aussi la synthèse protéique, la croissance, la prolifération et la differentiation cellulaire (Rhodes et Whites 2002). 2.3.2 Processus cellulaires et physiologiques, signalisation de l'insuline et captation du glucose Le récepteur de l'insuline (IR) est exprimé essentiellement dans trois tissus, le foie, le muscle et le tissu adipeux et suite à un repas, c'est dans le muscle que la captation du glucose est la plus importante chez une personne normoglycémique (Abdul-Ghani et DeFronzo 2010; Capeau J, 2003). En effet, le muscle squelettique serait responsable d'environ 85% de la captation totale du glucose par les tissus périphériques (DeFronzo et Tripathy 2009; Peppa et al. 2010). Les voies de signalisation intracellulaire de l'insuline comportent de nombreuses étapes complexes et lorsque toutes ces étapes s'effectuent normalement, elles mènent à la migration des transporteurs de glucose GLUT4 d'un réservoir interne vers la membrane cellulaire (Abdul-Ghani et DeFronzo 2010). Une fois placés sur la surface cellulaire, ces derniers augmentent la captation du glucose par les tissus (Meshkani et Adeli 2009; Capeau 2003; Choi et Kim 2010). La première étape est lafixationd'une molécule d'insuline sur la partie extracellulaire de la membrane cellulaire soit aux sous-unités a, le domaine de liaison du récepteur IR (Capeau 2003). Cette étape permet ensuite l'activation du récepteur IR ou plutôt l'autophosphorylation des résidus tyrosine des sous-unités P leur conférant la capacité de phosphoryler les résidus tyrosine situés sur les protéines substrats (IRS-1) près du récepteur IR (Ouellet 2009). La phosphorylation des IRS-1 provoque l'activation de la phosphatidylinositol-3 kinase (PI 3-kinase) pour ultérieurement, activer la protéine kinase B (PKB ou Akt), la protéine kinase C (PKC) et son médiateur, AS 160 (160kDa). Finalement, l'AS 160 activé permettra la translocation des transporteurs de glucose GLUT4
à partir de vésicules intracellulaires vers la membrane plasmique et les tubules transversaux
(Leney et Tavaré 2009).
Afin que les transporteurs de glucose GLUT4 soient recrutés à la surface des cellules,
toutes les étapes de la signalisation de l'insuline doivent s'effectuer normalement. Quand ce
n'est pas le cas, la résistance à l'insuline apparaît (Magnan et Ktorza 2005; Pessin et Salitel
2000). Selon plusieurs auteurs, il existe différents types de résistance à l'insuline soit la
résistance hépatique, la résistance musculaire et la résistance niveau du tissu adipeux).
Puisque le muscle permet la plus grande captation du glucose, c'est au niveau du muscle
que la résistance à l'insuline apparaît en premier et cause le plus d'impact (Meshkani et al.
2009; Abdul-Ghani et DeFronzo 2010).
Insuline
*nno m M
FIGURE 2.1 Signalisation de l'insuline (Adapté de Magnan 2006)
2 3 3 Résistance à l'insuline et ses conséquences
La résistance à l'insuline est définie comme une faible capacité de l'insuline à favoriser
l'utilisation du glucose par les tissus périphériques (DeFronzo et Tripathy 2009). Pour10 compenser cette réponse à l'insuline inadéquate, les cellules P du pancréas sécrètent davantage d'insuline afin de contrer l'hyperglycémie progressive. Au fil du temps, si la résistance à l'insuline continue de s'aggraver, les cellules P ne produiront plus suffisamment d'insuline pour maintenir l'équilibre glycémique et l'intolérance au glucose apparaîtra, pour finalement devenir un diabète de type 2 (Meshkani et Adeli 2009), caractérisé par des concentrations de glucose sanguin anormalement élevées à jeun > 7,0 mmol/l (Goldenberg et al. 2011; ADA 2010). Contrairement au diabète de type 2, la résistance à l'insuline n'est pas une maladie en soi, mais plutôt une condition physiologique associée à l'apparition de complications métaboliques plus importantes, comme la MCV, l'hypertension dite essentielle, le syndrome des ovaires polykystiques, l'apnée du sommeil, certaines formes de cancer, la stéatose hépatique non alcoolique et le diabète de type 2 (Reaven 2005). 23.4 Mécanismes responsables de la résistance à l'insuline Depuis quelques années, les mécanismes moléculaires à l'origine de la résistance à l'insuline sont de plus en plus documentés, mais pas entièrement résolus. Pour expliquer la résistance à l'insuline, plusieurs hypothèses ont été émises telles que la production anormale d'insuline, une mutation du récepteur cellulaire à l'insuline, de ses substrats IRS- 1 ou IRS-2 et des antagonistes de l'insuline, mais après de nombreuses études effectuées, le problème se situerait entre autres au niveau de la signalisation de l'insuline au sein de la cellule dès sa fixation sur son récepteur membranaire spécifique IR (Meshkani et Adeli 2009; Choi et Kim 2010). Lors des premières étapes de signalisation de l'insuline, la phosphorylation de IRS-1 se ferait sur des résidus serine ou threonine au détriment des résidus tyrosine, empêchant ainsi les étapes normales de transmission du signal de l'insuline telles que l'activation de la voie PI 3-kinase de même que la voie Akt (Abdul- Ghani et DeFronzo 2010; Choi et Kim 2010; Ouellet 2009). Le recrutement des transporteurs de glucose au sein de la membrane est de ce fait grandement diminué et l'homéostasie du glucose est compromise (Choi et Kim 2010). Les mécanismes dysfonctionnels entourant la résistance à l'insuline sont causés par plusieurs facteurs physiologiques. L'obésité abdominale en est un, par l'importante réponse
11 inflammatoire associée à une accumulation excessive de tissu adipeux (Garcia et al. 2010; Bastard et al. 2006). En présence d'obésité, le tissu adipeux synthétise et sécrète des adipokines (adiponectine, résistine, leptine et la visfatine) de manière anormale ainsi que des cytokines telles que le facteur de nécrose tumorale-a (TNF-a), l'Interleukine-6 (IL-6) et MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1). IL-6 stimule à son tour la production hépatique de protéine C-réactive (CRP), une protéine de phase aiguë faisant partie des marqueurs du risque de la MCV (Shoelson et al. 2007; Bastard et al. 2006; Wang et Nakayama 2010; Antuna-Puente et al. 2008; Rabe et al. 2008). Au niveau cellulaire, ce sont ces adipokines et cytokines pro-inflammatoires sécrétées par les adipocytes et les macrophages infiltrant qui joueraient un rôle dans le développement de la résistance à l'insuline en activant la phosphorylation des résidus serine (Ser) et threonine (Thr) de IRS- 1 bloquant du même coup la cascade signalétique de l'insuline (Shoelson et al. 2007; Antuna-Puente et al. 2008; Wellen et Hotamisligil 2005). L'obésité abdominale et la résistance à l'insuline sont également associées à des niveaux élevés d'acides gras libres (AGL) et de triglycérides sanguins. Plusieurs études démontrent la relation reliant directement les niveaux élevés d'AGL à la résistance à l'insuline. Les AGL agiraient d'ailleurs au même niveau que les adipokines et les cytokines pro- inflammatoires, c'est-à-dire que les acides gras libres semblent exercer leur effet inhibiteur sur l'action de l'insuline en stimulant la phosphorylation de IRS-1 sur ses résidus Ser/Thr (Shoelson et al. 2007). Les triglycérides quant à eux seraient responsables de la lipotoxicité en perturbant le fonctionnement de la signalisation de l'insuline dans les tissus non adipeux, comme le muscle squelettique et le foie dû à leur accumulation après dépassement de la capacité d'entreposage du tissu adipeux (Magnan et Ktorza 2005). Outre l'obésité et ses manifestations biologiques, l'hyperglycémie et l'hyperinsulinémie peuvent également jouer un rôle dans le développement de la résistance à l'insuline (Shanik et al. 2008). Il est maintenant connu qu'une exposition prolongée à de fortes concentrations en insuline peut engendrer une aggravation de la résistance à l'insuline via une désensibilisation homologue de la signalisation insulinique (voir Tableau 2.2). Cette
12
désensibilisation s'opère telle une boucle de rétroaction négative (Shanik et al. 2008;
Kawahito et al. 2009; Abdul-Ghani et DeFronzo 2010).
Diminution de la phosphorylation sur
tyrosine du récepteur de l'insuline
Signalisation de l'insuline Diminution de la phosphorylation sur
tyrosine du IRS-1
Diminution de l'activation de la PI 3-kinase
Transport du glucose Mauvaise translocation des GLUT4
Diminution de la phosphorylation du
glucose
Métabolisme du glucose Diminution de l'oxydation du glucose et du
flux glycolytique
Synthèse anormale du glycogène
TABLEAU 2.2: Processus cellulaires défectueux caractérisant la pathogénicité de la
résistance à l'insuline. Adapté de Abdul-Ghani et DeFronzo (2010).
23.5 Mesures d'évaluation de la sensibilité à l'insuline et de la fonction des cellules p
Il existe un grand nombre de méthodes et d'indices permettant d'évaluer la sensibilité à
l'insuline (SI) et la fonction des cellules P du pancréas. Le choix de l'indice ou de la
méthode repose généralement sur le type et la grosseur de l'étude effectuée. Parmi les
méthodes les plus utilisées, le test de tolérance au glucose par voie orale ou intraveineuse
de même que le clamp euglycémique-hyperinsulinémique font également partie des outils
les plus validés (Faerch et al. 2010; Henriksen 2010; Tura et al. 2006; DeFronzo 2010).
23.5.1 Clamp euglycémique-hyperinsulinémique
Le clamp euglycémique-hyperinsulinémique est la technique standard et la plus précise
pour déterminer la valeur de la sensibilité à l'insuline (Matsuda et DeFronzo 1999;
DeFronzo 2010), particulièrement dans les études cliniques (Kim 2009). Cette technique
consiste en une perfusion d'insuline calculée en fonction de la surface corporelle13 (40mU/m2/min) (Henriksen 2010) du sujet et en une perfusion de glucose pour maintenir la glycémie constante, le tout sur une période variant généralement entre 120 minutes et 180 minutes (Matsuda et DeFronzo 1999; Henriksen 2010; Piche et al. 2005; Lima et al. 2010). La perfusion d'insuline sert à inhiber la sécrétion endogène de glucose (Tran et al. 2003) et la perfusion de glucose est indispensable pour maintenir la glycémie près d'une valeur préalablement établie et généralement entre 5,0 mmol/L et 5,5 mmol/L (Matsuda et DeFronzo 1999; Piche et al. 2005). Des échantillons de sang sont prélevés régulièrement (aux 5 minutes) pendant toute la durée du test afin de vérifier la glycémie. La perfusion de glucose mesurée correspond à la quantité de glucose métabolisé par les tissus périphériques (M, (Ouellet 2009)). Pour recueillir les données nécessaires au calcul de la SI, il faut mesurer la quantité de glucose perfusée des 30 dernières minutes du clamp (M), permettant l'atteinte d'un état d'équilibre glycémique chez le sujet. Ensuite, pour obtenir la SI, la valeur M est divisée par une valeur I correspondant à l'insulinémie moyenne des derniers 30 minutes du clamp (Ouellet 2009, Ouellet et al. 2007; Piche et al. 2007; DeFronzo et al. 1979). 23.5.2 Test oral de tolérance au glucose chez l'humain Le test oral de tolérance au glucose (OGTT) est un test largement utilisé chez l'humain, particulièrement dans les études épidémiologiques où un grand nombre de sujets est à l'étude. Ce test est beaucoup plus simple à appliquer que le clamp euglycémique- hyperinsulinémique en plus d'avoir l'avantage de permettre l'estimation simultanée de la fonction des cellules P et de la résistance à l'insuline (Stumvoll et al. 2000). Le sujet humain doit consommer un bolus oral de 75g de glucose à la suite duquel des échantillons de sang sont prélevés à différents moments pendant une période totale de 120 minutes (Stumvoll 2000; Ouellet et al. 2007; Matsuda et DeFronzo 1999). Plusieurs indices peuvent donc être calculés grâce au test de tolérance au glucose parmi lesquels on retrouve l'indice Stumvoll (Stumvoll et al. 2000), l'indice insulinogénique (Tura et al. 2006) et différents ratios de peptide-C ou insulinémie sur glycémie (Piche et al. 2004) donnant la fonction des cellules p. L'indice Cederholm (Cederholm et Wihell 1990), l'indice Belfiore (Belfiore et al. 1998), l'indice Avignon (Avignon et al. 1999), l'indice Gutt (Gutt et al. 2000), l'indice Matsuda (Matsuda et DeFronzo 1999), l'indice MCR (Stumvoll et al. 2000) et l'indice ISI
14
(Stumvoll et al. 2000) sont, quant à eux, des mesures de la sensibilité à l'insuline (Piche et
al. 2004; Radikova 2003). Toutes les équations de ces indices sont indiquées dans le
tableau 2.3 ci-dessous.
Indices Formule
700 + (1283 + [1,829 X insul30]) - ([138,7 X glyc30] + [3,372 X
Stumvoll
insulO])
Insulinogénique insul30 - insul0/glyc30 - glycO
75 000 + [glycO - glycl20] X 1,15 X 189 X 0,19 X weight) / (120 X
Cederholm
log[insulmoy] X glycmoy)
Belfiore 2 / [(glycsujet/glycréférence) X (insulsujet/insulréférence) +1]
SI basai :108/(insul0 X glycO X (150ml de glucose /kg de poids))
Avignon SI 2h : 108/(insull20 X glycl20 X (150ml de glucose /kg de poids))
SI Moyenne : [(0,137 X SI basai) + SI 2h]/2
ISIo.no = [75000 + (glycO - glycl20) X 0,19 x poids] / [120 X glycmoy
Gutt
X log(insulmoy)]
Matsuda 10 000/sqrt (glycO X insulO X [glycmean X insulmean])
MCR 18,8 - [0,271 X IMC] - [0,0052 X insull20] - [0,27 X glyc90])
0,226 - [0,0032 X IMC] - [0,0000645 X insull20] - [0,00375 X
ISI
glyc90])
TABLEAU 23: Différents indices obtenus à la suite d'un test de tolérance au glucose.1
adapté de Piche et al. (2004).
2.3.53 Autres indices
Il existe d'autres types d'indices qui sont calculés à partir de valeurs de glycémie,
d'insulinémie et/ou de peptide-C à jeun et sont facilement utilisables surtout dans le cas de
grandes études épidémiologiques (Radikova 2003). Ces indices utilisant les valeurs à jeun
se basent sur le principe de l'hyperinsulinémie compensatoire que produit le pancréas pour
maintenir la glycémie à des niveaux normaux en présence de résistance à l'insuline (Ouellet
2009). Un de ces principaux indices est l'HOMA-IR ou «homeostasis model assessment for
insulin resistance», (Matthews et al. 1985) qui nécessite seulement un prélèvement à jeun
pour mesurer la glycémie et l'insulinémie et obtenir une estimation de la SI.15
HOMA-IR = (insulO X glycO) / 22,5 où insulO = insulinémie à jeun (mIU/I) et
glycO = glycémie à jeun (mmol/l)
Selon certaines études (Keskin et al. 2005), lorsque cet indice est élevé, indiquant une
résistance à l'insuline hépatique, il corrèle bien avec la résistance à l'insuline périphérique
mesurée à l'aide d'un clamp euglycémique-hyperinsulinémique, ce qui en fait un indice
fiable pour les études ne pouvant pas réaliser la mesure du clamp
euglycémique/hyperinsulinique (Ouellet 2009; Hanson et al. 1999). L'indice QUICKI, un
autre indicateur simple de résistance à l'insuline (Katz et al. 2000) est également utilisé,
mais de manière moinsfréquenteque I'HOMA-R (Keskin et al. 2005).
QUICKI = 1 / (loginsulO + logglycO) où insulO = insulinémie à jeun (pIU/ml) et
glycO = glycémie à jeun (mg/dl)
Finalement, lorsque la sensibilité à l'insuline est combinée à la fonction des cellules P, il est
possible de calculer le «disposition index» (DI). Cet indice mesure la capacité des cellules P
du pancréas à compenser pour la résistance à l'insuline chez un individu (Faerch et al.
2010). Il tient donc compte à la fois de la sécrétion d'insuline et de la sensibilité à l'insuline
permettant une meilleure estimation de l'état de l'individu (Ahrèn et al. 2004). Le produit
de ces deux variables, le DI, se traduit en une relation hyperbolique (Ouellet 2009; Faerch
et al. 2010; Ahrèn et al. 2004). Ainsi, lorsque le pancréas n'arrive plus à produire
suffisamment d'insuline pour maintenir l'homéostasie du glucose, la valeur du DI diminue
(Faerch et al. 2010).
2.4. PRÉVENTION DE LA RÉSISTANCE À L'INSULINE
La résistance à l'insuline et l'intolérance au glucose sont deux conditions qui, si elles sont
prises en charge rapidement, peuvent être renversées. Plusieurs approches se sont avérées
efficaces pour ralentir la progression de la résistance à l'insuline et ainsi empêcher ou
retarder le développement du diabète de type 2. L'intérêt de nombreux chercheurs porte
actuellement sur le développement de moyens alternatifs pour freiner l'épidémie mondiale16 de diabète en adoptant l'approche préventive. Parmi les méthodes qui se sont avérées efficaces ou prometteuses (Patel et al. 2009), une approche nutritionnelle saine est au premier plan grâce aux nombreuses études effectuées sur la proportion et le type des divers nutriments, dont les glucides à faible indice glycémique, les AGPI n-3 d'origine marine ou les protéines de poisson. 2.4.1 Glucides Les glucides sont divisés en deux grandes familles, les glucides simples incluant les mono (e.g. glucose et fructose) et disaccharides (e.g. sucrose, maltose et lactose) qui sont généralement associés aux aliments à indice glycémique élevé et les glucides complexes ou polysaccharides dont font partie les amidons, les fibres alimentaires et les oligosaccharides dans les aliments généralement à plus faible indice glycémique (Jenkins et al. 1981). Certaines études chez l'humain tendent à démontrer que la consommation d'une diète riche en glucides possédant un index glycémique faible (i.e. produisant une faible augmentation de la glycémie postprandiale) améliore la sensibilité à l'insuline par rapport à la consommation de glucides ayant un index glycémique élevé (Wolever 2000). Ces améliorations se manifesteraient par une diminution des réponses glycémiques et insulinémique lors d'un test de tolérance au glucose. La consommation d'aliments à faible index glycémique pourrait réduire la stimulation des cellules P du pancréas et ainsi prévenir les effets néfastes de l'hyperinsulinémie comme facteur causant et/ou aggravant de la sensibilité à l'insuline. 2.4.2 Lipides Il a été démontré que la consommation d'une diète riche en lipides diminue la sensibilité à l'insuline in vivo suite à une réduction de la captation du glucose par les tissus périphériques et une augmentation de la production hépatique de glucose ( Kraegen et al. 1986, 2001 ). Cependant, la nature des lipides (longueur et degré de saturation des acides gras libres) provenant de la diète peut entraîner à la fois des effets bénéfiques ou négatifs sur la sensibilité à l'insuline (Kraegen et al. 2001; Storlien et al. 2000). Il existe trois classes distinctes d'acides gras: saturés (aucune double liaison), monoinsaturés (une double
17 liaison) et polyinsaturés (plus d'une double liaison) de famille oméga-6 (n-6) et de famille oméga-3 (n-3). 2.4.2.1 Acides gras polyinsaturés n-3 d'origine marine Les Québécois consomment en moyenne 15 g de poisson par jour, ce qui leur fournit environ 170 mg d'acides gras polyinsaturés n-3 d'origine marine dont les principaux sont les acides eicosapentaénoïque (EPA) et docosahexaénoïque (DHA) (Dewailly et al. 2001). Cette quantité est comparable à la quantité consommée en Amérique du Nord qui correspond à 130 mg d'EPA et DHA par jour (Kris-Etherton et al. 2000). Les AGPI n-3 d'origine marine ont longtemps été associés à la faible prévalence du diabète de type 2 chez les populations côtières, mais les études cliniques effectuées n'ont pas permis de démontrer un lien de cause à effet (Mouratoff et al. 1967,1969; Kromann et Green 1980). Ces huiles auraient davantage un rôle bénéfique à jouer sur les MCV notamment sur l'arythmie cardiaque, la pression sanguine et le métabolisme des triglycérides (Carpentier et al. 2006; Roche et Gibney 2000; Bélanger 2007). Il existe cependant une controverse à propos des effets des AGPI n-3 d'origine marine sur la résistance à l'insuline et le diabète de type 2 (Friday et al. 1989; Montori et al. 2000; Giacco et al. 2006; Mostad et al. 2006; Kabir et al. 2007; Hartweg et al. 2008; Sanders et al. 2011) d'où l'importance de faire la lumière sur le sujet. 2.4.2.1.1. Les acides gras polyinsaturés n-3 et la MCV Les bienfaits potentiels des AGPI n-3 d'origine marine sur la MCV sont bien documentés. Pour expliquer ces bienfaits, des chercheurs ont étudiés les principaux facteurs derisquede cette maladie pour ainsi cibler les facteurs les plus affectés par les AGPI n-3 d'origine marine. Ils ont ainsi observé qu'avec aussi peu que 3 à 4 g par jour, les AGPI n-3 d'origine marine provoque une réduction des triglycérides sériques de 20 à 50%, dépendamment des valeurs de départ (Sanders et al. 1985; Harris 1997; Bordin et al. 1998). Selon des revues de littérature récentes, cette réduction des triglycérides serait associée entre autres à une réduction de la synthèse hépatique de VLDL (lipoprotéines à très faible densité), à une augmentation de la P-oxydation des acides gras, à une réduction de la lipogenèse, à une diminution du transport d'acides gras non-estérifiés vers le foie, à une diminution de
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