La réactivation des cônes dormants dans la rétinite pigmentaire : deux méthodes innovatrices
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PAR LYNE KHARBOTLY, ÉTUDIANTE ARTICLE 3
ÉCOLE D’OPTOMÉTRIE DE L'UNIVERSITÉ DE MONTRÉAL
La réactivation des cônes
dormants dans la rétinite
pigmentaire : deux
méthodes innovatrices
La rétinite pigmentaire est une
maladie génétique dégénérative
de la rétine qui affecte les photo-
récepteurs, soit d’abord les bâton-
nets puis les cônes. Il est connu
que cette maladie est due à des
mutations de gènes des bâton-
nets causant alors leur mort. De
ceci s’ensuit la mort des cônes. Or,
le mécanisme entraînant la mort
des cônes reste flou et est présen-
tement un sujet de recherche d’in-
térêt afin de mieux comprendre
cette maladie et ainsi développer
des méthodes efficaces de traite-
ment. Une étude récente sur des
porcs portant la mutation P23H
dans le gène RHO (codant pour la
rhodopsine) causant la rétinite pig-
mentaire a démontré l’existence
d’un stade de dormance chez les
cônes et d’un lien important entre
les bâtonnets et les cônes dans
le transport et le métabolisme
du glucose. La transplantation
de précurseurs de bâtonnet dans
la rétine ou le remplacement de
glucose dans l’espace sous-réti-
nien, en restaurant l’expression de
Txnip supprimant l’Akt, régénère
les structures fonctionnelles des
cônes et les réactive, rétablissant
une réponse électrophysiologique
dans la rétine. Ceci représenterait
une nouvelle piste dans la thérapie
de la rétinite pigmentaire.
24 OPTOMÉTRISTE | MAI | JUIN 2019La rétine contient deux types de photorécepteurs; d’une de transmission pouvant être impliqués dans la maladie
part, les cônes, responsables de la vision centrale de (6)
. En effet, la rétinite pigmentaire étant un groupe de
haute résolution, de la vision diurne et de la vision des maladies, les mutations la causant peuvent se produire
couleurs; d’autre part, les bâtonnets, responsables des dans une grande variété de gènes (liés à la phototrans-
visions périphérique et nocturne (1). Leur préservation est duction, au cycle visuel, à la structure des photorécep-
fondamentale pour assurer la vision. teurs, etc.) et peuvent se transmettre selon différents
modes de transmission (gonosomale liée à X, autoso-
male dominante ou récessive) (1-3). La rétinite pigmentaire
peut aussi se présenter sous différentes formes (non
Chez une personne atteinte de rétinite syndromique ou syndromique (exemple : le syndrome de
Usher)) (1-3). Plusieurs modèles d’implants rétiniens sont
pigmentaire, un groupe de maladies également en cours de développement, mais il ne s’agit
génétiques rétiniennes causant la mort pas d’un traitement mais plutôt d’une prothèse excessive-
des bâtonnets et affectant 1 personne sur ment coûteuse à effet limité à ce jour (2). Il serait donc utile
de connaître le mécanisme qui cause la mort des cônes
4000 en Amérique du Nord, il y a d’abord dont la perte est encore plus brutale que la perte des
une difficulté d’adaptation à une baisse de bâtonnets afin de développer des traitements permet-
lumière et une cécité nocturne rapportées à tant de réactiver ces photorécepteurs si indispensables
à la vision.
l’adolescence (2-3). À mesure que la maladie
évolue, la dégénérescence des bâtonnets
progresse, les champs visuels se réduisent Les premières hypothèses expliquant
jusqu’à une vision en tunnel. la dégénérescence des cônes lors
de la rétinite pigmentaire sont centrées
autour d’une cause directe à la mort
des bâtonnets.
La mort des bâtonnets serait une cause directe de la
mort des cônes, soit par le relâchement de substances
toxiques lors de leur mort transmises aux cônes par des
jonctions gap, par des dommages collatéraux de la mi-
croglie éliminant les bâtonnets morts et/ou par l’arrêt de
synthèse d’un facteur de survie produit par les bâtonnets,
le « rod-derived cone viability factor » (RdCVF) (3-4-8-9-10).
Cependant, ces hypothèses n’expliquent pas pourquoi la
mort des cônes survient des années après la mort des
bâtonnets chez les humains (3-4).
Ce n’est que tout récemment, en 2016, qu’un groupe
de chercheurs, Wang et ses collaborateurs, se sont in-
téressés à la fois au stade de dormance des cônes peu
Des dépôts pigmentés, provenant de la dégénération des décrit dans la littérature, au métabolisme du glucose
photorécepteurs, sont observables à l’ophtalmoscopie dans les photorécepteurs et au potentiel de transplan-
dans la rétine périphérique; puis, à une phase avancée, tation de cellules précurseurs embryonnaires des bâton-
les cônes commencent à dégénérer à leur tour par un nets dans le but de réactiver les cônes (6). Avec un modèle
mécanisme méconnu (3). La résolution et la vision cen- expérimental, le porc, portant une mutation P23H dans
trale photopique sont atteintes : la réduction des champs le gène RHO (codant pour la rhodopsine), la mutation
visuels se poursuit jusqu’à aboutir à la cécité vers l’âge autosomale dominante la plus commune en Amérique
de la quarantaine, rendant la maladie la cause majeure du Nord causant la rétinite pigmentaire, ces chercheurs
de cécité héréditaire en Amérique du Nord (4-5). C’est la ont décrit un stade de dormance des cônes : les cônes
phase la plus dévastatrice de la maladie, car la perte de perdent graduellement leur segment externe jusqu’au
cônes implique une perte d’accomplissement de tâches 60e jour post-natum, où la totalité des bâtonnets sont
et d’activités quotidiennes comme la lecture et même perdus (segment interne, externe et corps cellulaire)
la reconnaissance faciale (6). À l’heure actuelle, la rétinite
et où il ne reste que des cônes dépourvus de segment
pigmentaire est incurable; seule une diète enrichie en
externe (6). En guise de rappel, chaque photorécepteur
vitamines A et E peut être prescrite pour ralentir sa pro-
gression (7). est constitué d’un corps cellulaire, situé dans la couche
nucléaire externe de la rétine, d’un segment interne riche
Bien que la thérapie génique semble être un mode de en mitochondries responsable de la formation du seg-
traitement émergent, elle demeure compliquée en raison ment externe, le « capteur » de lumière rempli de disques
de la diversité des gènes et de leurs différents modes absorbant les photons (1).
OPTOMÉTRISTE | MAI | JUIN 2019 25pu suivre le cheminement du glucose (2-deoxy-glucose
avec marqueur fluorescent) dans les rétines des souris
C’est la perte des segments externes qui est mutantes comparativement à celles des souris de type
sauvage. Dans des conditions normales, la rétine externe
déterminante dans la cécité, car, sans eux, est perfusée par diffusion de la choriocapillaire l’approvi-
aucun stimulus visuel ne peut être capté. sionnant en glucose qui est acheminé vers l’EPR, l’espace
Les chercheurs ont aussi observé que, sous-rétinien et atteint finalement les photorécepteurs
par les récepteurs Glut1 sur les segments internes (voir
après 4 mois post-natum, figure) (6-11). Chez les souris mutantes, le glucose reste pris
le réticulum endoplasmique et dans l’EPR, tandis qu’il atteint les segments internes des
photorécepteurs des souris de type sauvage (6). Les cher-
les mitochondries de segments internes cheurs expliquent dans un article plus récent que ceci
des cônes avaient migré dans le corps serait dû à la forme plus longue des segments externes
cellulaire des cônes, causant des bâtonnets qui assure un contact avec les micro-
villosités de l’EPR permettant le relâchement du glucose
le désassemblage du segment interne (6). dans l’espace sous-rétinien (5).
Les bâtonnets étant absents chez les souris mutantes, il
y a séquestration du glucose dans l’EPR, causant ultime-
ment la mort des cônes. Ceci concorde avec une étude
Cependant, une persistance des corps cellulaires des
antérieure effectuée par Punzo et ses collaborateurs (12).
cônes dans la couche nucléaire externe des porcs mu-
Wang et ses collaborateurs vont plus loin pour appuyer
tants a été notée pendant au moins 4 ans post-natum.
l’hypothèse de la dépendance des cônes aux bâtonnets
C’est à ce dernier stade que Wang et ses collaborateurs
dans le transport du glucose : en injectant chez les porcs
se sont particulièrement intéressés. En transplantant
portant la mutation P23H dans RHO 50 µL de solution de
5 x 105 cellules précurseurs de bâtonnets provenant de
glucose concentrée à 20 mM dans l’espace sous-rétinien
porcs de type sauvage GFP+ (contenant la « green fuo-
des rétines dépourvues de bâtonnets et de segments
rescent protein ») âgés de 65 jours embryonnaires par
externes des cônes (60e jour post natum), on assiste à
injection dans l’espace sous-rétinien d’un œil de chacun
une réactivation de la synthèse des segments externes
des porcs mutants âgés de 18 mois, les chercheurs ont
des cônes restaurant alors la vision; on note une mesure
noté une restauration des segments interne et externe
de l’activité électrophysiologique à l’électrorétinogra-
des cônes dans un rayon de ~ 1,200 µm du site de trans-
phie multifocale photopique plus importante que celle
plantation et une réponse électrophysiologique, mesurée
mesurée chez les porcs ayant eu la transplantation de
par électrorétinographie multifocale photopique statis-
bâtonnets et même de niveau comparable à celle des
tiquement différente de l’œil controlatéral utilisé comme
cônes des porcs de type sauvage. Toutefois, la présence
témoin avec transplantation placébo (injection de di-
des segments internes est un prérequis pour la réactiva-
luant). Ceci démontre qu’il existe une phase de dormance
tion de la synthèse de segments externes par injection
chez les cônes et qu’il est possible de les réactiver : la
de glucose : lorsque les chercheurs ont injecté la même
transplantation de précurseurs de bâtonnets dans une
quantité de glucose à des rétines ne contenant que
rétine dépourvue de bâtonnets et ne contenant que les
les corps cellulaires de cônes (4 mois post-natum sans
corps cellulaires des cônes réactive la fonction électro-
traitement), ni la restauration des segments internes et
physiologique des cônes par la restauration de ses seg-
externes des cônes, ni la réponse électrophysiologique
ments interne et externe et implique donc une certaine
n’a pu être obtenue.
dépendance des cônes aux bâtonnets pour assurer leur
fonction (6).
Selon les chercheurs, la réactivation
L’hypothèse des chercheurs est que de la synthèse du segment externe résulte
la mort des bâtonnets affecte de l’expression de la protéine d’interaction
le transport du glucose aux cônes. avec la thiorédoxine (Txnip) induite par
En effet, ils ont pu démontrer que, la présence de glucose, une explication qui
lors de la rétinite pigmentaire, se distingue de celle de Punzo et de ses
le glucose devient séquestré dans collaborateurs basée sur la régulation
l’épithélium pigmentaire de la cible de la rapamycine
de la rétine (EPR). chez les mammifères (mTOR) (12).
En ayant recours à des souris de type knockin portant La Txnip permet de passer d’un métabolisme du glucose
la mutation P23H dans RHO pour cette deuxième par- anaérobique à un métabolisme aérobique en régulant à la
tie de l’expérience, étant donné la plus grande facilité baisse l’expression de l’Akt (ou protéine kinase B) (6). Une
et rapidité qu’offre cette espèce dans l’analyse des ré- grande expression d’Akt est un indicateur d’un métabo-
tines après congélation, Wang et ses collaborateurs ont lisme anaérobique du glucose (13).
26 OPTOMÉTRISTE | MAI | JUIN 2019Puisque son métabolisme est très élevé, la rétine est Même si la rétine du porc a un ratio bâtonnets/cônes
particulièrement dépendante du métabolisme aérobique semblable à celui de l’humain et une area centralis rap-
du glucose de haut rendement énergétique pour obtenir pelant la macula humaine, des études additionnelles sont
de l’ATP en grande quantité dans les segments internes à réaliser pour savoir si ces résultats peuvent être trans-
riches en mitochondries et ainsi produire les segments posés chez l’humain (3).
externes (11). C’est pourquoi la Txnip est un régulateur im-
portant pour assurer un métabolisme aérobique dans la Enfin, le stress oxydatif dû à la mort des bâtonnets est
rétine (voir figure). une nouvelle hypothèse présentée dans d’autres études
récentes à considérer pour expliquer la mort des cônes
lors de la rétinite pigmentaire (3-4).
En effet, les chercheurs ont trouvé
une expression de Txnip dans les segments
internes statistiquement différente entre
les porcs mutants et les porcs sauvages :
elle est réduite chez les porcs mutants.
Ceci explique la hausse d’Akt observée chez les porcs
mutants. Un second rôle de la Txnip est, en diminuant le
taux d’Akt, de permettre la formation d’acides gras es-
sentiels aux segments externes (6). En effet, l’Akt inhibe
l’enzyme pyruvate déshydrogénase (PDH) responsable
de la transformation du pyruvate en acétyl-CoA qui,
en plus d’initier le cycle de Krebs, est un précurseur
d’acides gras par l’action des enzymes acetyl-Co-
Acaboxylase (ACC) et acide gras synthétase (FAS)
(voir figure) (6).
Figure : Voie métabolique du glucose chez les cônes médiée par les bâtonnets
Ainsi, les deux méthodes proposée par Wang et al. modifié d’après Wang (6).
de réactivation des cônes dormants La choriocapillaire est la source principale de glucose des photorécepteurs. Le
seraient efficaces, car, à la suite glucose provenant de la choriocapillaire est acheminé à l’EPR. Étant donné la
longueur plus importante des segments externes des bâtonnets, un contact est
d’une transplantation de précurseurs assuré entre les bâtonnets et l’EPR permettant la transmission du glucose vers
les bâtonnets. Le glucose qui n’est pas utilisé pour alimenter les bâtonnets est
de bâtonnets ou d’une injection de relâché dans l’espace sous-rétinien et accède aux cônes par les récepteurs Glut
glucose dans l’espace sous-rétinien, 1 situés sur leur segment interne. L’entrée de glucose dans le segment interne
des cônes active la Txnip supprimant l’Akt, ce qui lève l’inhibition de l’enzyme
les chercheurs ont noté PDH et permet de passer à un métabolisme aérobique par la production d’acé-
tyl-CoA, par le fait même d’initier le cycle de Krebs et, grâce à l’action des
une restauration du taux de Txnip, enzymes ACC et FAS, de générer des acides gras essentiels à la formation du
segment externe des cônes.
d’ACC et de FAS (6).
Conclusion
En conclusion, à la suite d’une analyse du stade de dor-
mance des cônes qui, selon l’hypothèse de Wang et ses Légende :
collaborateurs, serait causée par le manque de transmis-
sion de glucose résultant de la mort des bâtonnets et Active
le manque d’expression de Txnip, ces chercheurs ont pu Inhibe
mettre en œuvre deux méthodes permettant de réacti- Suppression de l’inhibition
ver les cônes dormants dans le contexte de la rétinite
pigmentaire chez des porcs avec la mutation P23H dans
RHO : la transplantation de précurseurs de bâtonnets
dans une rétine ne contenant que les corps cellulaires
des cônes et l’injection de glucose dans l’espace sous-ré-
tinien dans une rétine ayant des corps cellulaires et des
segments internes des cônes (6). Cette dernière serait la
méthode la plus favorable puisqu’elle rétablit une réponse
électrophysiologique comparable à celle des porcs sau-
vages (6).
OPTOMÉTRISTE | MAI | JUIN 2019 27BIBLIOGRAPHIE
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tral PMCID: PMC4833509.
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