Fentanyl dans tous ses états A. Muller
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Fentanyl dans tous ses états
A. Muller
Echelle thérapeutique de l’O.M.S pour le
traitement des douleurs par excès de nociception, 1986
FENTANYL
Opioïdes pour douleurs
modérées à fortes
±
non opioïdes
±
coantalgiques
Opioïdes pour douleurs
faibles à modérées
±
non opioïdes
±
coantalgiques Niveau 3
Antalgiques
non opioïdes pour
douleurs faibles
coantalgiques Niveau 2
Niveau 1
Qu’est ce que le fentanyl ?
•
Opioïde agoniste des
récepteurs métabotropiques µ
•
Efficace surtout sur les
douleurs nociceptives, de
préférence somatiques et
continues
•
AMM : douleurs chroniques
sévères (liées ou non au
cancer) ne pouvant être
traitées que par des
antalgiques puissants
Où sont les récepteurs?
•
Hors SN: kératinocyte,
lymphocyte, poumon,
cœur, ovaire, testicule,
SNS, tube digestif
•
Périphérie: afférences
C (si inflammation), DRG
•
Central: corne
postérieure moelle, voies
nociceptives
supraspinales (surtout
médianes)
Effets cellulaires du fentanyl
•
En aigu : inhibition AC, baisse •
En chronique, mécanismes
excitabilité (analgésie ); mais compensateurs
aussi possibilité de intracellulaires (tolérance,
phosphorylation des récepteurs rôle dans sevrage)
NMDA (hyperalgésie)
• Effets sur les peptides
opioïdes et sur les
peptides anti-opioïdes (rôle
dans tolérance et sevrage)
Analgésie - Hyperalgésie -
Tolérance
La courbe dose-réponse (dose d’opioïde, L’analgésie face à un test nociceptif est
réponse antalgique) observée dans les plus prononcée avec le fentanyl que
conditions normales (N) est décalée à droite celle obtenue avec la morphine chez un
lors de la tolérance (T), et décalée vers le individu vierge d’opioïdes préalables.
bas et un peu à droite dans l’hyperalgésie Mais l’administration de fentanyl est
(H) aux opioïdes. suivie d’un rebond d’hyperalgésie qui
rend la morphine moins active.
L’administration de kétamine en même
temps (trait bleu) que la morphine
restaure l’efficacité de cette dernière
Pourquoi ?
•
En chronique :
- Il y a, en plus de la protéine Gi, une Gs qui peut s’activer
- La sous-unité βγ de la protéine G facilite l’activation du
récepteur NMDA
- Compensation d’un équilibre opioïdes / anti-opioïdes
- Activation des cellules microgliales
- Pour la morphine, rôle de M3G
•
Metalloprotéase MMP-9 DRG inhibe en aigu,
et contrecarre l’analgésie
Analgésie optimale
•
Douleur opiosensible •
Imprégnation
•
Traiter les autres « nécessaire et
composantes de la douleur suffisante » des
(médicaments ou moyens récepteurs
non médicamenteux) •
Voie et posologie sont à
•
Surveillance, et prévention adapter aux capacités
des effets secondaires métaboliques du patient
•
Réévaluer +++ une douleur •
Eviter d’associer
qui échappe aux opioïdes deux opioïdes différents
Effets secondaires au long
cours
Eléments de pharmacocinétique
Un taux sanguin stable est obtenu
après 6 X ½ vie d’élimination
TISSU RESERVOIR SITE D’ACTION R
Libre Lié Libre Lié
BIODISPONIBILITE
DISTRIBUTION
SANG
PARENTERAL
ABSORPTION Produit libre ELIMINATION
PER OS Métabolites
Produit lié
FOIE BIOTRANSFORMATIONDégradation du fentanyl
•
Hépatique, par O- et N-
desalkylation par CYP3A4
•
Elimination intestinale du
fentanyl et d’une part des
métabolites
•
Moins de 10% du fentanyl
éliminés par voie rénale,
80% pour les métabolites,
d’où avantage dans
l’insuffisance rénaleVoies d’administration
•
Intraveineuse, réservée à l’anesthésie et à la sédation en
réanimation
•
Périmédullaire: IT en complément d’une rachianesthésie, ED
lors de la AECP; par pompe implantée dans les douleurs
cancéreuses ou certaines douleurs chroniques
•
Transdermique: à délivrance continue (Durogésic®,
Matrifène®), ou à la demande (Ionsys®, retiré du commerce),
dans les douleurs continues
•
Transmuqueuse: orale (Actiq®, Effentora®, Abstral®) ou nasale
(Instanyl®, Pecfent), pour les ADP
La liposolubilité élevée fait que les cinétiques sont relativement prochesCinétique fentanyl IV
•
3,5 X plus affine que la
morphine (Pb association)
pour les récepteurs µ, et
60 X plus liposoluble
•
85% fixation protéique
•
T1/2α 13,4 min; T1/2β 3,7
Cinétique précoce après un
min; VD total 4l/kg; bolus de 100 µg IV de fentanyl
Clairance 12,7 ml/kg/min;
Métabolisé par P450 Dans le LCR, à la 20° minute, le
taux atteint 0,3 ng/mlFentanyl périmédullaire
•
1 µg/kg en ED lombaire
entraîne en 22 minutes
une Cmax dans le LCR
lombaire de 20 ng/ml
•
Injecté dans le LCR, une
partie (1/3) du fentanyl
rejoint les récepteurs
médullaires, tandis que
le restant traverse la
dure-mèreVoie transdermique
•
Principes
•
Moyens de
facilitation du
•
Transfert contrôlé transfert
par la différence de •
Chimiques: liposomes,
concentration émulsions huile/eau,
surfactants,…
•
Electriques: électroporation,
iontophorèse
•
Thermoporation
•
Mécaniques: ultrasons, jet
injection, micro-aiguilles
•
RadiofréquenceTypes de patch
Indiqués dans les
douleurs
continuesCinétique Durogésic® Application unique Applications répétées ½ vie 20 h au retrait
Avantages / Inconvénients
•
Application facile •
Décollement par
•
Délivrance contrôlée et sudation
fiable sur les patchs •
Surdosage si
matriciels
application de
•
Pas d’effet de premier plusieurs patchs
passage hépatique
•
Risque de
•
Traitement des
douleurs continues,
détournement
de fondIontophorèse (Ionsys®) Réservé au postopératoire Inactivation du patch au bout de 24h ou 80 doses Double pression délivre 40 µg sur 10 minutes
Cinétique
•
Comparaison IV (80
µg sur 20 minutes
toutes les heures
pour 1 jour) versus
Ionsys® (2 doses de
40 µg sur 20 minutes
toutes les heures)
•
Aucune différence, en
dehors de la première
heureVoies transmuqueuses
buccales
•
Diverses formulations:
bâtonnet gingival, cp gingival, cp
sublingual, cp effervescent, film soluble,
dosées à 100, 200, 400, 600, 800 µg
•
Schéma thérapeutique
commun:
- Actif en 10 minutes
- 100 µg pour le premier accès, et si
nécessaire 100 µg 15 minutes après, ce qui
mène à 200 µg d’emblée pour l’accès
suivantApplicateur gingival : Actiq®
Comprimé sublingual : Abstral®
•
Cp sublingual à dissolution
rapide (100, 200, 300, 400, 600,
800 µg/cp)
•
Absorption rapide en
30 minutes
•
Biodisponibilité estimée à
environ 70 %
•
Concentrations plasmatiques
maximales moyennes de
fentanyl comprises entre 0,2 et
1,3 ng/ml (après administration
de 100 à 800 µg). Elles sont
obtenues respectivement en
22,5 et 240 minutes.Comprimé gingival: Effentora®
Comprimés à 100, 200, 400, 600, 800 µgVoie nasale transmuqueuse :
Instanyl®Où va l’Instanyl®?
Voie nasale transmuqueuse :
PecFent®
Action rapide: à partir de la 5° minute,
soulagement satisfaisant en 10 minutes
Efficacité constante: 90% des patients
ont le même dosage pendant 4 mois
Sécurité: compteur de doses, clic à
l’utilisation, deux dosages (100 et 400
µg/dose)Aérosols pulmonaires
Indications /Avantages / Inconvénients
des voies transmuqueuses
•
ADP en cancérologie
•
Si possible chez les patients sous fentanyl en
continu
•
Biodisponibilité ≥ 50%
•
Cinétique proche de l’IV au bout de 10 minutesTerrorisme
•
Octobre 2002, les
forces spéciales
russes envahissent
un théâtre, et pour
neutraliser des
preneurs d’otages,
utilisent un gaz à
base de fentanylVous pouvez aussi lire
