Focal adhesion kinase (FAK), une protéine aux fonctions multiples Focal adhesion kinase (FAK), a multifunctional protein
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M/S : médecine sciences
M/S revues / M/S Reviews
Focal adhesion kinase (FAK), une protéine aux fonctions
multiples
Focal adhesion kinase (FAK), a multifunctional protein
Jérôme Cornillon, Lydia Campos and Denis Guyotat
Volume 19, Number 6-7, juin–juillet 2003 Article abstract
Focal adhesion kinase (FAK) is a cytoplasmic protein tyrosine kinase localized
URI: https://id.erudit.org/iderudit/006837ar to regions called focal adhesions. Many stimuli can induce tyrosine
phosphorylation and activation of FAK, including integrins and growth factors.
See table of contents The major site of autophosphorylation, tyrosine 397, is a docking site for the
SH2 domains of Src family proteins. The other sites of phosphorylation are
phosphorylated by Src kinases. Phosphorylated FAK binds proteins of focal
Publisher(s) adhesion and can activate them directly or indirectly by phosphorylation.
These activated proteins forming the FAK complex facilitate the generation of
SRMS: Société de la revue médecine/sciences downstream signals necessary to regulate cell functions, like motility, survival
Éditions EDK and proliferation. Dysregulation of FAK could participate in the development
of cancer. This review will focus upon the mechanisms by which FAK transmits
ISSN biochemical signals and elicits biological effects.
0767-0974 (print)
1958-5381 (digital)
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Cornillon, J., Campos, L. & Guyotat, D. (2003). Focal adhesion kinase (FAK), une
protéine aux fonctions multiples. M/S : médecine sciences, 19(6-7), 743–752.
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Focal adhesion
kinase (FAK),
une protéine
> FAK (focal adhesion kinase) est une protéine
aux fonctions
REVUES
cytoplasmique ubiquitaire retrouvée au sein du multiples
complexe d’adhérence. Son activation par les inté- Jérôme Cornillon, Lydia Campos, Denis Guyotat
grines mais aussi par différents facteurs de crois-
sance, cytokines ou hormones se traduit par l’au-
tophosphorylation d’un résidu tyrosine (397) libé-
rant un site de liaison pour la protéine Src. Cette
liaison va permettre l’activation des protéines du
MINI-SYNTHÈSE
complexe d’adhérence, aboutissant à la transmis-
sion de signaux régulateurs pour la migration, la
survie et la prolifération cellulaires. Un dérègle-
ment de ce système peut limiter ainsi plusieurs
fonctions cellulaires, voire entraîner l’apoptose, et
pourrait participer aux processus de cancéroge-
nèse. Cet article présente les mécanismes par les-
quels FAK contribue à la régulation cellulaire. <
J. Cornillon:
régulation essentiel Laboratoire Mort Cellulaire et
La phosphorylation de résidus tyrosine de protéines du est réalisé par l’adhé- Néoplasie,
cytosquelette en réponse aux propriétés d’adhérence rence à la matrice Faculté de médecine J. Lisfranc
des intégrines est un mécanisme majeur de la transmis- extracellulaire par les de Saint-Étienne,
sion de signaux contrôlant divers processus cellulaires. intégrines. FAK a été 15, rue Ambroise Paré,
Plusieurs protéines de type tyrosine kinase (PTK) peu- retrouvée dans de 42023 Saint-Étienne, France.
vent participer à ces phosphorylations. FAK (focal adhe- nombreuses lignées L. Campos, D. Guyotat:
sion kinase) est une protéine particulièrement impor- cellulaires ainsi que Laboratoire Mort Cellulaire et
tante dans la transmission du signal relayé par les inté- dans la plupart des tis- Néoplasie,
(➜) m/s grines (➜). Elle est localisée préférentiellement près des sus étudiés. Elle est Faculté de médecine J. Lisfranc
2001, n° 1, intégrines au niveau des complexes d’adhérence (ou notamment exprimée de Saint-Etienne, et
p. 111
d’adhérences focales) et a été impliquée dans le sur toutes les lignées Département d’hématologie,
contrôle de plusieurs processus cellulaires comme la hématopoïétiques en Hôpital Nord,
migration et la survie. Parmi les autres protéines de ces dehors, peut-être, de CHU de Saint-Étienne,
complexes, on retrouve les protéines du cytosquelette la lignée érythroïde 42055 Saint-Étienne, France.
telles que l’actine, la paxilline, la taline, et des pro- [1]. FAK est surexpri- jerome_cornillon@hotmail.com
téines participant au remaniement du cytosquelette mée dans différentes
telles que la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-kinase) lignées cancéreuses [2, 3].
et la protéine de 130 kDa associée à Crk (P130CAS).
L’ensemble de ces protéines forme ainsi de larges struc- Structure et activation de FAK
tures sous-membranaires (Figure 1 et Tableau I).
D’autres stimulus peuvent induire l’activation de FAK en FAK fait partie d’une famille récemment décrite, la
dehors des intégrines, comme les facteurs de crois- famille des kinases de l’adhérence focale correspondant
sance, les neuropeptides, ou l’engagement des récep- à des protéine tyrosine kinases (PTK) cytoplasmiques
teurs couplés aux protéines G. Toutefois, le mode de riches en proline, dépourvues de récepteur membra-
M/S n° 6-7, vol. 19, juin-juillet 2003 743naire. Cette famille se compose actuellement deux pro- transmission du signal activateur via les intégrines reste
téines : Pyk2 (proline-rich tyrosine kinase 2) (pour encore inconnue [12].
revue, voir [4]) et FAK. La protéine FAK activée va subir une phosphorylation en
cascade de résidus tyrosine. C’est d’abord l’autophos-
Structure phorylation du résidu tyrosine 397 qui est le témoin de
FAK est une protéine d’un poids moléculaire de 125 kDa, son activation [7]. Une mutation au niveau de ce résidu
de structure très conservée au sein des espèces. Son entraîne l’incapacité pour FAK d’avoir une activité bio-
gène est localisé sur le chromosome 8. Elle ne possède ni logique. Cette phosphorylation libère un site de liaison
région transmembranaire ni domaines SH2 ou SH3 (Src de forte affinité pour des protéines contenant un
(➜) m/s homology regions 2 and 3) (➜). Elle est divisée en trois domaine SH2. Les kinases de la famille Src, Fyn et c-Src,
2000, n° 5, domaines, un domaine amino-terminal et un domaine vont être recrutées et activées sur ce site. Elles vont
p. 611
carboxy-terminal délimitant un domaine central por- phosphoryler d’autres résidus tyrosine dans le domaine
tant l’activité catalytique (Figure 2) [5]. La région FAT (focal adhesion catalytique (Y407, Y576 et Y577) ainsi que dans la
targeting), située dans le domaine carboxy-terminal est nécessaire région carboxy-terminale (Y861 et Y925). Les phospho-
pour la localisation dans le complexe d’adhérence par l’intermédiaire rylations des tyrosines Y576 et 577 par c-Src augmen-
de liaisons avec la taline et la paxilline. La taline, médiateur de l’acti- tent l’activité enzymatique de FAK et permettent la
vation de FAK par les intégrines, permet l’interaction avec le réseau de création de nouveaux sites de liaison pour d’autres
filaments d’actine nécessaire pour l’activation de FAK [6]. En utilisant effecteurs (voir plus loin) [13, 14]. L’activation de FAK
la cytochalasine D, qui bloque le réseau des filaments
d’actine, des études ont confirmé que l’intégrité du
cytosquelette d’actine est nécessaire pour la phospory- Matrice
extracellulaire
lation de FAK en réponse aux stimulus initiaux [7]. Le
domaine amino-terminal contient une séquence homo-
logue à celles des protéines du groupe bande 4.1/ERM
(ezrine, radixine et moésine) correspondant au domaine Intégrines
FERM (F pour protéine 4.1, E pour ezrine, R pour radixine,
M pour moésine) impliqué dans les interactions avec les
domaines cytoplasmiques des récepteurs transmembra-
naires [8]. Même si les fonctions de cette réponse ne
Taline
sont pas déterminées avec certitude, des fonctions Fyn
Paxilline
similaires à celles décrites pour d’autres protéines ont FAK FAK PI3K
PLCγ SRC Actine
été proposées, avec notamment un rôle pour la trans- Grb2 p130Cas
FAK
mission des signaux dépendants de facteurs de crois- Sos Crk C3G
Grb7 Graf
sance et d’hormones [9]. Le domaine amino-terminal
Rho
semble pouvoir lier FAK à la sous-unité β des intégrines
ne
mais cette liaison ne semble pas indispensable pour
ti
Ac
e
tin
l’activation de FAK par les intégrines [10]. Tensine Tensine
Ac
Tensine Tensine
Activation de FAK
Les intégrines, les facteurs de croissance comme l’IGF
(insulin-like growth factor) et des hormones peuvent Figure 1. Le complexe d’adhérence focale. Le complexe d’adhérence est une
activer FAK [1, 7, 9, 11]. Les interactions entre la partie large structure composée de protéines connectées entre elles par leur domaine
amino-terminale et les récepteurs de facteurs de crois- SH2 ou SH3 (Src homology regions 2 and 3). Au sein de ces complexes, FAK est
sance et les intégrines, et celles entre la partie FAT et la l’un des points centraux de ces connexions en étant l’intermédiaire entre les
taline, suggèrent une régulation différente de FAK en signaux activateurs des intégrines ou des facteurs de croissance et les autres
fonction de l’origine du stimulus initial (facteurs de protéines. Le nombre de protéines nécessite l’association de plusieurs protéines
croissance ou intégrines) avec un rôle plus important de FAK pour permettre une bonne cohésion du système. FAK: focal adhesion kinase;
la partie amino-terminale pour l’activation par les fac- Fyn: tyrosine kinase Fyn; Graf: GTPase regulator associated with focal adhesion
teurs de croissance et, à l’inverse, un rôle plus impor- kinase; Grb2, Grb7: growth factor receptor-bound protein 2, 7; p130Cas : pro-
tant de la partie carboxy-terminale pour l’activation téine de 130 kDa associée à Crk (Crk-associated substrate); PI3K: phosphatidy-
par les intégrines [10]. Si l’intégrité du cytosquelette, linositol 3-kinase; PLCγ: phospholipase C γ; Rho: protéines Rho; Sos: protéine
de la taline et de la paxilline semblent nécessaires, la sos; SRC: tyrosine kinase src.
744 M/S n° 6-7, vol. 19, juin-juillet 2003et de c-Src est donc le point central du signal de trans- successif de protéines du complexe (Figure 2). Dans un
duction. second temps, les différentes protéines vont subir à leur
Si l’autophosphorylation du résidu 397 est reconnue tour une activation entraînant la mise en route de cas-
comme le témoin de l’activation de FAK, il a été décrit cades de voies régulatrices intracellulaires importantes
dans les cellules épithéliales que FAK pouvait être comme Erk/MAPK, PI3-kinase et les réarrangements du
retrouvée sous forme phosphorylée à l’état basal mais cytosquelette (Figure 3). Une nouvelle interaction entre
REVUES
avec une répartition intracellulaire diffuse et non plus FAK et STAT1 (signal transducer and activator of trans-
focale, sous-membranaire. Lors de la migration cellu- cription 1) a été décrite récemment. Le signal des STAT
laire, on ne retrouve pas d’augmentation majeure de la est généralement une voie de transduction de signaux
phosphorylation de Tyr397 mais plutôt une redistribu- de récepteurs de surface pour la régulation de l’expres-
tion de toutes les autres formes phosphorylées sur tyro- sion génique. B. Xie et al. ont montré que, parmi les dif-
sine de FAK au niveau des complexes d’adhérence [15]. férentes protéines STAT, STAT-1 pouvait être activée par
Si l’activation de FAK est généralement liée aux inté- FAK après l’adhérence à la matrice et que cette activa-
grines, il existe d’autres modèles où son activation est tion influençait la migration cellulaire en limitant l’ad-
MINI-SYNTHÈSE
réalisée par d’autres mécanismes. Par exemple, dans les hérence (➜) [17]. (➜) m/s
plaquettes sanguines, son activation semble indépen- Le système de régulation faisant intervenir un tel 1997, n° 11,
p. 1277
dante des intégrines mais nécessite plutôt une régula- nombre de protéines susceptibles d’être activées par
tion par les flux intracellulaires du calcium et l’activa- différentes voies rend la schématisation parfois diffi-
tion de la PKC (protein kinase C) [16]. cile. À travers les modèles proposés par les études
récentes, nous allons tenter de synthétiser les princi-
Les interactions protéiques pales interactions protéiques.
Après son activation, FAK phosphorylée libère plusieurs Les mitogen-activated protein kinases
sites de fixation pour des protéines contenant des Les protéines de la super famille des MAPK (mitogen-acti-
domaines SH2. Ces sites vont permettre le recrutement vated protein kinases) participent à des mécanismes cel-
INTERACTIONS ACTIONS
FAK Intégrines, récepteurs de facteurs de croissance, Src, Fyn, Activation directe ou indirecte de nombreuses protéines du complexe
PI3-kinase, Grb2, Grb7, PLC-γ, p130Cas, Graf, ASAPI, d’adhérence aboutissant à l’activation de plusieurs voies intracellulaires
paxilline, taline, PTEN, Nck réglant le cycle, la survie et la migration cellulaires. Pourrait participer
aux processus de cancérogenèse
Src FAK et paxilline, récepteurs de facteurs de croissance Phosphorylation de plusieurs protéines du complexe d’adhérence
permettant leur activation
Grb2 FAK, SOS et Ras Activation de la voie des Erk/MAPK aboutissant à la régulation de gènes,
à l’activation du cycle cellulaire. Rôle anti-apoptotique. Potentialise
l’activation de Erk par les récepteurs de facteurs de croissance
p130Cas FAK, Nck et Crk Activation de la voie de JNK, de Erk/MAPK, régulation du cycle et
de la migration cellulaires. Rôle anti-apoptotique.
PI3-kinase FAK, Akt, phospho-inositides membranaires Kinase spécifique du phosphatidyl inositol. Rôle dans la survie cellulaire
par le biais de NFκB. PLC-γ, FAK, DAG et phospholipides. Hydrolyse
les phospholipides tels que PIP2. Activation de PKC et mobilisation
du calcium intracellulaire aboutissant au remaniement du cytosquelette
et à l’activation de facteurs de transcription
Grb7 Différents RTK comme Erb2, Erb3, FAK, PI3-kinase et Remaniement du cytosquelette. Interagit avec FAK, PI3-kinase et
les phospho-inositides membranaires les phospholipides membranaires au cours de la migration.
Graf Liaison à Rho Inhibe Rho. Régulation du remaniement du cytosquelette
avec diminution de l’adhérence cellulaire
Paxilline Taline, Crk, C-Src, PKL, PAK, vinculine, Pyk2 Participe à la cohésion des complexes d’adhérence, à l’activation de Erk
Taline Domaine cytoplasmique de la sous-unité β des intégrines, Participe à l’assemblage du complexe d’adhérence et au déroulement
actine, FAK, layiline, vinculine. correct de la migration. Mécanisme partiellement élucidé
Tableau I. Les principaux intervenants du complexe d’adhérence.
M/S n° 6-7, vol. 19, juin-juillet 2003 745lulaires majeurs pour transcrire un signal extracellulaire aboutissant à une activation de PAK puis de Erk [25].
en une réponse cellulaire. Trois membres de la famille sont p130Cas est aussi impliquée dans l’activation de la voie
particulièrement importants: Erk (extracellular signal- de JNK (Figure 3).
regulated kinase), la protéine p38 et JNK (c-jun N-termi- Il est clairement démontré, par ailleurs, que l’adhérence
nal kinase). Ces protéines sont impliquées dans la trans- et les facteurs de croissance sont étroitement impliqués
cription de gènes par l’activation de protéines nucléaires dans la transmission de signaux de migration et de proli-
telles que c-Myc et c-Jun. Au moins 25 cibles ont été trou- fération. Les facteurs de croissance peuvent régler l’ac-
vées intervenant dans divers programmes cellulaires telles tivité des complexes d’adhérence. Cette régulation par
que la division et la prolifération. La régulation de ces les facteurs de croissance est due essentiellement à une
voies dépend essentiellement de la coopération entre les potentialisation de la transmission des signaux intracel-
(➜) m/s messages activateurs des facteurs de croissance et de lulaires par la voie de Erk. Cet effet passe non seulement
2000, n° 4,
p. 563
l’adhérence (pour revue, voir [18-20]). par une augmentation de l’activation de Erk mais aussi,
FAK est reliée à la paxilline par sa région FAT, qui est et peut-être surtout, permet de favoriser la migration de
nécessaire et suffisante pour la liaison et dont l’inté- Erk vers le noyau. [20]. Inversement, les complexes peu-
grité est indispensable pour l’activation de la paxilline [7, 10]. Elle per- vent contrôler les signaux déclenchés par les facteurs de
met de stabiliser les interactions protéiques dans le complexe et faci- croissance en passant notamment par une régulation de
lite l’activation de certaines d’entre elles [7, 21]. Elle participe par l’expression des récepteurs ou des substrats. Par
ailleurs, par l’intermédiaire de PAK (p21-activated serine-threonine exemple, dans un modèle de fibroblastes, P. Lebrun et al.
kinase), à l’activation des Erk/MAPK kinases (➜). ont montré que FAK, activée par l’adhérence, potentia-
Dans différents modèles cellulaires, la voie de Ras est une voie impor- lise l’expression de l’IRS-1 (insulin receptor substrate 1)
tante pour l’activation de
Erk. La phosphorylation de
la tyrosine 925 de FAK
forme un site de liaison PI3K Grb7
PLC-γ
pour le complexe Grb2-Sos p85
[22]. Grb2 est une pro-
téine adaptatrice qui, en
se liant à Sos, va per- Grb2
c-Src Y397 Y407 Y576 Y577
mettre l’activation de Ras Y861 Y925
Taline
enclenchant la cascade
des MAP-kinases. Le Domaine
NH2 Bande 4,1 FAT COOH
catalytique
domaine carboxy-termi-
nal de FAK, riche en rési- Paxilline
dus proline, permet des p130cas Graf
interactions avec des pro- Crk et ASAP1
téines par leurs domaines
SH3. p130Cas ou Cas (Crk-
associated substrate) se Figure 2. Structure de FAK. La protéine FAK est divisée en trois domaines, un domaine amino-terminal et un
lie au niveau de la pre- domaine carboxy-terminal délimitant un domaine central portant l’activité catalytique. L’autophosphorylation
mière séquence riche en de la tyrosine en Y397 permet la liaison avec les kinases de la famille Src. Ces kinases vont phosphoryler les autres
proline (PxxP718) [23]. résidus tyrosine de FAK ainsi que des résidus de protéines liées à FAK. Dans la partie amino-terminale, on retrouve
Cas fait partie de la un domaine homologue avec les protéines du groupe bande 4.1/ERM (ezrine, radixine, moésine). Ce domaine per-
famille des protéines met l’association de FAK avec des récepteurs de facteurs de croissance. La région FAT (focal adhesion targeting),
adaptatrices, comme située dans son domaine carboxy-terminal est nécessaire, pour la localisation dans le complexe d’adhérence par
Grb2. Elle se lie par une l’intermédiaire de liaisons avec la taline et la paxilline. La liaison et le mode d’activation des intégrines ne sont
liaison SH2/SH3 avec la pas déterminés avec certitude. Sur la figure sont représentées les principales protéines interagissant avec FAK et
protéine Crk [24]. Ce com- leur site de liaison respectif. ASAP1: ARF (ADP ribosylation factor)-GAP (GTPase-activating protein) containing
plexe, renforcé par la SH3, Ank repeats, and pH domain; Graf: GTPase regulator associated with focal adhesion kinase; Grb2, Grb7:
paxilline, transmet un growth factor receptor-bound protein 2, 7; PI3K: phosphatidylinositol 3-kinase; p85: sous-unité régulatrice de
signal activateur pour une la PIP3K; PLCγ: phospholipase C γ; p130Cas : protéine de 130 kDa associée à Crk (Crk-associated substrate); c-
autre protéine de la SRC: tyrosine kinase src; bandes bleu foncé: sites riches en proline, permettant les liaisons avec des domaines
famille de Ras, Rac1, SH3; Y: résidus tyrosine permettant des liaisons avec des domaines SH2
746 M/S n° 6-7, vol. 19, juin-juillet 2003amorcée par l’insuline. Ces résultats ont été confirmés des lipides inositols impliqués dans l’activation de la
par la suite en montrant que l’expression de IRS-1 est protéine Akt (protéine kinase B). Celle-ci va alors parti-
nettement plus faible dans les cellules en suspension par ciper à l’inhibition de la cascade apoptotique déclen-
rapport aux cellules adhérentes [26]. chée par BAD (Bcl2-antagonist of cell death) et va acti-
ver NF-κB (nuclear factor κB) dont la fonction première
PI3-kinase est de régler l’expression de gènes anti-apoptotiques et
REVUES
La PI3-kinase est une protéine kinase ayant un rôle pré- est particulièrement impliquée dans l’anoikis (apoptose
dominant dans les processus apoptotiques. Son activa- par perte d’adhérence). PI3-kinase est liée à FAK par le
tion engendre des seconds messagers en phosphorylant résidu Tyr397 qui libère des sites pour la sous-unité
Figure 3. Les voies de signali-
Intégrines sation de l’adhérence focale.
Le schéma simplifié propose
MINI-SYNTHÈSE
un résumé des possibilités
d’interaction entre les pro-
téines du complexe d’adhé-
PTEN rence et les voies de signali-
Taline
PLCγ Fyn sation sous-jacentes. FAK
Paxilline FAK
FAK FAK PI3K
est initialement activée par
Grb7 Graf SRC Actine l’intermédiaire d’intégrines
Rho et/ou de facteurs de crois-
PIP2
sance. Cette activation va
e
permettre la liaison et l’acti-
tin
Ac
vation de plusieurs pro-
Tensine Tensine
AKT téines. (1) Graf, Grb7, PLC-γ.
vont participer au remanie-
FAK ment du cytosquelette d’ac-
p130Cas
tine, engendrant ainsi un
C3G
FAK FAK cycle de migration et d’ad-
Fibres p130Cas
de stress Grb2 hérence cellulaires avec pour
d’actine Sos Crk chaque étape une restructu-
NFκB
ration et une déstructuration
des complexes d’adhérence.
Ras Rac JNK p130Cas, Grb2, PI3-kinase
vont secondairement parti-
ciper à l’activation en cas-
cade de plusieurs voies
Raf1
intracellulaires, la voie de
Noyau
Erk (2 et 3), la voie de JNK (4)
et la voie de la PI3-kinase
MEK Expression de l’ADN (5). Elles vont permettre in
Transcription fine de régler plusieurs pro-
Translation
cessus vitaux pour la cellule
ERK telles que la survie, la proli-
fération et la migration cel-
lulaires en favorisant l’acti-
vation de facteurs de transcription. AKT: protéine kinase AKT; FAK: focal adhesion kinase; ERK: extracellular signal-regulated kinases; Fyn: tyro-
sine kinase Fyn; Graf: GTPase regulator associated with focal adhesion kinase; Grb2, Grb7: growth factor receptor-bound protein 2, 7; JNK: jun N-
terminal kinases; MEK: MAP erk kinase; NFΚB: nuclear factor ΚB; p130Cas: protéine de 130 kDa associée à Crk (Crk-associated substrate); PI3K:
phosphatidylinositol 3 kinase; PIP2: phosphatidyl inositol bisphosphate; PLCγ: phospholipase C γ; Raft1: rapamycine FΚBP target 1; Rac: GTPase
rac; Ras: GTPase ras; SRC: tyrosine kinase src; Sos: protéine sos.
M/S n° 6-7, vol. 19, juin-juillet 2003 747(➜) m/s régulatrice de 85 kDa (p85) [27] (➜). La fixation de p85 Régulation de FAK
2000, n° 2, va permettre son activation par le complexe FAK-Src
p. 265 entraînant secondairement la phosphorylation des Actuellement, des mécanismes régulateurs de l’activa-
lipides inositols puis l’activation d’Akt. tion de FAK ont été décrits dans différents modèles cel-
lulaires.
Organisation du cytosquelette et Le premier mécanisme régulateur est réalisé par la pro-
des complexes d’adhérence téine FRNK (FAK-related non-kinase), correspondant au
Une migration cellulaire correcte nécessite un système domaine carboxy-terminal de FAK dépourvue du
intracellulaire souple et finement réglé qui permet l’or- domaine catalytique. Son expression est liée à une régu-
ganisation et la désorganisation des différentes struc- lation autonome par un promoteur localisé dans un
tures impliquées. intron de la séquence carboxy-terminale permettant la
Si le site libéré par le résidu tyrosine 397 permet une liai- seule expression du domaine carboxy-terminal. Par
son avec les protéines Src et la protéine PI3-kinase, elle ailleurs, à la différence de FAK exprimée de façon ubi-
permet aussi la liaison avec deux autres protéines, la quitaire, la région régulatrice du promoteur contient des
phospholipase C γ (PLCγ) et Grb7 (growth factor recep- éléments spécifiques de tissus. Les cellules intestinales
tor-bound protein 7), impliquées toutes deux dans la et pulmonaires ont les taux d’expression d’ARN de FRNK
régulation de la migration [28, 29]. L’impossibilité pour les plus importants [32]. FRNK entre en compétition par
plusieurs protéines de se lier en même temps sur un seul sa partie terminale FAT avec FAK au sein des complexes
résidu tyrosine implique que l’autophosphorylation doit d’adhérence. Cette compétition, en limitant les diffé-
permettre une activation en cascade de plusieurs pro- rentes interactions protéiques, permet une régulation
téines FAK distinctes se liant chacune aux différentes de l’adhérence, de la migration, du cycle cellulaire et
protéines. La réunion de ces « mini-complexes » abou- éventuellement de la mort cellulaire [33, 34].
tit à une large structure dans l’adhérence focale facili- Lors de l’activation plaquettaire par la thrombine, une
tant ainsi la co-localisation de protéines distinctes de protéase, la calpaïne, règle négativement FAK en la cli-
signalisation [8]. vant en deux fragments inactifs. Ce clivage intervient
La deuxième séquence riche en proline (PxxP881) de FAK directement dans la régulation des complexes d’adhé-
permet la liaison de deux GAP (GTPase activating pro- rence et bloque la transmission des messages sous-
tein), une GAP pour Rho et ASAP1, une GAP pour des Arf jacents [35].
(ADP-ribosylation factors) et de Graf (GTPase regulator PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chro-
associated with FAK). Rho activée induit la contractilité mosome ten) est une lipide-phosphatase aux propriétés
des filaments d’actine et participe à l’activation de FAK de suppresseur de tumeur. Par sa propriété de phospha-
en favorisant l’assemblage des complexes d’adhérence. tase protéique, elle permet une déphosphorylation de FAK
Par un rétrocontrôle négatif, FAK, parl’intermédiaire de empêchant l’interaction avec la PI3-kinase. Et par sa
Graf, va inhiber Rho, aboutissant secondairement à un propriété de phosphatase lipidique, elle dégrade les pro-
remodelage de la structure des complexes d’adhérence. duits engendrés par la PI3-kinase, comme le phosphatidyl
Ces différentes données suggèrent donc que FAK peut inositol (3, 4, 5) triphosphate. De cette façon, PTEN peut
régler le turn-over de l’adhérence focale en modulant inhiber efficacement le signal de la PI3-kinase déclenché
l’activité de Rho [8]. De même, ASAP1 en modulant les par l’adhérence dépendante des intégrines, aboutissant
Arf est susceptible de réduire l’adhérence et la forma- in fine à une augmentation de l’anoikis [36]. D’autres
tion des complexes d’adhérence [30]. phosphatases comme PTP-1B (protein phosphotyrosyl
Il existe d’autres mécanismes participant à la régula- phosphatase), une tyrosine phosphatase ubiquitaire, et
tion des adhérences. Le complexe Grb2-Crk permet de PTP-PEST agissent au sein des complexes en inhibant dif-
créer un cycle de phosphorylation-déphosphorylation férentes protéines [37, 38].
de FAK [31]. On retrouve aussi une participation des Si FAK permet de potentialiser certaines voies issues des
facteurs de croissance. C’est le cas notamment du facteurs de croissance, à l’inverse, il a été montré que
récepteur IGF-R (insulin growth factor-R) qui active des facteurs de croissance peuvent inhiber l’activation
dans un premier temps l’adhérence en potentialisant le de FAK. C’est le cas de l’EGF (epidermal growth factor)
recrutement de complexes d’adhérence et qui, en acti- dont la stimulation entraîne une déphosphorylation de
vant la phosphatase SHP2, entraîne ensuite une FAK. Cette déphosphorylation a été montrée notamment
déphosphorylation de FAK aboutissant dans un second sur une lignée de carcinome avec pour conséquence une
temps à une augmentation de la migration par inhibi- perte de l’adhérence et une augmentation de la migra-
tion des complexes [11]. tion cellulaire, favorisant ainsi l’invasion tumorale [39].
748 M/S n° 6-7, vol. 19, juin-juillet 2003Les fonctions de FAK sance semble intervenir dans les processus d’angioge-
nèse au niveau des cellules endothéliales comme au
Les différentes interactions décrites se retrouvent in niveau des cellules musculaires lisses. Dans les cellules
fine toutes intriquées au cœur d’un système régulateur endothéliales, il existe en effet une coopération étroite
complexe impliquant les intégrines et les facteurs de entre les intégrines et le VEGFR-2 (vascular endothelial
croissance. Dans ce système, la voie régulatrice princi- growth factor receptor-2) passant par l’intermédiaire
REVUES
pale semble toutefois être la voie de Erk participant à la de FAK [44]. Cette coopération est nécessaire pour une
régulation globale de la vie cellulaire (cycle, migration migration correcte de ces cellules [45]. De même, dans
et donc survie) (Figure 3). les cellules musculaires lisses vasculaires, l’activation
de FAK potentialise l’activation de Erk par le PDGF (pla-
Migration cellulaire et FAK tetelet derived growth factor) favorisant la proliféra-
À travers toutes ses interactions, FAK est donc impli- tion et la migration [46].
quée dans la migration cellulaire (pour revue, voir Parallèlement à son action sur la migration cellulaire,
[40]). En effet (1) les cellules déficitaires en FAK, liées de nombreuses études ont montré clairement la partici-
MINI-SYNTHÈSE
à la fibronectine, ont une forte diminution de leur pation de FAK dans les processus du développement
capacité migratoire et cette capacité dépend de la tumoral (voir plus loin).
phosphorylation des tyrosines 397, 576 et 577. Ces
résultats sont bien démontrés pour des lignées fibro- Survie, prolifération cellulaire et apoptose
blastiques dérivées de cellules embryonnaires invali- Les interactions entre les intégrines et la matrice
dées pour le gène FAK a été invalidé [41]; (2) l’aug- extracellulaire participent aux processus vitaux cellu-
mentation de l’expression de FRNK bloque la migration laires. Si le message est généralement transmis par la
[33]; (3) l’augmentation de l’expression de FAK aug- sous-unité β, la sous-unité α semble être l’élément
mente la migration; (4) enfin, la mutation au niveau du orientant dans le sens de la prolifération ou de la
site de liaison de FAK à la famille Src, Grb7, PI3 kinase quiescence [47]. FAK, par ses interactions avec les
ou à Caslimite la migration. Si FAK est de nouveau intégrines est nécessaire pour la prolifération cellu-
exprimée correctement, on retrouve une migration nor- laire [48]. J. H. Zhao et al. ont montré à travers plu-
male [27, 29, 33, 42]. sieurs études que la régulation de la prolifération se
Au cours de l’embryogenèse, la régulation de la migra- faisait par son intermédiaire. En activant les voies de
tion fait intervenir l’adhérence cellulaire avec en parti- Erk et de JNK, FAK permet d’accélérer le passage de la
culier une participation importante des intégrines. phase G1 à à la phase S de la mitose, participant ainsi
Dans l’embryon, les intégrines sont réglées dans le au cycle cellulaire [49]. Plus récemment, la même
temps et dans l’espace, suggérant ainsi que l’adhé- équipe a montré que la voie de Erk, en réglant directe-
rence, et donc les voies sous-jacentes, sont impliquées ment le promoteur de la cycline D1, une protéine
dans le développement. Si le rôle de FAK dans la proli- nécessaire pour le déclenchement du cycle cellulaire,
fération et la migration semble clairement établi, son permettait une augmentation d’expression de celle-ci
rôle dans la différenciation cellulaire reste encore à [50]. Par ses interactions avec les récepteurs des fac-
définir. Cependant, son expression est constante dans teurs de croissance, FAK semble jouer un rôle au cours
les cellules embryonnaires durant les huit premiers de l’hématopoïèse et au cours de la différenciation
jours avec par la suite une décroissance progressive, ce neuronale. A. Kume et al. ont en effet montré que, dans
qui fait supposer un rôle de FAK dans le développement les cellules hématopoïétiques médullaires, FAK pouvait
précoce. Cette hypothèse semble confirmée par des être réglée par des cytokines. Si l’interleukine-3
essais avec des cellules embryonnaires le gène de FAK a influence peu son activation, en revanche, le GM-CSF
été invalidé, aboutissant à une limitation de la migra- (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
tion cellulaire notamment au niveau du mésoderme. On l’active et oriente, in vitro, la différenciation vers la
retrouve des résultats similaires au niveau neuronal lignée monocytaire [1]. Au cours de la différenciation
avec une expression et un taux de phosphorylation plus neuronale, P. J. Bruce-Staskal et al., en inhibant les
importants que dans les cellules adultes. Les interac- complexes FAK-p130Cas-Crk, ont montré que les cel-
tions protéiques intracellulaires sont similaires à celles lules étaient limitées dans leur différenciation [51].
des cellules en culture, suggérant que les voies décrites Dans un modèle de cellules épithéliales, il a été
in vitro sont impliquées au cours de l’embryogenèse démontré que l’interaction entre l’adhérence cellulaire
(pour revue, voir [43]). et le facteur de croissance MSP (macrophge stimula-
La coopération entre adhérence et facteurs de crois- ting protein) est nécessaire pour assurer correctement
M/S n° 6-7, vol. 19, juin-juillet 2003 749la survie des cellules par un effet de potentialisation diaire des facteurs de croissance, on retrouve une
entre les deux partenaires sur les signaux intracellu- deuxième possibilité expliquant son implication dans la
laires qui limitent l’anoikis [52]. dissémination. L’EGF, en inhibant l’activité de FAK,
En potentialisant la prolifération cellulaire et la survie, potentialise les capacités migratoires de la cellule
FAK est donc indirectement une protéine anti-apopto- [39]. À partir d’un modèle tumoral in vitro sur des cel-
tique. Ce rôle a été confirmé sur différentes lignées cel- lules épithéliales, Z. Lu et al. suggèrent cette possibilité
lulaires. L’inhibition de l’expression de FAK entraîne dans les processus de tumorigenèse. En inhibant FAK, ils
l’apoptose par perte d’adhérence [53, 54]. Dans les aboutissent à une augmentation de la migration et
cellules HL60 (lignée leucémique) et dans des lignées donc de la dissémination [39]. Il existe encore peu de
fibroblastiques, l’activation de Erk et de JNK est requise données dans les maladies hématologiques, pouvant
pour l’inhibition de l’apoptose [55, 56]. La PI3-kinase expliquer notamment la dissémination de certains
en activant la voie de NF-κB augmente les protéines types leucémiques par rapport à d’autres. Cependant,
inhibitrices de l’apoptose (IAP), aboutissant à l’inhibi- nous avons pu constater que plusieurs lignées leucé-
tion du clivage de la procaspase-3, protégeant la cel- miques en culture et des cellules de malades expri-
lule de l’anoikis [52, 55]. Le signal de survie engendré maient FAK à des taux variables et que certaines de ces
par FAK pourrait par ailleurs inhiber la voie apoptotique lignées présentaient des copies additionnelles d’ARNm,
de p53 [56]. Dans les différents modèles, l’hyperex- suggérant que l’hyperexpression retrouvée pourrait être
pression de FAK protège les cellules de l’apoptose en en partie liée à une amplification génique [61, 62].
réponse à d’autres stimulus. En revanche, lorsqu’un Dans la leucémie myéloïde chronique, la tyrosine kinase
signal apoptotique est engagé, les caspases 3 et 7 puis Bcr-Abl peut activer directement FAK et les complexes
la caspase 6 vont cliver FAK [57]. d’adhérence sans intervention des intégrines [63].
Le rôle de FAK dans la survie cellulaire en fait aussi un
Cancérogenèse candidat potentiel pour le développement tumoral.
Par son implication dans la migration et la survie cellu- Dans un modèle de lignée leucémique, l’hyperexpres-
laires, FAK pourrait jouer un rôle dans le développement sion de FAK a un rôle protecteur de l’apoptose induite
tumoral. Ainsi, l’expression de FAK est élevée dans des par des drogues anticancéreuses ou un stress oxydatif
tumeurs du sein, du côlon, de la prostate, de la thy- [55]. Dans des modèles de tumeurs cellulaires coliques
roïde, des ovaires ou du mésenchyme [58]. Plusieurs et de mélanome, des oligonucléotides antisens anti-
études suggèrent que FAK intervient dans les premiers FAK ont permis de montrer que la diminution de l’ex-
événements conduisant au développement tumoral pression de FAK était associée à un état apoptotique
[8]. Dans les cellules transformées surexprimant v-Src, des cellules avec une perte de l’adhérence à la matrice
FAK présente une phosphorylation trois à dix fois plus extracellulaire [53, 54].
élevée et ne nécessite pas obligatoirement l’adhérence
préalable à la matrice extracellulaire pour être activée. Conclusions
Ces résultats suggèrent la possibilité d’une autonomi-
sation des complexes d’adhérence dans certains FAK est donc au cœur d’un système régulateur impli-
modèles tumoraux occasionnant une hyperactivation et quant l’adhérence à la matrice extracellulaire mais
participant ainsi à la prolifération et à la migration cel- aussi les facteurs de croissance, les hormones, des chi-
lulaires [59]. miokines. Ce système est indispensable pour la migra-
En raison de son rôle dans la migration cellulaire, il a tion, la survie et la prolifération cellulairse. Tous les
été supposé que FAK pouvait participer à la formation modèles actuels sont essentiellement décrits sur des
des métastases. Quelques modèles tumoraux semblent lignées cellulaires et on ne connaît pas encore le rôle
actuellement confirmer cette hypothèse. K. Nakagawa réel de FAK dans les cellules in vivo. Même si FAK a un
et al. ont montré dans des lignées de tumeur colique rôle potentiel dans le développement tumoral comme le
que la perte d’expression de FAK était corrélée avec la suggèrent plusieurs études, on ne connaît pas encore sa
possibilité de dissémination [2]. G. Scott et al ont com- fonction avec certitude. Toutefois, FAK semble être un
paré des lignées de mélanome adhérentes et non adhé- bon candidat pour régler plusieurs aspects de ce déve-
rentes et ont montré une diminution de l’activation, FAK loppement, comme la prolifération cellulaire, la dissé-
dans des lignées métastatiques à la différence de mination et, enfin, l’apoptose. D’autres études restent
lignées adhérentes. Cette perte de régulation semble toutefois nécessaires pour déterminer avec exactitude
par ailleurs en partie liée à une différence d’expression le rôle réel de FAK dans ces différentes étapes, rôle qui
des intégrines dans ces cellules [60]. Par l’intermé- est probablement différent selon le type cellulaire. ◊
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REVUES
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factors. The major site of autophosphorylation, tyrosine 12. Zhao J, Zheng C, Guan J. Pyk2 tyrosine phosphorylation of
397, is a docking site for the SH2 domains of Src family and FAK differentially paxillin creates a high-
regulate progression of the affinity binding site for Crk.
proteins. The other sites of phosphorylation are phos-
cell cycle. J Cell Sci 2000; Mol Cell Biol 1995; 15:
phorylated by Src kinases. Phosphorylated FAK binds 113: 3063-72. 2635-45.
proteins of focal adhesion and can activate them 13. Calalb MB, Polte TR, Hanks 22. Schlaepfer DD, Hanks SK,
directly or indirectly by phosphorylation. These activa- SK. Tyrosine phosphorylation Hunter T, van der Geer P.
of focal adhesion kinase at Integrin-mediated signal
ted proteins forming the FAK complex facilitate the sites in the catalytic domain transduction linked to Ras
MINI-SYNTHÈSE
generation of downstream signals necessary to regulate regulates kinase activity: a pathway by GRB2 binding to
cell functions, like motility, survival and proliferation. role for Src family kinases. focal adhesion kinase.
Dysregulation of FAK could participate in the develop- Mol Cell Biol 1995; 15: Nature 1994; 372: 786-91.
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elicits biological effects. ◊ as the primary site of associated tyrosine kinase
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