Type 1 diabetes Natural immunomodulators as novel - immunotherapies for www.naimit.eu
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Natural immunomodulators as novel
immunotherapies for
Type 1 diabetes
www.naimit.eu
Natural immunomodulators as novel
immunotherapies for
www.naimit.eu Type 1 diabetes
Polly Bingley, UNIVBRIS, Bristol
Colin Dayan, UNIVBRIS, Bristol
Academic partners
John Todd, CIMR, Cambridge Small and Medium
Enterprises
Bart Roep, LUMC, Leiden
ImmunoCore, Oxford Coördinator
Sigurd Lenzen, MHH, Hannover
Mark Peakman, KCL, London
ActoGeniX, Gent Klaus Badenhoop, GUF, Frankfurt am Main
Decio Eizirik, ULB, Brussels Chantal Mathieu, KULeuven, Leuven
Piero Marchetti, UPI, Pisa
Francesco Dotta, UNISI, Siena
Jocelyne Demengeot, FCG-IGC, Lisboa
Natural immunomodulators as novel
immunotherapies for
www.naimit.eu Type 1 diabetes
Bring together a consortium of researchers and Small and
Medium companies with as central concept the use of
Natural immuno-modulators as novel
immuno-therapies for Type 1 diabetes
Natural immunomodulators as novel
immunotherapies for
www.naimit.eu Type 1 diabetes
How are beta-cells destroyed in T1D?
chemokines
ß-cell antigens
APC
Beta cell Cytokines
free radicals
chemokines
CD4
Mφ
granzymes
& Te Tr
perforin Mφ Te
Tc IL2
CD8
B
Auto-antibodies
C. Gysemans
Natural immunomodulators as novel
immunotherapies for
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Natural immuno-modulator:
Vitamin D
Sunshine Vitamin
Natural immunomodulators as novel
immunotherapies for
www.naimit.eu Type 1 diabetes
Targets of intervention:
• Type 1 diabetes is a disease of the immune system. We
target:
• The antigen-presenting dendritic cells
• Auto-reactive T-lymphocytes
• But also the beta cell is an active partner in its own demise
Natural immunomodulators as novel
immunotherapies for
www.naimit.eu Type 1 diabetes
Work packages
WP1 – Re-educating antigen-presenting cells
WP2 – Restoring the T-cell balance
WP3 – TCR-directed immunotherapy
WP4 – Mucosal intervention for tolerance restoration
WP5 – Beta-cell protection and restoration: Dialogue with the
immune system
WP6 – Pharmacogenetics: towards individualised therapies
Natural immunomodulators as novel
immunotherapies for
www.naimit.eu Type 1 diabetes
WP1: Re-educating antigen-presenting cells
Active Vitamin D
Pro-
Th17
inflammatory
Th1
Antigen Th
Treg
Tolerogenic
Th2
Natural immunomodulators as novel
immunotherapies for
www.naimit.eu Type 1 diabetes
Clinical translation
Isolation of
Isolation of 200mL Monocytes
Peripheral blood Day 0
Day 0
Differentiation
into tolerogenic DC
Days 0-6
1-2x injections Maturation and pulse with
back into patient Beta-cell peptides
Day 8-Day 40 Days 6-8
Natural immunomodulators as novel
immunotherapies for
www.naimit.eu Type 1 diabetes
WP2: Restoring the T-cell balance
A. In vivo expansion of Tregs by B. Ex vivo expansion of Tregs, with
peptide immunotherapy adoptive transfer
Islet peptide
injection i.d.
Tr
Expand islet-
specific Treg
iDC
leukapharesis
Gel to modulate skin DC (eg Vit D3,
steroid)Natural immunomodulators as novel
immunotherapies for
www.naimit.eu Type 1 diabetes
WP3: TCR-directed immunotherapy
• Stable, soluble, high-affinity • directly block specific T cell activation
• antigens specific for beta-cell peptide
• TCR–effector conjugates may induce
secondary responses
• carriers for tools to find beta-cellsNatural immunomodulators as novel
immunotherapies for
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WP4: Mucosal intervention for tolerance restoration
1
L. Lactis is genetically
engineered to secrete
+ Reversal of Diabetes
2
cargo
Encapsulation
Grow L.lactis large-scale
using fermentation
Capsules taken
orally by the
patient
3 Release of bacteria and synthesis of
therapeutic protein in the gut
We cure 60% of the diabetic mice
4Natural immunomodulators as novel
immunotherapies for
www.naimit.eu Type 1 diabetes
WP5: beta-cell protection and restoration: dialogue with the
glucose
immune system
K+ Ca2+
IFNγ
insulin Ca2+
secretion TNFα
BiP
ER stress IL1β
Immune system
BiP
nucleus
JNK BiP
insulin
processingNatural immunomodulators as novel
immunotherapies for
www.naimit.eu Type 1 diabetes
WP6: Pharmacogenetics: towards individualised therapies
Vitamin D binding protein
Vitamin D receptor
Vitamin D forming enzyme
Vitamin D Vitamin D
+ Will react to therapy - Will not react to therapyNatural immunomodulators as novel
immunotherapies for
www.naimit.eu Type 1 diabetes
The groupNatuurlijke immunomodulatoren als nieuwe
immunotherapieën voor
Type 1 diabetes
www.naimit.euNatuurlijke immunomodulatoren als
nieuwe immunotherapieën voor
www.naimit.eu Type 1 diabetes
Polly Bingley, UNIVBRIS, Bristol
Colin Dayan, UNIVBRIS, Bristol
Academische partners
John Todd, CIMR, Cambridge Kleine en middelgrote
bedrijven
Bart Roep, LUMC, Leiden
ImmunoCore, Oxford Coördinator
Sigurd Lenzen, MHH, Hannover
Mark Peakman, KCL, London
ActoGeniX, Gent Klaus Badenhoop, GUF, Frankfurt am Main
Decio Eizirik, ULB, Brussels Chantal Mathieu, KULeuven, Leuven
Piero Marchetti, UPI, Pisa
Francesco Dotta, UNISI, Siena
Jocelyne Demengeot, FCG-IGC, LisboaNatuurlijke immunomodulatoren als
nieuwe immunotherapieën voor
www.naimit.eu Type 1 diabetes
We brengen een consortium samen van onderzoekers en
KMO’s met als centraal concept het gebruik van
Natuurlijke immuno-modulatoren als
nieuwe immunotherapieën voor Type 1
diabetesNatuurlijke immunomodulatoren als
nieuwe immunotherapieën voor
www.naimit.eu Type 1 diabetes
Hoe worden beta cellen vernietigd in Type 1 diabetes?
chemokines
ß-cel antigenen
APC
Beta cel Cytokines
vrije radicalen
chemokines
CD4
Mφ
granzymes
& Te Tr
perforin Mφ Te
Tc IL2
CD8
B
Auto-antibodies
C. GysemansNatuurlijke immunomodulatoren als
nieuwe immunotherapieën voor
www.naimit.eu Type 1 diabetes
Een natuurlijke immuno-
modulator: Vitamin D
Het zonne-vitamineNatuurlijke immunomodulatoren als
nieuwe immunotherapieën voor
www.naimit.eu Type 1 diabetes
De doelwitten van
interventie:
• Type 1 diabetes is een ziekte van het immuunsysteem. We
richten ons op:
• De antigen-presenterende dendrietische cellen
• Auto-reactieve T-lymphocyten
• Maar ook de beta cel is een actieve partner in zijn eigen
ondergangNatuurlijke immunomodulatoren als
nieuwe immunotherapieën voor
www.naimit.eu Type 1 diabetes
Werkpaketten
WP1 – Heropvoeding van antigen-presenterende cellen
WP2 – Herstellen van de T-cell balans
WP3 – TCR-gemedieerde immunotherapie
WP4 – Interventie ter hoogte van de mucosa voor herstel van tolerantie
WP5 – Beta cel bescherming en –herstel: dialoog met het immuunsysteem
WP6 – Pharmacogenetica , of het streven naar geïndividualiseerde
therapieënNatuurlijke immunomodulatoren als
nieuwe immunotherapieën voor
www.naimit.eu Type 1 diabetes
WP1: Heropvoeding van de antigen-presenterende cellen
Actief Vitamine D
Ontstekings
Th17
bevorderend
Th1
Antigen Th
Treg
Tolerogeen
Th2Natuurlijke immunomodulatoren als
nieuwe immunotherapieën voor
www.naimit.eu Type 1 diabetes
Uitgevoerd in patiënten
Isolatie van
Isolatie van 200mL Monocyten
Perifeer bloed Dag 0
Dag 0
Differentiatie
Tot tolerogene dendrietische
cellen
Dagen 0-6
1-2x injecties Rijping en een puls met
Terug in de patiënt Beta cel peptiden
Dag 8-Dag 40 Dagen 6-8Natuurlijke immunomodulatoren als
nieuwe immunotherapieën voor
www.naimit.eu Type 1 diabetes
WP2: Herstellen van de T-cell balans
A. In vivo expansie van Tregs B. Ex vivo kweek van Tregs, met
door peptide immunotherapie adoptieve overdracht
Islet peptide
injectie i.d.
Tr
Kweek eiland-
specifieke Treg
iDC
leukapharesis
Gel om de huid DC’s te moduleren
(eg Vit D3, steroid)Les immunomodulateurs naturels
comme des nouveaux
www.naimit.eu immunothérapies dans le
diabète de Type 1
WP3: TCR-directed immunotherapy
• Stabiel, oplosbaar en met hoge affiniteit • ze blokkeren op directe wijze de specifieke T-cel activatie
• Antigenen specifiek voor beta cel peptiden
• TCR–effector conjugaten kunnen bijkomende
responsen opwekken
• ze kunnen ontworpen worden om beta cellen te vindenNatuurlijke immunomodulatoren als
nieuwe immunotherapieën voor
www.naimit.eu Type 1 diabetes
WP4: Interventie ter hoogte van de mucosa: herstel van tolerantie
1
L. Lactis wordt genetisch + Genezing van Diabetes
ontworpen om een bepaald
2
eiwit te secreteren
Inkapselen
Kweken van L.lactis op
grote schaal mbv
fermentatie
Capsules worden
ingeslikt door de
patiënt
3 Vrijgave van de bacteriën en productie
van de therapeutische stof in de darm
We genezen 60% van de
diabete muizen
4Natuurlijke immunomodulatoren als
nieuwe immunotherapieën voor
www.naimit.eu Type 1 diabetes
WP5: Beta cel bescherming en – herstel: dialoog met het
glucose
immuunsysteem
K+ Ca2+
IFNγ
insuline Ca2+
secretie TNFα
BiP
ER stress IL1β
Immuun systeem
BiP
nucleus
JNK BiP
insulin
processingNatural immunomodulators as novel
immunotherapies for
www.naimit.eu Type 1 diabetes
WP6: Pharmacogenetics: towards individualised therapies
Vitamin D binding protein
Vitamin D receptor
Vitamin D forming enzyme
Vitamin D Vitamin D
+ Will react to therapy - Will not react to therapyNatuurlijke immunomodulatoren als
nieuwe immunotherapieën voor
www.naimit.eu Type 1 diabetes
De groepLes immunomodulateurs naturels comme des
nouveaux immunothérapies dans le
diabète de Type 1
www.naimit.euLes immunomodulateurs naturels
comme des nouveaux
www.naimit.eu immunothérapies dans le
diabète de Type 1
Polly Bingley, UNIVBRIS, Bristol
Colin Dayan, UNIVBRIS, Bristol
Partenaires académiques
John Todd, CIMR, Cambridge Petites et moyennes
entreprises
Bart Roep, LUMC, Leiden
ImmunoCore, Oxford coordinateur
Sigurd Lenzen, MHH, Hannover
Mark Peakman, KCL, London
ActoGeniX, Gent Klaus Badenhoop, GUF, Frankfurt am Main
Decio Eizirik, ULB, Brussels Chantal Mathieu, KULeuven, Leuven
Piero Marchetti, UPI, Pisa
Francesco Dotta, UNISI, Siena
Jocelyne Demengeot, FCG-IGC, LisboaLes immunomodulateurs naturels
comme des nouveaux
www.naimit.eu immunothérapies dans le
diabète de Type 1
Rassembler un consortium de chercheurs et de petites et
moyennes entreprises avec comme concept central
l'utilisation de
Les immunomodulateurs naturels comme des
nouveaux immunothérapies dans le
diabète de Type 1Les immunomodulateurs naturels
comme des nouveaux
www.naimit.eu immunothérapies dans le
diabète de Type 1
Comment sont les cellules bêta détruites dans le DID?
chemokines
ß-cell antigens
APC
Cellule bêta Cytokines
free radicals
chemokines
CD4
Mφ
granzymes
& Te Tr
perforin Mφ Te
Tc IL2
CD8
B
Auto-antibodies
C. GysemansLes immunomodulateurs naturels
comme des nouveaux
www.naimit.eu immunothérapies dans le
diabète de Type 1
Un immunomodulateur naturel:
Vitamine D
Vitamine soleilLes immunomodulateurs naturels
comme des nouveaux
www.naimit.eu immunothérapies dans le
diabète de Type 1
Les objectifs d'intervention:
• Le diabète de type 1 est une maladie du système immunitaire.
Nous avons pour objectif :
• Cellules dendritiques, les cellules présentatrices d'antigènes
• Lymphocytes T auto-réactives
• Mais aussi la cellule bêta est un partenaire actif dans sa propre
disparitionLes immunomodulateurs naturels
comme des nouveaux
www.naimit.eu immunothérapies dans le
diabète de Type 1
Work packages
WP1 – Ré-éducation des cellules présentatrice d’antigène
WP2 – Rétablir la balance des cellules T
WP3 – Immunothérapie médiée par le TCR
WP4 – Intervention mucosale à rétablir tolérance
WP5 – Protection et rétablissement de la cellule bêta: Dialogue avec le
système immunitaire
WP6 – Pharmacogénétiques: vers une thérapie indiviuelleLes immunomodulateurs naturels
comme des nouveaux
www.naimit.eu immunothérapies dans le
diabète de Type 1
WP1: Rééducation des cellules présentatrices d’antigène
Actif Vitamine D
Pro-
Th17
inflammatoir
Th1
Antigen Th
Treg
Tolérogénique
Th2Les immunomodulateurs naturels
comme des nouveaux
www.naimit.eu immunothérapies dans le
diabète de Type 1
Réalisée chez des patients
Isolation des
Isolation de 200mL Monocytes
Sang périphérique Jour 0
Jour 0
Différenciation
dans des cellules
tolérogéniques
Days 0-6
1-2x injections de retour Maturation et d'impulsion
dans le patient avec des peptides bêta-cellules
Jour 8-Jour 40 Jours 6-8Les immunomodulateurs naturels
comme des nouveaux
www.naimit.eu immunothérapies dans le
diabète de Type 1
WP2: Rétablir la balance des cellules T
A. Expansion in vivo des Tregs B. Expansion ex vivo desTregs,
par peptide immunothérapie avec transfer ‘adoptive’
Injection des
peptides des îlots
Tr
Expansion des
Tregs spécifiques
pour les îlots
iDC
leukapharesis
Gel à moduler les CD de la peau
(Vit D3, steroid)Natural immunomodulators as novel
immunotherapies for
www.naimit.eu Type 1 diabetes
WP3: Immunothérapie médiée par le TCR
• Stable, soluble, haute-affinité • obstruction direct de l’activation des cellules T
• Antigènes spécifiques pour peptide de la
• ‘TCR–effector conjugates’ peuvent induire des
cellule bêta
réponses secondaires
•Applications pour chercher des cellules bêtaLes immunomodulateurs naturels
comme des nouveaux
www.naimit.eu immunothérapies dans le
diabète de Type 1
WP4: Intervention mucosale à rétablir tolérance
1
L. Lactis est modifié + Renversement du diabète
génétiquement pour sécréter des
2
protéines spécifiques
Encapsulation
CultiverL.lactis à grande échelle par
fermentation
Capsules prise par voie
orale par le patient
3 Libération des bactéries et la synthèse des
protéines thérapeutiques dans l'intestin
Nous guérissons 60% des
souris diabétiques
4Les immunomodulateurs naturels
comme des nouveaux
www.naimit.eu immunothérapies dans le
diabète de Type 1
WP5: Protection et rétablissement de la cellule bêta: Dialogue avec
glucose
le système immunitaire
K+ Ca2+
IFNγ
Ca2+
Sécrétion de
l’insuline TNFα
BiP
ER stress IL1β
Système
BiP immunitaire
nucleus
JNK BiP
insulin
processingNatural immunomodulators as novel
immunotherapies for
www.naimit.eu Type 1 diabetes
WP6: Pharmacogénétiques: vers une thérapie indiviuelle
Protéine qui fixe la Vitamine D
Récepteur de la Vitamine D
Enzyme qui forme la Vitamine D
Vitamine D Vitamine D
+ Personne responsive à la - Personne non-responsive à
thérapie la thérapieLes immunomodulateurs naturels
comme des nouveaux
www.naimit.eu immunothérapies dans le
diabète de Type 1
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