Les apports des modèles animaux au développement des stratégies chirurgicales pour le traitement de
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Les apports des modèles animaux au développement des stratégies
chirurgicales pour le traitement de O·DGGLFWLRQ
Christelle Baunez
Institut de Neurosciences de la Timone
UMR7289 CNRS & AMU
Marseille, France
NST et Maladie de Parkinson
Motor Cortex 1990: Hyperactivité du NST dans MP
1990:lésion du NST restaure mouvement chez le singe
striatum MPTP (modèle de MP) (Bergman et al., Science 1990)
GLU GP DA 1993: Stimulation à Haute Fréquence (SHF) du
SNc NST chez le singe MPTP: améliore la rigidité
GABA
Basal Ganglia musculaire (Benazzouz et al., EJN 1993)
STN outputs
1995: Efficacité de la SHF du
NST chez le patient MP
montrée pour la 1ère fois par le
groupe du Pr Benabid à
Grenoble (Limousin et al 1995)
Amélioration du score
global moteur: 54%
NST et motivation
Rat: /¶LQDFWLYDWLRQ du NST induit
Prefrontal des persévérations dans la mangeoire
dans une tâche à 5 choix (Baunez &
Cortex Robbins, 1997; 1999) et augmente la
réactivité à des stimuli associés à la
nourriture (Baunez et al., 2002)
n. accumbens
Singe: modification de O¶DFWLYLWp
neuronale dans le NST en attente de
GLU la récompense (Matsumura et al.,
VP 1992)
GABA Homme: hémorragie du NST
Basal Ganglia peut induire une hypersexualité
(Abscher et al., 2000) et une
STN outputs hyperphagie (Barutca et al., 2003)
Patients MP avec SHF du NST
prennent du poids (Moro et al., 1999)
Effets de la lésion du NST sur la consommation de substances?
Auto-administration de cocaïne en &RQVRG¶DOFRRO
renforcement continu (Fixed Ratio 1)
60
Ethanol intake (g/kg)
Conso forcée (1h)
Cocaine
(250 µg/ml)
50
40 S. Lardeux
30
20
10
0
Sucrose Eau 5% 10% 15% 10% no
deprivation
Ethanol
Nombre moyen G¶LQMHFWLRQV
30 Conso de choix
Ethanol preference
Pastis preference
Pastis preference
/ session
20 75 75 75
50 50 50
10
25 25 25
0
0 0 0
1 2 3 4 5 sessions
EtOH vs eau Pastis vs eau Pastis vs pacific
Baunez et al.,2005, Nat.Neurosci. 8:484-9 Lardeux and Baunez (2008) Neuropsychopharm33: 634-642
Augmentation de la motivation à prendre la substance: Ratio
Progressif
Nombre G¶DSSXLV requis pour obtenir la substance augmente progressivement, mesure GX³SUL[´
que O¶DQLPDO est prêt à payer pour cette substance
Food Cocaine Ethanol 5%
sham
90 16 STN
High Drinker Low Drinker
*
Number of injections
40
Number of pellets
70 12
** *
Breaking Point
50 30
* 8
*
20
30
4
10
10
0 0
1 pellet 2 pellets
Baunez et al. (2005) Nat. Neurosci. 8:484-9 Lardeux & Baunez (2008) NPP 33: 634-642
La lésion du NST augmente la motivation pour la nourriture et O¶DOFRRO chez les
grands consommateurs (non dépendants), et diminue celle pour la cocaïne et
O¶DOFRRO chez les petits consommateurs
*pQpUDOLVDWLRQjG¶DXWUHVGURJXHV"
STN lesions on heroin SA STN lesions on nicotine SA
50
50 Sham
45 FR1 FR2 FR5 Sham 45
40 Lesion 40 FR1 FR2 FR5
35 35 Lesion
30 30
Injections
25 25
20
20
15
15 10
10 5
5 0
FR1d11
FR5d10
FR5d12
FR1d7
FR1d1
FR1d3
FR1d5
FR1d9
FR2d1
FR2d3
FR5d2
FR5d4
FR5d6
FR5d8
0
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
Session
Session
Sham PR performance
70 Sham
60 Lesion 70
Breaking Point
50 60 Lesion
Breaking Point
40 50
30 40
20 30
10 20
0 10
0
Slone-Murphy, Baunez, Cador, in prep
Conclusion 1
/DOpVLRQGX167Q¶DIIHFWHSDVOHVSURFHVVXVFRQVRPPDWRLUHV
La lésion du NST modifie la motivation en fonction de la substance
concernée:
Diminution de motivation pour la cocaïne ou héroïne ou alcool (chez petits
consommateurs), mais augmentation de motivation pour la nourriture
VXFUpHRXO¶DOFRRO FKH]JUDQGVFRQVRPPDWHXUV
3DVG¶HIIHWVVXUODPRWLYDWLRQSRXUODQLFRWLQH
En diminuant la motivation pour les drogues sans
diminuer la motivation pour tout, O¶LQDFWLYDWLRQ du NST
paraît intéressante pour le traitement de O¶DGGLFWLRQ
$XJPHQWDWLRQGHODSULVHGHGURJXH PRGqOHG¶HVFDODGH
de prise de cocaïne (Ahmed et Koob, 1998)
C. Cohen
50
### ###
45 ###
40
* ** sham
injections / 2 first h
35 ##
30
Mean number of
STN
25
20
15
10
5
0
Block1 Block Block Block Block
Short 2 3 Long 4 5
Pelloux,Cohen, et al. (in prep)
access(2h) access(6h)
les rats du groupe contrôle (sham) escaladent leur consommation de cocaïne
OHVUDWVOpVpVQ¶HVFDODGHQWSDV
Æ (IIHWSUpYHQWLIGHODOpVLRQGX167VXUO¶HVFDODGH
de prise de cocaïne
0RGqOHG¶HVFDODGHGHFRQVRPPDWLRQG¶DOFRRO
(SUpVHQWDWLRQLQWHUPLWWHQWHG¶DOFRRO
6
Dr. Y. Pelloux
Alcohol intake in g/kg
5
4
3
2
Sham
1 STN Lesion
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Sessions
/DOpVLRQGX167HPSrFKHO¶HVFDODGHGHFRQVRPPDWLRQG¶DOFRRO
$XJPHQWDWLRQGHODSULVHGHFRFDwQH PRGqOHG¶HVFDODGH
de prise de cocaïne (Ahmed et Koob, 1998)
Effet Curatif? 60
##
# ##
Mean number of injections/2h #
# C. Cohen
40 **
*
sham
STN
20
0
block1 block2 block3 block4 block5 block6 block7
STN lesion
Short
Long
Access
Access
Chez les rats ayant « escaladé ªODOpVLRQGX167GLPLQXHODSULVHVDQVO¶DQQXOHU
Résultats prometteurs pour application future chez toxicomanes0RGqOHG¶HVFDODGHGHFRQVRPPDWLRQG¶DOFRRO
(SUpVHQWDWLRQLQWHUPLWWHQWHG¶DOFRRO
7 Sham Dr. Y. Pelloux
6 STN lesion
Alcohol intake in g/kg/14h
5 *
4
3
Lesion
2 and alcohol
withdrawal
1
(20 days)
0
1 2 3 4
blocks of 5 sessions
'LPLQXWLRQGHODFRQVRPPDWLRQG¶DOFRRODSUqVODOpVLRQGX167FKH]GHVUDWV
D\DQWHVFDODGpOHXUFRQVRPPDWLRQG¶DOFRRODYDQWFKLUXUJLHConclusion 2
/DOpVLRQGX167HPSrFKHO¶HVFDODGHGHFRQVRPPDWLRQGHFRFDwQHRX
G¶DOFRRO
4XDQGODOpVLRQHVWUpDOLVpHDSUqVO¶HVFDODGHHOOHUpGXLWOD
FRQVRPPDWLRQGHFRFDwQHRXG¶DOFRROPDLVQHO¶DQQXOHSDV
Ces résultats positionnent le NST comme une cible intéressante pour un
WUDLWHPHQWFKLUXUJLFDOGHO¶DGGLFWLRQ
&KH]O¶KRPPHOD6+)HVWSOXVDSSURSULpHFDUUpYHUVLEOHHWDMXVWDEOHTXHOD
OpVLRQ«Motivation pour la drogue:
SHF du NST sur le test de
Ratio Progressif
130 Hz, 60µs, 50-150 µA
Food Cocaine Cocaine
Reversibility of STN DBS
40 * 70 14 118 14 #
60 12 * 77
*
Number of rewards
Number of rewards
12
*
Number of rewards
30 50 ##
10 50 10
ratio
40
ratio
8 32 8
20
30 6 20 6
20 4 10
10 4
10 2 3 2
0 0 0 0 0
OFF ON OFF ON OFF ON ON OFF
Rouaud*, Lardeux*, et al., 2010,PNAS 107:1196-1200 *,**: / sham
#,##: / prev. situation
La SHF du NST réduit de manière réversible la motivation à fournir un effort
pour obtenir la cocaïne, mais augmente celle pour la nourriture sucréeSHF du NST et augmentation de prise de
FRFDwQH PRGqOHG¶HVFDODGH
Dr. Y. Pelloux
45
ShA LgA ShA LgA
45
*
Perseverative responses
over the first 2 hours
OFF OFF *
over the first 2 hours
Cocaine infusions
40 40
ON ON
35 35
30 30
25 25
20 20
15 15
10 10
5 5
0 0
1 2 3 4 1 2 3 4
5-day-blocks 5-day-blocks
Pelloux,Cohen, et al. (in prep)
rats OFF stimulation escaladent leur prise de cocaïne
OHVUDWVVRXPLVj6+)GX167Q¶HVFDODGHQWSDVHWPRQWUHQWPRLQVGHFRPSRUWHPHQW
persévératif HQDFFRUGDYHFO¶HIILFDFLWpGHOD6+)GX167VXUFRPSRUWHPHQWFRPSXOVLI
chez patients TOC (Mallet et al 2008))Conclusion 3 La SHF du NST reproduit les résultats observés après lésion du NST, suggérant que la SHF du NST pourrait constituer une stratégie chirurgicale intéressante pour le traitement de la dépendance à la cocaïne, au moins pour les critères de consommation excessive et motivation accrue (la prise malgré les conséquences négatives est actuellement testée) Données cliniques favorables: Effets bénéfiques de la SHF du NST FKH]SDWLHQWV03GLDJQRVWLTXpV6''µsyndrôme de dérégulation Dopaminergique)(Witjas et al., 2005; Lhommée et al 2012; Eusebio et al 2013)
Conclusion Générale La lésion comme la SHF du NST induisent des effets qui positionnent le NST comme une cible thérapeutique intéressante pour un traitement chirurgical par SHF de O·DGGLFWLRQ Le NST semble jouer un rôle critique dans le traitement des informations liées à O·LQIOXHQFH de la présence G·XQcongénère
Collaborators-Fundings
INT, CNRS UMR7289, Marseille
Paul Apicella LNC, CNRS UMR6155, Marseille
Jean-Philippe Azulay Marianne Amalric
Emmanuel Breysse Patricia Arecchi
Candie Cohen Yassine Darbaky
Yann Duclos Sylvie Lardeux
Alexandre Eusebio Dany Paleressompoulle
Elodie Giorla Nicolas Panayotis
Kevin Marche Rémy Pernaud
Julie Meffre Tiphaine Rouaud
Simon Nougaret Cambridge University, UK
Yann Pelloux Trevor W Robbins
Sabrina Ravel Dawn Eagle
Tatiana Witjas Catharine Winstanley
Scripps Clinic, La Jolla, USA Fundings:
Drawings CNRS, Bordeaux
George F Koob
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Martine Cador
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