Les encéphalites infectieuses en 2022 - J.P. Stahl Infectiologie Université Grenoble Alpes
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Les encéphalites infectieuses
en 2022
J.P. Stahl
Infectiologie
Université Grenoble Alpes
Diplôme Universitaire de Thérapeutiques anti-infectieuses
Grenoble
2 mars 2022
Liens d’intérêt
Cas clinique Novembre 2018 • Patiente 82 ans hospitalisée en septembre 2018 pour troubles de la marche, AEG, troubles cognitifs avec ralentissement psychomoteur et tendance apathique. • Sérologie Lyme positive avec des IgM à 1,52 et des IgG à 6,33. Confirmé par WB. • Synthèse intra-téquale d’IgG de Borrelia avec des IgG à 320 U/ml. • Rocephine 2G/j pendant 28 jours
Epidémiologie • Habite la Drôme • Maison secondaire dans le Vercors • Morsure de tique il y a 10 ans (chemin de Compostelle), avec erythème périphérique. Non traitée
Images
« prises de contraste pseudo-nodulaires assorties d’un hypersignal Flair non rehaussé lenticulaire gauche et un rehaussement des espaces péri-vasculaires. »
Evolution • Aggravation sous forme d’un déficit moteur D, altération de conscience, troubles de déglutition • Images inchangées • Doxycycline débutée le 15/11 • Appel centre de ressource encéphalites le 20/11: encephalite.spilf@infectiologie.com
UNE RECOMMANDATION
FRANÇAISE
J.P. Stahl et al.
Guidelines on the management of infectious encephalitis in adults
Med. Mal. Infect. 47 (2017) 179–194
Sociétés savantes partenaires
• Association pédagogique nationale pour l’enseignement de la thérapeutique
(APNET)
• Société Nationale Française de Médecine interne (SNFMI)
• Fédération française de Neurologie (FFN)
• Société de réanimation de langue française (SRLF)
• Société française d’anesthésie réanimation (SFAR)
• Société Française de microbiologie (SFM)
• Société française de neuroradiologie (SFNR)
• Société française de médecine physique et de réadaptation (SOFMER)
Synthèse réalisée par la SPILFEpidémiologie France
Epidémiologie encéphalites 2007
Situation française en
2016/2019
• Étude de cohorte ENCEIF (Spilf), 2016 -19
• Exclusion causes non infectieuses
• 494 patients inclus
– 61% hommes
– 18 à 94 ans
– 1/2 ≥ 65 ans, 1/4 ≥ 75 ans
– 95 % autonomes avant
• 4% agriculteurs
• 14% voyageurs
• Létalité hospitalière : 8%
Changing profile of encephalitis: Results of a 4-year study in France
A. Mailles, X. Argemi, C. Biron, P. Fillatre, T. De Broucker, R. Buzelé,A. Gagneux-Brunon, I. Gueit, C. Henry, S. Patrat-Delon,
A. Makinson, E. Piet,H. Wille, M.O. Vareil, O. Epaulard, M. Martinot, P. Tattevin, J.P. Stahl
Infect. Dis. Now 2022, 52: 1-6Les étiologies • 66% de cas avec un diagnostic étio Agent infectieux n % HSV 132 27 VZV 65 13 TBE 26 5 L. monocytogenes 23 5 M. tuberculosis / Influenza 11 2 EBV, Enterovirus 6 1 M. pneumoniae/ West Nile / C. neoformans 4 1 JC virus/ B. burgdorferi / rougeole 3 1 HHV6, JE, C. canimorsus, Leptospira sp., T. whipplei 2 0 CMV, VIH, ZIKA, Parvo B19, Toscana, R. conorii, A. phagocytophilum, B. henselae, Chikungunya, C. burnetii, L. pneumophila, T. pallidum, F. tularensis 1 0
Epidémiologie encéphalites
Les étiologies des encéphalites en
synthèse
• Top 5 : HSV > VZV >> TBE > Listeria >>>>>> M t / Influenza
• Virales 54 %
– Herpesviridae 42%
• Transmission vectorielle 8%
– Arbovirus 7%
• Zoonotiques 14 %
• Existence d’un vaccin 24%
(avec ou sans recos)Evoquer une encéphalite infectieuse aiguë
et la confirmer
• La biologie sanguine
Deux paires d’hémocultures avant toute antibiothérapie
Numération avec formule sanguine avec plaquettes, ionogramme sanguin, glycémie
(concomitante de la PL), CRP, ASAT, ALAT, bilirubine, phosphatases alcalines, bilan
d’hémostase et CPK
Sérologie VIH indispensable
En cas de suspicion de primo-infection VIH, PCR
ARN VIH (charge virale)
Synthèse réalisée par la SPILFEvoquer une encéphalite infectieuse aiguë
et la confirmer
• La biologie du LCS (1)
LCS au moins 120 gouttes (environ 50 microL/goutte)
o 20 gouttes pour biochimie
o 80 à 100 gouttes pour cytologie, microbiologie et virologie
o Conserver une partie du LCS (si possible - 80°C)
pour compléments d’investigations (dont le diagnostic de
tuberculose)
En urgence : cytologie, protéinorachie, glycorachie, lactates et microbiologie.
Glycorachie impérativement associée à une glycémie concomitante, veineuse ou à défaut
capillaire par dextro.Evoquer une encéphalite infectieuse aiguë
et la confirmer
• La biologie du LCS (2)
Examen bactériologique standard
PCR HSV, VZV et entérovirus impératives
Recherche de BK si négativité des PCR précédentes ou très forte suspicion clinique ou
épidémiologiqueEvoquer une encéphalite infectieuse aiguë
et la confirmer
• L’imagerie
IRM cérébrale en urgence en première
intention
o avec séquences FLAIR
o diffusion, T2*, T1 sans et avec gadolinium
o séquences vasculaires veineuses et artérielles
Seulement si IRM impossible,
tomodensitométrie cérébrale (TDM) sans et
avec injection
Synthèse réalisée par la SPILFConduite initiale (premières 48 h)
• Traitements anti-infectieux (1)
A débuter en urgence
Absence d’orientation étiologique (clinique ou biologique),
o Aciclovir : 10 mg/kg IV toutes les 8 heures et
o Amoxicilline : 200 mg/kg/jour en au moins 4 perfusions, ou
en administration continue
o Réévaluation systématique à 48h.
Si vésicules cutanées ou signes de vasculopathie à l’imagerie
o Aciclovir : 15 mg/kg IV toutes les 8 heures.Conduite initiale (premières 48 h)
• Traitements anti-infectieux (3)
Dans les premières 48 heures :
o Contact avec le microbiologiste
o Résultats PCR HSV, VZV et entérovirus doivent être
connus
o Traitement anti tuberculeux (en plus du traitement par aciclovir + amoxicilline) seulement
si :
- Présence d’éléments fortement évocateurs : terrain, anamnèse, caractéristiques du
LCS, localisations extra neurologiques, imagerie ou
- Présence de BAAR ou PCR temps réel positiveConduite initiale (premières 48 h)
• Si tout est négatif à 48 heures :
Poursuite aciclovir jusqu’à réévaluation du diagnostic
d’HSV/VZV (seconde PCR sur LCS au moins 4 jours après le
début des signes neurologiques) et
Arrêt amoxicilline, sauf si prise d’antibiotique avant la PL ou contexte évocateur de
listériose
• Pas de corticothérapie sauf si tuberculose prouvée ou fortement suspectée
• Pas de traitement anticonvulsivant en prophylaxie primaire (à discuter si lésions corticales)
Synthèse réalisée par la SPILFCAT si diagnostic déjà fait à 48 h
• Encéphalites HSV (1)
Acyclovir IV = traitement de référence
o Pas de place pour l’aciclovir per os, ni pour le valaciclovir
Dose aciclovir : 10 mg/kg (ajustée à la fonction rénale) en 1 heure toutes les 8 heures
o Concentration finale du soluté de perfusion < 5 mg/ml
o Limiter les traitements néphrotoxiques associés
o Réhydratation correcte
Durée de traitement :
o 14 jours chez l'adulte immunocompétent
o 21 jours si immunodépression
Si évolution favorable : pas de contrôle de LCS.
Synthèse réalisée par la SPILFCAT si diagnostic déjà fait à 48 h
• Encéphalites HSV (2)
En cas d’évolution clinique non favorable à la fin du traitement de 14
jours
o Une ponction lombaire avec PCR HSV et recherche d’auto-
anticorps sur le LCS doit être réalisée
o La positivité de la PCR HSV peut conduire à prolonger le traitement par aciclovir à 21 jours.
o La recherche d’une résistance à l’aciclovir et l’exploration des paramètres
pharmacocinétiques (dosages d’aciclovir dans le sang et le LCS) sont à discuter
collégialement.
Synthèse réalisée par la SPILFCAT si diagnostic déjà fait à 48 h
• Encéphalite à Listeria
Traitement recommandé
o Amoxicilline à 200 mg/kg/jour en au moins 4 perfusions par 24
h ou en continu, pendant 21 jours
o Gentamicine 5mg/kg/j en dose unique quotidienne, pendant au
maximum 5 jours
Si contre-indication à l’amoxicilline,
triméthoprime/sulfaméthoxazole à forte dose : 6 à 9 ampoules de
80mg/400mg par jour, en 3 injections, pendant 21 jours en IV.
Synthèse réalisée par la SPILFCAT si diagnostic non fait à 48 h
• Poursuite de l’investigation
diagnostique (1)
Les investigations infectieuses
complémentaires doivent être orientées
par l’âge, le terrain, les expositions
professionnelles ou de loisir, la saison,
les voyages, les signes extra-
neurologiques et les données
biologiques.
Synthèse réalisée par la SPILFCAT si diagnostic non fait à 48 h
• Poursuite de l’investigation diagnostique
(2)
Une IRM est indispensable pour faire le
diagnostic d’ADEM.
Si encéphalite limbique ou de cause
indéterminée
Recherche d’encéphalite auto-immune par
détection d’anticorps onco-neuronaux sériques
et du LCS
Recherche de maladie systémique.
Synthèse réalisée par la SPILFCAT si diagnostic non fait à 48 h
• Poursuite de l’investigation diagnostique
(3)
Biopsie cérébrale
o Si encéphalite non résolutive d’étiologie
indéterminée,
o Après réunion multidisciplinaire.
o Comprenant systématiquement des prélèvements
non fixés (microbiologie) et fixés
(anatomopathologie).
Synthèse réalisée par la SPILFEncéphalites du sujet âgé
Infectious encephalitis in the elderly: a prospective multicentre observational study
Paul Petitgas, Pierre Tattevin, Alexandra Mailles, Pierre Fillâtre, Jean-Paul Stahl
Article soumisEncéphalites et immunodépression
(Thèse Sophie Landré, Lyon)Nouveautés étiologiques à surveiller dans le monde
Virus Bourbon
• Identifié aux USA en 2015
– Encéphalite fatale
– Diagnostiquée par NGS
– genre Thogotovirus dans la famille
Orthomyxoviridae
• Tiques comme hypothèse de transmission
Harry M. Savage
Bourbon Virus in Field-Collected Ticks, Missouri, USA
E.I.D. Volume 23, Number 12—December 2017En Asie : Enterovirus 71
• Epidémies pédiatriques de
large ampleur
– ≈ 10 cas 105- 106 cas
– 10-30% d’encéphalites
– 20% séquelles : parésies,
mouvements anormaux
Solomon, Lancet ID 2010Aux USA: épidémie EV68 • Août 2014 au 22 octobre2018, 541 cas de syndrome polio-like probablement liés à EV68 • Encéphalites possibles • Evolution par épidémies
Variagated Squirrel 1 Bornavirus
VSB1
• Initialement 3 patients allemands
• 3 avec encéphalites 2011/2013
– Début subaiguë
– Détérioration rapide
– Décès entre 2 et 3 mois
• 3 éleveurs d’écureuils exotiques
• De nouveaux cas depuis, dont un diagnostic
rétrospectif après décès (secrétaire d’une des
animaleries)VSB1
https://openagrar.bmel-
forschung.de/servlets/MCRFileNodeServlet/Document_derivate_00014101/Steckbrief_
VSBV-1_20160301_engl2.pdf« Vieux » virus avec implication neurologique récemment démontrée
Epidémiologie des encéphalites en Chine
Liu; Chine J Pediatrics 2007
• Données centralisées entérovirus
16%
mais….biais énormes
• Etiologie inconnue dans 63% rougeole
virus
respiratoires
13%
des cas (n=1063) 2%
• Au Nord : TBE , Au sud : JEv inconnu HSV JE
61% 6% 1%
• Partout : rage +++
CMV / VZV
/EBV
1%
Gao, PlosNTD 2010 LU,VBZD 2008;8(5):713-20En Asie et en Afrique :
La Rage
• 55 000 cas/ an : Afrique, Inde, Chine ….
– 50% cas < 15 ans (garçons ++++)
– 99% contaminations due à un chien
– Létalité 100% / Efficacité vaccinale 100%
• Nombreux moyens d’intervention… disponibles là où
on en a le moins besoinChikungunya • Arenavirus connu depuis des siècles en Afrique de l’Est (première épidémie décrite: 1779) • Emergence dans l’Océan Indien au milieu des années 2000, puis dans les Caraïbes • Méningo-encéphalites rapportées chez de nombreux patients
Dengue • Flavivirus, infection très fréquente et en expansion (plus que le paludisme) • Forme neurologique de plus en plus rapportée – Menace réelle? – Meilleur diagnostic?
Ebola
• Encéphalites: cas rares
• Encéphalopathies, probablement plus fréquentes
• Les séquelles suggèrent un tropisme
neurologique
– Uveite + images IRM sans signes cliniques (Ian Crozier)
– Résultats préliminaires de l’étude PREVAIL: désordres
cognitifs
• Récurrence sous forme neurologique chez une
survivante: une infirmière écossaise (Jacobs M. et
al, Lancet 2016)Virus Lassa • Arenavirus, BSL4 – Asymptomatique dans 80% des cas – Grave chez 1 patient/5 – Rares cas d’encéphalites (Ikerionwu, J.Trop.Med.Hyg. 1978) – Perte d’audition chez 25% des survivants • Endémique en Afrique de l’Ouest, saisonnière • 2016 : importante épidémie (Nigeria, Benin, Togo) – Cas importé en Allemagne avec cas local secondaire
Et en Suède, Avril 2016 • Patiente , 73 ans, 6 semaines au Liberia, “exposée” à des rongeurs • 6 jours après le retour: fièvre, céphalées, algies, diarrhée • Hospitalisée à J+9 : encéphalite d’étiologie inconnue . Pas d’isolement • PCR + pour virus Lassa à J+26 Isolement dans un hôpital référent • Guérison avec perte d’audition • 74 contacts mais pas de cas secondaires Les leçons: La chance existe Y penser toujours Isolement initial http://www.who.int/csr/don/8-april-2016-lassa-fever-sweden/en/
Virus Zika et neurotropisme • Neurotropisme chez le foetus. Ex.: en Colombie (2017) 20 000 femmes enceintes exposées à Zika. 1% de lésions congénitales chez les enfants • Neurotropisme chez l’adulte : surtout Guillain Barré • Quelques cas d’encéphalites – Polynesie – 1 cas dans la cohorte ENCEIF
Virus Hépatite E • Transmission interhumaine et alimentaire zoonotique à partir des porcs et probablement plus • Complications neurologiques rares, telles que atteinte du plexus bracchial (syndrome de Parsonage-Aldren- Turner) • Encéphalites rares (mais peu recherchées)
Autres épidémies et émergences • West Nile aux USA and extension en Europe • Powassan (transmis par Ixodes scapularis, gravité et séquelles fréquentes, endémique dans NY State)
Autres • virus Usutu (JE complex, proche de WNV)? Pathogène pour les oiseaux, à surveiller chez l’humain: Ouest France du 13/06/18: premier cas humain en France • Virus Nipah, épidémie en Inde en cours. Mortalité > 50%, forme neurologiques gravissimes.
Quelques réflexions
complémentaires: le diagnostic
urgentUn débat diagnostique: les multiplex Vision old school VS Vision modern school
• La demande doit être orientée par la clinique ou l’épidémiologie. • Toutes hypothèses étiologiques sont au même niveau de vraisemblance, ce qui est faux • Dérapages à prévoir: finalement multiplexe = addition de plusieurs PCR monoplexes qui conduit à ne pas réfléchir
Vision new school • Un seul test, qui saute des étapes consommatrices de temps et éventuellement d’analyses • Rapidité des résultats • Non dépendant de la fragilité des pathogènes (conditions de transport) • Fiable et reproductible • Utilisable par des cliniciens non-spécialistes
Limites des multiplexes : Tests
neurologiques (1)
• Ne dispense pas de la nécessité d’une bonne
qualité pré-analytique, voire l’amplifie
• Rapidité SI technicien disponible 24/24, 7/7
• Meilleur diagnostic uniquement si interprétation
rigoureuse : co-infections? réactivation?
Exemple:
Homme, 37 ans, encéphalite incontestable, pas de signes autres
que neuro, LCS avec PCR VZV et CMV positives.
1) Laquelle est la bonne?
2) Quel traitement ?Limites des multiplexes : Tests
neurologiques (1)
• « Gaspillage » de tests non nécessaire dans le
kit
• Temporalité des diagnostics :
– exemple méningocoque (résultat immédiat) vs
HSV (possible délai jusqu’à 4 jours)
• Pertinence de certaines recherches :
entérovirus dans le LCS vs selles ou pharynx
• Non exhaustivité de l’exploration: étiologies
2017 des encéphalites en FranceEnceif 2016/17– Top 10
Causes infectieuses identifiées Enceif
(Nb, %) (N =217)
Herpes Simplex virus 46 (21%)
Varicella Zoster virus 27 (12%)
12 (6%) Pas dans la sérum
Tick-borne encephalitis multiplexe
10 (3%) Pas dans la Ex direct
Listeria monocytogenes multiplexe
7 (4%) Pas dans la
Epstein Barr virus multiplexe
6 (3%) Pas dans la Nez ou pharynx
Influenza virus multiplexe
4 (2%) Pas dans la
Mycobacterium tuberculosis multiplexe
3 (2%) Pas dans la sérum
West Nile virus multiplexe
3 (1%) Pas tous dans la selles
Enterovirus multiplexe
83 Sans doute pas
Inconnu dans la multiplexe
ENCEIF - SMF Paris 10 oct 2017Enceif 2016/17– suite
Causative infectious agents (Nb cases, %) Enceif
(N =217)
2 (1%) Pas dans la multiplexe
Virus JC
2 (1%) Pas dans la multiplexe
Borrelia burgdorferri
2 (1%) Ne dispense pas de
HHV-6 l’intégration chromosomique
2 (1%) Pas dans la multiplexe serum
Japanese encephalitis virus
1 (1%) Pas dans la multiplexe
Cryptococcus neoformans
1 (1%) Pas dans la multiplexe Ag U
Legionella pneumophila
1 (1%) Pas dans la multiplexe serum
Zika Virus
1 (1%) Pas dans la multiplexe serum
M. pneumoniae
1 (1%) Pas dans la multiplexe serum
R. conorii
1 (1%) Pas dans la multiplexe urine
Legionella
1 (1%) Pas dans la multiplexe
rougeole
1 (1%) Pas dans la multiplexe serum
Primo VIH
ENCEIF - SMF Paris 10 oct 2017Une histoire simpliste
Une box à tout faire
Limites des multiplexes : Tests
neurologiques (2)
• Question du coût:
des tests
du temps technicien
des tests additionnels qui ne sont pas éliminésUNE VRAIE NOUVEAUTÉ
Et ce n’est pas tout…
Encéphalites auto-immunes.
Cohorte 2007
NMDA
3%
HSV
22%
Unknown
VZV
45%
8%
BK
8%
Listeria
5%
parasites Other bacteria
0% 3%
Other viruses
6%HSV « trigger » for autoimmunity
T. Armangue et al. Ann. Neurol. 2014N-methyl-D-aspartate receptor autoimmunity affects cognitive
performance in herpes simplex encephalitis
G. Westman et al.
Clin. Microbiol. Infect. 2016; 22: 934-940
• 49 encéphalites HSV
• IgG Anti-NMDAR detecté chez 12/49 patients,
3 semaines à 3 mois après l’encéphalite
• Pas d’anticorps à l’inclusion
• Autoanticorps NMDAR associés à une moins
bonne récupération des performances
neurocognitivesThais Armangue, et al.
Autoimmune Encephalitis Post-herpes Simplex Encephalitis:
Frequency, Syndromes, Risk Factors, and Outcome.
Lancet Neurol. 2018
• 51 patients avec encéphalite HSV prouvée
• 14 (27%) patients ont développé une encéphalite auto-immune secondaire:
9 avec anticorps anti-récepteurs NMDA, 5 avec d’autres anticorps
• Les 37 autres patients n’ont pas déveoppé d’encépahlite secondaire, mais 11
(30%) ont developpé des auto-anticorps (n=3 pour NMDAR, n=8 pour
d’autres antigènes)Corticoïdes et encéphalites
Chez l’animal
Modèles animaux d’encéphalites à HSV:
Corticoïdes + aciclovir
améliorent les images IRM à long terme,
ne diminuent pas la clearance virale
et même accélèrent la diminution de la charge virale
(Meyding-Lamade UK, et al. Experimental herpes simplex virus encephalitis: a combination therapy of
acyclovir and glucocorticoids reduces long-term magnetic resonance imaging abnormalities. Journal of
neurovirology. 2003;9(1):118-25.-52).
Corticoïdes administrés 3 jours après l’inoculation à la souris de HSV:
avantage de survie significatif par rapport aux animaux recevant
seulement de l’aciclovir ou ceux recevant des corticoïdes à J0.
symptomatologie moins grave
(Sergerie Y, et al. Delayed but not early glucocorticoid treatment protects the host during experimental
herpes simplex virus encephalitis in mice. The Journal of infectious diseases. 2007;195(6):817-25).Chez l’homme
• Quelques rapports de cas, courtes séries ou essais
rétrospectifs suggérent un bénéfice en médecine
humaine
• La série la plus importante : 45 patients
l’âge élevé, un GCS bas au début, et l’absence de
corticoïdes sont les meilleurs prédicteurs d’un pronostic
significativement défavorable
Kamei S, et al. Evaluation of combination therapy using aciclovir and corticosteroid
in adult patients with herpes simplex virus encephalitis. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 2005;76(11):1544-9LA SUITE
Séquelles • France 2010, 176 patients, suivi 3 abs après la sortie • 85 sans étiologie, 43 HSV, 15 VZV, 10 M. tuberculosis, 23 autres. • Évolution défavorable: 39% – 58% HSV, – 50% VZV, – 30% M. tuberculosis, autres et sans étiologie • Facteurs de risque: âge, niveau d’éducation, HSV, VZV, comorbidités Mailles et al., CID 2012
Séquelles: le futur • Suivi à long terme indispensable • Handicap invisible • Besoin d’une procédure pour le diagnostic et la prise en charge
La solution • Ce n’est probablement pas un Lyme: Intervalle avec la morsure Région peu endémique Clinique peu cohérente Inefficacité antibiotique, quoique… • Indication de biopsie cérébrale
Le diagnostic • Transfert au CHU de Lyon • Biopsie cérébrale • Lymphome
Merci pour votre attention
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