Maladies auto-inflammatoires & poumon - Marie-Louise Frémond - SP2A
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Maladies auto-inflammatoires & poumon
Marie-Louise Frémond
marie-louise.fremond@aphp.fr
Laboratoire Crow, Institut Imagine
Unité d’Immuno-Hématologie et Rhumatologie pédiatriques, Hôpital Necker, Paris
Qu’allons-nous aborder ? • Concept d’auto-inflammation • Médiée par l’interféron • Deux maladies auto-inflammatoires monogéniques • Dont la principale atteinte est une pneumopathie interstitielle diffuse • Qui partagent des mécanismes physiopathologiques communs • Aspects cliniques • Perspectives thérapeutiques
Auto-inflammation :
nouvelles entités
≈ 50 gènes
Définition initiale Définition actuelle
Fièvres récurrentes, Inflammation stérile,
stériles (non non infectieuse,
infectieuses) avec ou sans fièvre,
nécessité de périodicité ?
De cause héréditaire
De cause héréditaire
Pleurésie … PID
Hannan et al, Int Med J 2012
Jeremiah et al, JCI 2014
Interféronopathies
Concept de 2011
Maladies Mendéliennes
Sécrétion accrue & inappropriée d’IFN
de type I
>25 génotypes
“Tous” organes
1984
Sd d’Aicardi-Goutières
SAVI : mutations activatrices de
STING1 codant pour STING
Une triade classique
Signature IFN
Adapté de Rodero et al, PNAS 2016
Liu et al, NEJM 2014
Jeremiah et al, JCI 2014
SAVI révélé par une PID
Littérature : 67 patients
PID # 80%
Fibrose # 50%
HIA : n = 4 (dont extériorisée n = 2)
Chest, Sept 2016
• Atteinte isolée possible
• Début insidieux +++
Presence
• Profil particulier des EFR Reduced DLCO Absence
DLCO abaissée
Distension
Hyperinflation
Restrictive pattern
Sd Restrictif
Hypoxie
Hypoxia
Alice Hadchouel
0 5 10 15 20
13 ans
SAVI & Poumon
aspects radiologiques
Ø Lésions élémentaires clés
§ Verre dépoli +/- en mosaïque (crazy paving)
§ Kystes micro / macro 23 ans
§ Asymétrie des lésions
Ø Progression précoce vers la fibrose (dès l’âge de 7 mois)
(bronchectasies de traction, rayon de miel, diminution des volumes)
8 ans 12 ans 6 mois
Laureline Berteloot
SAVI & Poumon
aspects histologiques
Emphysème Infiltrat interstitiel lymphoïde Fibrose
CD3
. ø d’atteinte vasculaire sauf 1 cas (MO)
Infiltration macrophagique alvéolaire + hyperplasie folliculaire
. Inclusions tuboréticulaires endothéliales (ME)
anti-CD20 anti-CD68
CD20
Liu et al NEJM, 2014
Jeremiah et al JCI, 2014
Picard et al Chest, 2016
Dr Molina et Fabre, Necker
SAVI : extension du phénotype
Ø Atteinte articulaire
§ Arthropathie Jaccoud-like
§ Arthrite juvénile idiopathique RF+
Ø Atteinte rénale
§ Vascularite à ANCA
Ø Atteinte neurologique ?
Frémond et al, accepté dans JACI in practice
Staehls et al, Frontiers Immunol l2020
Syndrome COPA
2015 : Mutations hétérozygotes de COPA (AD)
Kidney Signature IFN
Non pénétrance clinique # 25%
64 patients (22 familles)
Watkin et al, Nat Genet 2015
Volpi et al, Clin Immunol 2017Syndrome COPA :
une nouvelle interféronopathie
COPA silences STING
Lepelley et al, J Exp Med 2020
Deng et al, J Exp Med 2020
Rivara & Ablasser, J Exp Med 2020COPA & Poumon
Ø Atteinte pulmonaire quasi-systématique
§ Présentation clinique :
§ La plus typique : Hémorragie intra-alvéolaire +++
§ PID
§ Évolution possible vers fibrose (TP : 4 pts)
§ Peut-être isolée
4 ans 10 ans
Nadia Nathan
Aurore Coulomb
Hubert Ducou le PointeØ Signes radiologiques peu spécifiques
§ Hémorragie alvéolaire
§ PID fibrosante
Ø Signes histologiquesØ Signes histologiques plus spécifiques
STING COPA
Follicules
lymphoïdes H&E H&E
Capillarite neutrophilique
Lymphocytes B
CD20+ CD20 CD20
* *
Infiltrat
Watkin et al, Nat Genet 2015
macrophagique Vece et al, J Clin Imm 2016
CD68 CD68
Lepelley et al, J Exp Med 2020
Thierry MolinaCOPA & autres atteintes
Ø Atteinte articulaire (70 %)
§ Arthralgies
§ Arthrites inflammatoires nécrosantes
§ Ostéonécrose avasculaire (métaphyse, diaphyse)
§ Arthropathie Jaccoud-like
§ FR+
Ø Atteinte rénale lupus-like +/- isolée & sévère
IgM IgG
(transplantation : 2 pts)
Ø Peu / pas de fièvre & retard de croissance
Ø Autres : hépatite, thyroïdite auto-immune, C1q C3
atteinte neurologique…
Watkin et al, Nat Genet 2015
Volpi et al, Clin Immunol 2017
Boulisfane et al, KIR 2019
Banday et al, Rheumatology 2020
Lepelley et al, J Exp Med 2020SAVI & Syndrome COPA :
profil biologique
SAVI Syndrome COPA
CRP élevée CRP élevée
VS élevée VS élevée
Signature IFN Signature IFN
Auto-Ac Auto-Ac
ANA ANA
ANCA ANCA
FR FR
Anti-DNA Anti-DNA
0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100
+ HyperIgG, IgA, IgM
Lymphopénie T
Lepelley et al, J Exp Med 2020Options thérapeutiques ?
Inhibiteur de JAK 1/2
Inhibiteur de JAK 1/3Frémond et al, JACI 2016
Before treatment Under treatment
P1
P2
P3
• Surveillance virus (PCR)
• IgIV, BactrimInhibiteurs de JAK 1/2 :
une option pour le syndrome COPA ?
Jeune fille de 12 ans
HIA récurrentes sévères
Pas d’atteinte rénale ou articulaire
Taux modérés d’auto-anticorps
Amélioration clinique… … mais progression vers fibrose sur TDM
et décompensation sévère récente
15 250
ajout anti-IL1 & switch JAKi
200
IFNα (fg/mL)
10
IFN Score
150
100
5
50
2.466
10
0 0
-60 0 200 400 600 -60 0 200 400 600
Days after start of the treatment Days after start of the treatment Nadia Nathan
Frémond et al, Thorax 2020Conclusion
• Nouvelles maladies auto-inflammatoires monogéniques avec PID et/ou HIA
• Physiopathologie encore non comprise
• Morbi-mortalité +++
• En cas de SAVI ou Sd COPA, même en l’absence de signes cliniques pulmonaires
“évidents”
§ EFR avec DLCO
§ Test de marche
§ TDM pulmonaire
• Nouvelles pistes thérapeutiquesRemerciements
Yanick Crow Patients & familles A Belot (Lyon)
Crow Lab S Boulisfane (Lyon)
E Jeriorski, D Bessis, A Carbasse
Necker, Paris (Montpellier)
Bénédicte Neven F Mazingues and colleagues (Lille)
C Thumerelle (Lille)
Alice Hadchouel
JC Dubus, V Besson (Marseille)
Laureline Berteloot L Rotidis (Toulouse)
Thierry Molina
C Wouters and colleagues (Belgium)
Brigitte Bader-Meunier
S Volpi, M Gattorno (Genova, Italy)
A Insalaco (Roma, Italy)
Trousseau, Paris O Brocq (Monaco)
Nadia Nathan M Brennan (UK)
Serge Amselem C Modesto Caballero (Spain)
Marie Legendre
Aurore Coulomb R Dagher (Lebanon)
Hubert Ducou Le Pointe K Preece, S Willcocks (Australia)
Contact : marie-louise.fremond@aphp.frVous pouvez aussi lire
