Prise en charge des hémorragies associées aux anticoagulants oraux - S. Leclerc Anesthésiste IUCT-Oncopole, Toulouse - i-ALR

Prise en charge des
hémorragies associées aux
  anticoagulants oraux

     S. Leclerc Anesthésiste
     IUCT-Oncopole, Toulouse

Conflit d’intérêt
  Aucun

Anticoagulants directs par voie orale:
AOD

  Commercialisation depuis 2011-2012

  En France 2018:
    Dabigatran:   PRADAXA®             Anti IIa

    Rivaroxaban: XARELTO®
                                       Anti Xa
    Apixaban:    ELIQUIS®

    Edoxaban: AMM européenne 2015, pas encore
    commercialisé en France

Mécanisme d’action

                     Rivaroxaban
                     apixaban

                     Dabigatran

Anticoagulant idéal …
  Par rapport aux Héparines:
    Avantage de la voie orale sur la voie SC

  Par rapport aux AVK:
    Efficacité non inférieure voire supérieure sur
    prévention AVC (FA)
       PK et PD (plus) prévisibles
       Demi vie plus courte
       Marge thérapeutique plus large
       Absence de surveillance biologique
       Pas d’interaction alimentaire et diminution des interactions
       médicamenteuses

Indications

  1ère intention dans prévention AVC/AIT dans la
  FA non valvulaire

  Prévention secondaire et traitement TVP et EP :
  alternative aux AVK

Idéal … ?

  Grande variabilité interindividuelle

  Elimination rénale :
    Prépondérante pour le dabigatran (85%)
       CI en cas d’IRénale sévère (DFG < 30 ml/min)
    Xabans: environ 30% (liaison protéique forte, donc
    non dialysable…)

  Tests classiques de la coagulation:
  ininterprétables
    Aucune corrélation avec l’efficacité

Tests d’hémostase

Idéal … ?
  Risque hémorragique :
        Complications hémorragiques spontanées (surtout
         si schéma « curatif ») ou post-traumatiques

  Par rapport aux AVK:
    Taux global d’hémorragies graves identique MAIS
    Risque d’hémorragie intracrânienne inférieur aux AVK
    (réduction 30 à 50 % du risque)
    Augmentation risque d’hémorragie digestive (sauf
    apixaban)

  10 à 15 % patients traités : nécessité d’un
  acte invasif en urgence dans l’année

Quels produits à disposition ?

  Transfusion de Produits Sanguins Labiles:
    Culots Globulaires Autologues (CGA), Plaquettes (Plq),
    Plasma Frais Congelés (PFC), fibrinogène

  Agents hémostatiques:
    Concentrés de complexes prothrombiniques
       Non activés: CCP (anciens PPSB)
       Activés : FEIBA ® (Factor Eight Inhibitor Bypassing
       Activity)
    Facteur VII activé : non recommandé (faible efficacité et
    thrombogénicité) . Levy NEJM 2010

  Antidotes

PSL
 Aucune indication spécifique dans la réversion
 des AOD
 Gestion du choc hémorragique
      CGA: maintien taux Hb
         7 g/l: patient sans FdR cardio-vasculaire
         8-10 g/l : Insuffisance coronarienne ou insuffisance
         cardiaque

      Plq: maintien taux entre 50 et 100 000 giga/l suivant
      la localisation du saignement
      PFC: aucune efficacité dans la réversion des AOD
      Fibrinogène: peu d’intérêt seul…

Agents hémostatiques
 CCP (concentrés de complexes prothrombiniques
 non activés)
   Facteurs II, VII, IX et X non activés
   Octaplex®, Kanokad®, Confidex®, Kaskadil®
   Aucun essai randomisé
      Études in vitro
      Etudes animales
      Volontaires sains
   Dose 50 UI /kg
      Prix : 500 UI = 20 ml: 86,5 €     (80kg : 8 flacons….)

 CCP activé: FEIBA®
   Facteurs II, IX, X non activés et VII activé
   Dose 30 à 50 UI/kg
      Prix : 500 UI = 20 ml: 451,25 €   (80kg : 6 à 8 flacons)

Etude AMM: Zahir et al. Circulation 2015
  Etude contrôlée, randomisée en double aveugle chez
  volontaires sains
    Réversion du saignement est dose dépendante
    Effet partiel sur le volume de saignement
    Edoxaban vs placebo

Antidotes
  Idarucizumab (PRAXBIND®): spécifique du
  Dabigatran
    Fragment Ac monoclonal
    Demi-vie courte: 45 min
    Liaison forte affinité (300 fois plus forte que la
    liaison dabigatran/thrombine)
    A priori: pas d’effet thrombotique (volontaire sain)

    AMM Praxbind® 2016
       Saignement incontrôlé ou menaçant le pronostic vital ou
       procédure urgente
       Dose: 5g quelque soit le poids ou la fonction rénale
       Prix: 2,5g = 50 ml: 750 €

Etude AMM: REVERSE-AD, NEJM 2015
 Etude prospective, ouverte, non randomisée
 et sans contrôle

 90 patients sous dabigatran
   Hémorragie menaçant le pronostic vital (groupe A)
   Ou chirurgie urgente (groupe B)

   Efficacité: biologique (Tps thrombine dilué) à la 4e
   heure

Temps de thrombine

Dosage dabigatran libre

100% de réversion à la 4e heure

Mais:
  Pas de groupe contrôle
  Pas d’évaluation du pronostic des patients
  Mortalité comparable aux données de
  pharmacovigilance
  Dosage:
     1/4 patients non anticoagulés (tps thrombine dilué initial
     normal)
         Dosage initial pour éviter une injection d’antidote inutile
     Effet rebond après la 12e heure
        Biologique: Tx dabigatran libre
        Persistance ou reprise du saignement

Autres antidotes
  En cours de développement

  Andexanet alpha
    Facteur Xa recombinant
    Volontaires sains
    Etude ANNEXA-4 chez le patient
      Effet transitoire 2h: nécessité perfusion continue…
      Absence de groupe contrôle

Etude de cohorte non randomisée
67 patients avec hémorragie majeure
    Rivaroxaban (32)
    Apixaban (31)
    Enoxaparine (4)
Andexanet alpha:
  Bolus de 15 à 30 min puis IVSE pendant 2h
  Efficacité
    Clinique: Arrêt hémorragie
    Biologique : Anti-Xa
Conclusion:
  Efficacité clinique 79%
  Réduction importante Anti-Xa à 12h fin de perfusion

FXaI16L: variant FXa
  Données complémentaires sur sécurité, efficacité

Arizapine (PER977, ciparantag®)
  Antidote universel (rivaroxaban, apixaban,
  enoxaparine)
  Efficacité in vitro (réversion apixaban, rivaroxaban,
  edoxaban)
  Modèle animal: réduction saignement 90%
  Efficacité biologique chez le volontaire sain
  Phase 3 en cours

Recommandations

Recommandations

 Gravité hémorragie et sa localisation

 Dosage AOD dans l’établissement ?

 Disponibilité antidote du dabigatran ?

Hémorragie mineure
  Définition
    Faible abondance
    Localisation non critique
    Contrôle par un geste d’hémostase mécanique

  Traitement étiologique

  Surveillance clinique

Rechercher une contre-indication aux AOD: IRénale,
  interaction médicamenteuse

Hémorragie majeure
  Définition de l’HAS 2008 pour les AVK

Algorithme

En l’absence de dosage de l’AOD
(reco GIHP 2013)

Pas de dosage de l’AOD, Pas d’antidote
(Reco GIHP 2013)

Toujours …
  A l’arrivée
    Age, poids, traitement, heure dernière prise
    Bio: créatinine
    Appel hémostase: dosage de l’AOD
    Tests classiques :
      Vérifier la présence d’AOD avant traitement (patient non
      interrogeable)
          Tps thrombine: si normal, élimine présence de
          Dabigatran
          Anti-Xa: si normal, élimine présence de Xabans

Et toujours …
  Traitement symptomatique
    Chirurgical, endoscopique, embolisation
    Compression mécanique

  Transfusions : gestion du choc hémorragique

  Acide tranexamique: EXACYL®
    Etude CRASH-2, recommandations ESA 2013
    Bolus 1g IVL puis 1 g IVSE sur 8h

Conclusion

  Recommandations :

   Dosage de l’AOD
   CCP si réversion nécessaire
   Dabigatran: idarucizumab

   Antidotes en cours de développement
   Changement des algorithmes dans les années qui
   viennent…

Certitudes

  Traitement symptomatique : toujours…

  Gestion du choc hémorragique: vous savez faire…

  Après, se poser les bonnes questions :
     Indication du traitement
     Modalités du traitement
     Éducation thérapeutique (associations AINS, AAP, …)
     Reprise anticoagulation