ANTICANCEREUX (hors anti-angiogéniques) - NEPHROTOXICITE des
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NEPHROTOXICITE des
ANTICANCEREUX
(hors anti-angiogéniques)
M. GODIN et L. LEBOURG Rouen
1
Nombreuses classes de médicaments
Agents alkylants et apparentés
Dérivés du Platine: Cisplatine, carboplatine, oxaliplatine
Oxazosphorines: Ifosfamide, Cyclophosphamide
Nitroso-urées: Streptozotocine, BCNU,
Mitomycine
Poisons du fuseau
Vincristine
Antimétabolites
Antifoliques: Methotrexate, Pemetrexed
Antipyrimidiques: Azacitadine, Gemcitabine
Immunomodulateurs
Interféron
interleukine 2
Plusieurs sites de néphrotoxicité
Tubes
Cellules
Précipitation intratubulaire
Vaisseaux
Endothélium
Glomérules
Podocytes
Interstitium
3
Plusieurs mécanismes de néphrotoxicité
Extrinsèques liés à des conséquences extra-rénales
des médicaments
Syndrome de lyse tumoral
Modifications volémiques
Intrinsèques par
Modifications hémodynamiques (capillary leak
syndrome: IL-2)
Toxicité directe ou indirecte
4
Présentations cliniques variables
Anomalies hydro-électrolytiques et acido-basiques
Tubulopathies
Insuffisance rénale aiguë
NTA
Précipitation intratubulaire
NIA
Syndrome hémolytique et urémique
Syndrome glomérulaire
Un même médicament peut être à l’origine
5
de plusieurs types d’atteinte
Vulnérabilité du rein aux néphrotoxines
Facteurs de risque
Liés au patient
Liés au rein
Liés au médicament
6
Perazella MA CJASN 2009; 4: 1275
Facteurs de risque liés au patient
Hypovolémie efficace
Age > 65 ans ∆ masse maigre Cirrhose Hypoalbuminémie
Sexe : femme ∆ DFG Ictère rétentionnel
∆ albuminémie
Sd néphrotique
IRA/MRC ∆ albuminémie
Hypovolémie vraie /efficace
Réabsorption proximale
Faible débit urinaire
Anomalies métaboliques Polymorphisme génétique
- hypokaliémie, - réponse immune
- hypomagnésémie - pharmacogénétique
- hypercalcémie oCYP450 rénal et hépatique
- pH urinaire acide ou alcalin: osystèmes de transport
cristallisation intratubulaire membranaires /intracellulaires
7
Perazella MA CJASN 2009; 4: 1275
Facteurs de risque liés au rein
Activité métabolique
et travail cellulaire
Forte Q délivrée élevés
FSR=20-25% du D
Débit cardiaque
Réabsorption cellulaire
des toxines
Biotransformation des médicaments:
Concentration importante métabolites toxiques et ROS
des médicaments dans les cellules 8
de la médullaire et l’interstitium Perazella MA CJASN 2009; 4: 1275
Facteurs de risque liés au médicament
Néphrotoxicité directe Association de néphrotoxiques
du médicament et de médicaments augmentant
la néphrotoxicité
Exposition au médicament
- durée prolongée Transport compétitif entre
- fortes doses produits endogènes/exogènes:
accumulation de toxines
intracellulaires
Administration simultanée
de médicaments néphrotoxiques Insolubilité du médicament
-aminosides/cisplatine ou de métabolites:
cristallisation intratubulaire
9
Perazella MA CJASN 2009; 4: 1275
Cinq exemples de néphrotoxicité
Tubulopathies: Ifosfamide
Insuffisance rénale aiguë
NTA: Cisplatine
Précipitation intratubulaire: Methotrexate
Syndromes hémolytiques et urémiques: Mitomycine
Podocytopathies: Interféron
10TUBULOPATHIES
IFOSFAMIDE
Indications
Sarcomes tissus mous et ostéogéniques enfants et adultes
Lymphomes
Cancer du testicule et de l’ovaire
Cancers bronchiques
Cancers du sein métastatiques.....
Prescription
En association avec d’autres cytostatiques
Par cycles courts de 3 à 5 jours
Toutes les 3 à 4 semaines
11Atteintes rénales de l’IFOSFAMIDE
Tubulopathie proximale
Glycosurie (90%)
Aminoacidurie (28%)
β2MG, α1MG, et al.)
Protéinurie de bas PM (β
Défaut de réabsorption tubulaire du phosphate (20-30%)
Syndrome de Fanconi avec ou sans IRA (1-7%)
Hypophosphatémie et rachitisme hypophosphatémique
Acidose tubulaire proximale
Hypokaliémie
Hypercalciurie, magnésurie, fuite sodée (rare)
Insuffisance rénale aigüe , chronique ( 1.4-30%)
Tubulopathie distale
Trouble de la concentration des urines
Acidose tubulaire distale
Diabète insipide néphrogénique
12
D’après Fujieda M et al. J Toxicol Sci 2009; 34 SP251Toxicité tubulaire
Au cours du traitement
mais peut être découverte à distance de l’arrêt (mois, années)
Facteurs de risque
Doses cumulatives > 90-100g/m²,voire 60g?
Jeune âge
Prescription préalable de cisplatine
Diminution du DFG
13Toxicité tubulaire persistante
IRC: Farry JK et al. Eur J Cancer 2012; 48: 1326
259 adultes âge moyen: 43.5 ans. DFGe
Nbre DFG
patients (ml/mn/1.73 m²)
Avant traitement 259 81.5
Fin 1er cycle 257 67.4
Après 1 an 217 68.5
Après 5 ans 154 57.9
Fanconi persistant (1%)
Hyperphosphaturie persistante (20%)
Rachitisme (5-18%) et ostéomalacie de
l’adulte
14Mécanismes de la toxicité tubulaire de l’IFOSFAMIDE
•Transport intracellulaire par hOCT2
(mais pas cyclophosphamide)
•Intérêt de la coadministration
de cimétidine?
15
Ciarimboli G et al. Mol Pharm 2011; 8: 270Mécanismes de la toxicité tubulaire de l’IFOSFAMIDE
MESNA
CAA
Acrolein
IFO
• Principal métabolite du cyclophosphamide
ACROLEINE: non néphrotoxique (cystite)
• Principal métabolite de l’IFOSFAMIDE
CHLOROACETALDEHYDE (CAA)
• CAA IFO = 40 CAA cyclo
16
Nissim I et al. Cancer Res 2006;66: 7824Autres anticancéreux responsables de tubulopathies
Syndrome de Fanconi
Cisplatine, azacitadine, pemetrexed, diaziquone, imatinib
Perte de sel
Cisplatine et azacitadine
Fuite rénale de magnésium
Cisplatine, cetuximab, et panitumumab
Diabète insipide néphrogénique
Cisplatine, ifosfamide, pemetrexed
SIADH
Cyclophosphamide et vincristine
17
Perazella MA CJASN 2012; 7: 1713Nécrose tubulaire
CISPLATINE
aiguë
Indications
Cancer du testicule, de l’ovaire et du poumon
Cancer de la sphère ORL
Cancers épidermoïdes
Cancers de l’œsophage, de l’endomètre....
Prescription
Habituellement polychimiothérapie
Perfusion unique ou fractionnée sur 5 jours
Toutes les 3 à 6 semaines
18CISPLATINE
Chimiothérapie la plus utilisée dans le monde
Néphrotoxicité et ototoxicité
Néphrotoxicité chez 1 malade / 3 dès la première cure
IRA dose-dépendante (doses > 50 mg/m²)
Incidence augmente avec le nombre de cures
Favorisée par co-administration de médicaments et
hydratation insuffisante en pré et post injection
Atteinte rénale peut se manifester à distance de l’arrêt
Risque d’IRC
19CISPLATINE
Néphrotoxicité et ototoxicité
IRA à diurèse conservée en règle réversible
Effet hémodynamique initial (baisse du DSR)
suivi d’un effet tubulaire
o enzymurie
o fuite rénale du magnésium (hypomagnésémie)
o protéinurie tubulaire
o troubles de la concentration des urines
Baisse habituelle du DFG de 20 à 40% la semaine suivant
chaque cycle
Anomalies tubulaires
Hypomagnésémie avec hypokaliémie et hypocalcémie secondaires
Perte de sel
Diabète insipide
Fanconi
20Mécanismes de la toxicité tubulaire du CISPLATINE
Apoptotic pathways activated
by cisplatin in renal tubular cells 21
Pabla N et al. Kidney Int 2008;73: 994Prévention de la néphrotoxicité du CISPLATINE
22
Yao X et al. Am J Med Sci 2007;334: 115Prévention de la néphrotoxicité du CISPLATINE
European Society of Clinical Pharmacy Special Interest Group on Cancer Care
recommandations on the prevention of cisplatin nephrotoxicity
Before administration
1) Estimate GFR or CrCl using a MDRD or Cockcroft-Gault formula, respectively
2) Ensure euvolemia is present
Dosage
Adjust cisplatin dosage according to the patient’s renal function
Administration
Administer the platinum slowly
23
Launay-Vacher V et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 61: 903Prévention de la néphrotoxicité du CISPLATINE
European Society of Clinical Pharmacy Special Interest Group on Cancer Care
recommandations on the prevention of cisplatin nephrotoxicity
Hydration
1) Use a saline solution infusion that produces a brisk diuresis
2) Urine flow should be maintained at 3-4l/24h the preceding day and
for the next 2-3 days
3) Do not use, diuretics, neither mannitol nor furosemide
4) There are no data for patients who already are on diuretics, for another
concomitant disease such as hypertension
After administration
1) When feasible, determine serum creatinine 3-5 days after completion
of the course
2) Monitor magnesium routinely and supplement when necessary
3) Avoid co-administration of nephrotoxic drugs (aminoglycosides,
non-steroidal antiinflammatory drugs, iodinated contrast media, zoledronate, etc.)
4) Re-evaluate renal function before the next course
24
Launay-Vacher V et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 61: 903METHOTREXATE Précipitation
Antagoniste de l’acide folique qui
intratubulaire
inhibe la dihydrofolate réductase
Indications carcinologiques
Doses conventionnelles (15 à 30 mg/m²/j)
Choriocarcinome placentaire
Carcinomes bronchiques, vésicaux
Carcinomes des voies aérodigestives sup.
Leucémies aiguës lymphoblastiques
Hautes doses (1 à 12g/m²/j)
avec administration séquentielle d’acide folinique
L.A. lymphoblastique enfant
Lymphome non hodkinien
Ostéosarcome 25METHOTREXATE
Nephrotoxicité avec fortes doses (1 à 12 g/m²)
Incidence de l’IRA (1,8 à 12%) fonction des facteurs de risque
Hypovolémie et diurèse faible
pH urinaire acide
Néphropathie pré-existante (DFG < 60 ml/mn)
Traitement préalable par cisplatine ou concomitant avec autres
néphrotoxiques
Néphrotoxicité non prévenue par a. folinique (agit comme antidote
mais ne réduit pas les concentrations de MTX)
Mortalité en cas d’IRA: 4,4%
26METHOTREXATE
Mécanismes néphrotoxiques
Précipitation intratubulaire distale
MTX et 7-OH MTX filtrés et secrétés dans Tube Proximal
Aux fortes doses, [C] de MTX et 7- OH MTX peuvent être
supérieures à leur solubilité en milieu aqueux
Solubilité de MTX dans l’urine directement proportionnelle au pH
(solubilité de MTX et 7- 0H MTX 10 fois supérieure à pH 7
qu’à pH 5,5)
Toxicité tubulaire directe et baisse du DFG
27METHOTREXATE
Prévention de la néphrotoxicité
Adaptation des doses au DFG (ou espacer)
Hydratation
Préhydratation 2,5 à 3,5l/m²/j, 4 à 12h avant perfusion
Alcalinisation
Bicarbonates. Vérifier pH urinaire à chaque miction. Doit être >7
jusqu’à [C] sérique de MTX < 0,1 µmol/L.
Dosage sérique du MTX (et créatininémie)
28
http://portails.inspq.qc.ca/toxicologieclinique/glucarpidase-intoxications-methotrexate.aspxMETHOTREXATE
Traitement de la néphrotoxicité
Réduction de la toxicité sur les cellules saines: Prescription d’acide
folinique 24 à 48h après le MTX
Glucarpidase
Diminution de la [C] sérique
Hémodialyse mais rebond
Glucarpidase (carboxypeptidase G2)
Methotrexate
Glucarpidase
Glutamic acid
DAMPA
29
http://portails.inspq.qc.ca/toxicologieclinique/glucarpidase-intoxications-methotrexate.aspxMicroangiopathie
MITOMYCINE thrombotique
Indications
Adénocarcinomes
Estomac
Pancréas
Colon, rectum
Sein
Prescription
Voie endovasculaire
Dose par cure en moyenne de 10 à 15 mg/m²
Cures espacées de 4 à 8 semaines. Dose totale 80 mg/m²
30MAT secondaires à la MITOMYCINE
Délai d’apparition = 11,5 mois après début du ttt
(cancer en rémission)
Incidence 2 à 10%
Toxicité dose dépendante (++ pour dose cumulée >50- 60 mg/m2)
o Survenue rare si
dose cumuléeNéphrotoxicité de la MITOMYCINE
Cytotoxicity can result in direct injury to the endothelium and lead to TMA.
The exact pathogenesis of TMA is unknown but may involve decreased levels of
prostacyclin, secretion of vWF, or exposure of the subendothelium leading to
thrombus formation 32
Blake-Haskins JA et al. Clin Cancer Res 2011;17: 5858MAT secondaires à la MITOMYCINE
Possibilités thérapeutiques
Echanges plasmatiques
Réponse : 20-30%
Plusieurs cas d’inefficacité totale
Immunoadsorption sur colonnes
Corticothérapie?
Traitements Immunosuppresseurs???
Eculizumab?????
Possibilité de guérison spontanée en 6 à 9 mois?Autre chimiothérapies anticancéreuses
responsables de MAT (anti-angiogéniques exclus)
Gemcitabine
Characteristics of TMA associated with mitomycin and gemcitabine
34
Blake-Haskins JA et al. Clin Cancer Res 2011;17: 585835
Glomérulopathies/
INTERFERON α Podocytopathies
Indications
Hépatite B et C
Leucémie à tricholeuchocytes
Leucémie Myéloïde Chronique
Myélome multiple
Lymphomes folliculaires
Tumeurs carcinoïdes
Mélanome malin
36INTERFERON α
37Glomerulopathie et INTERFERON α
LGM / HSF (n=8, LMC, Mycosis fongoïde, myélome, autres)
Durée de traitement: 5j à 20 mois
SN: 8/8, IRA: 7/8
Prot.U: 7,2 à 28,0 g/j
Rémission partielle ou complète à l’arrêt: 2/8
Corticoïdes: n=4, 2 R. partielle
38
Markowitz GS et al. CJASN 2010; 5:607Glomerulopathie et INTERFERON α
HSF avec collapsus (n=2, LMC, mélanome)
Durée de traitement: 1 à 5 mois
SN: 2/2, IRA: 1/2 Prot.U: 15,9 à 27,0 g/j
39
Markowitz GS et al. CJASN 2010; 5:607En conclusion Quelques grandes règles 1. EVALUATION du DFG avant traitement et avant chaque cure 2. ADAPTATION POSOLOGIQUE à chaque cure 3. PREVENTION: Hydratation nécessaire le plus souvent 4. Eviter autres néphrotoxiques si possible, PCI à distance des cures 5. SURVEILLANCE rénale rigoureuse au cours du traitement 6. SURVEILLANCE A DISTANCE et A LONG TERME
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