Place des curages ganglionnaires dans les cancers de l'endomètre en 2010 - Séminaire Grand Est Référentiels en cancérologie gynécologique - Reims ...

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       Place des curages ganglionnaires dans les
       cancers de l’endomètre en 2010
         E. Leblanc
         Centre Oscar Lambret Lille

Séminaire Grand Est Référentiels en cancérologie gynécologique – Reims 26 Novembre 2010

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    Généralités

    5ème   rang des cancers gynéco en France:
      6560nouveaux cas en 2010 —> 1900 décès
      Age de survenue 68 ans

    Survie   à 5 ans
      Globale  76%
      Stade localisé (70% des cas) : 95%

+             1 nouvelle classification FIGO
• Stade I:
       – IA G 1,2,3: infiltration ≤ ½ épaisseur myomètre (regroupement st IA et IB)
       – IB G 1,2,3: infiltration > ½ épaisseur du myomètre (remplace st IC)
• Stade II G 1,2,3: Invasion du stroma cervical sans extension au delà de l’utérus
     (disparition de la subdivision en IIA et IIB)

• Stade III:
       – IIIA G 1,2,3 : atteinte séreuse, et/ou de l'annexe (disparition de la cytologie)
       – IIIB G 1,2,3 : métastase(s) vaginale(s) ou atteinte paramétriale
       – IIIC G 1,2,3 : métastase(s) ganglionnaire(s) pelvienne(s) ou paraaortique(s) (2
            nouveaux sous stades)
               •   IIIC1: ganglions pelviens positifs
               •   IIIC2: ganglions paraaortiques positifs avec ou sans pN1 pelvien

• Stade IV:
       – IVA G 1,2,3 : atteinte muqueuse (> oedème bulleux) de la vessie ou du rectum :
       – IVB : métastase(s) abdominale(s) et/ou à distance et/ou N+ inguinal

                          Grading histologique
G 1 :  50% de cellules non glandulaires ni morulaires                  Pecorelli S Int J Gyn Obst 2009 (105): 103-104

+ 2 types histo-clinico-pronostiques
                      Type 1                                            Type 2
   Carcinomes endométrioïdes                          Carcinomes non endométrioïdes
                                                         Cellules claires
       Grade 1: ≤ 5% d’indifférencié
                                                         Séreux et papillaires séreux
       Grade 2: entre 6-50% d’indifférencié
                                                         Carcinosarcomes
       Grade 3: > 50% d’indifférencié
                                                           Epidémiologie: pas d’hyperestrogénie
   Epidémiologie: hyperestrogénie
                                                             Biomol: très peu/pas d’att des voies
       Biomol: atteinte progressive des voies de             de transduct mais mut p53
        transduc: inhib MLH1, inactiv PTEN, activ             fréquentes
        KRAS, mut ßcatenine, mut de p53 rare                 Pas d’hyperplasie:, d’emblée IEC

       Histologie: histoire d’hyperplasie => EIN            Femme souvent plus âgée
                                                               Pas de facteur de risque liés à
       Femme en postménopause précoce                           l’hyperestrogénie
           Obésité, diabète HTA                           Evolution plus rapide
           < 50 ans penser à HNPCC                          Dissémination fréquente
            (phénotypage MSI de la tumeur)                    lymphatique et métastatique
                                                           Mauvais pronostic
   Evolution locale/locorégionale longue

   Bon pronostic
                                                                       Bokhman et al GO 1983
                                                                       Ellenson et al Cancer Cell 2004

+ 3 niveaux de risque de récidive
  tumorale et de survie

                  Baeckelandt MM et al, Ann Oncol 2009: 20 (4); 29-31

   … et 4 protocoles thérapeutiques
   réactualisés

+ Caractéristiques de l’atteinte
  ganglionnaire

 Risque       variable
     2-20%: selon facteurs de risque, exhaustivité de la
      recherche par le chirurgien et le pathologiste

 Impact       pronostique de l’atteinte ganglionnaire
     Survie à 5 ans (Morrow et al 1991)
         pN0: 90%
         pN1 pelvien seul : 75% —> IIIC1
         pN1 Lao: 38% —> IIIC2

 Impact thérapeutique
   Indication de radiothérapie externe +/- étendue (Klopp et al 2009)
   Place de la chimiothérapie adjuvante / concomitante à la radiothérapie
    dans haut grade ?

+

«Méta-analyse » de 18 études très
 sélectionnées
    SN 9; MRI: 4; CT: 5; US: 1

 MRIet SN retrouvé ont des
 performances diagnostiques
 équivalentes, supérieures à CT

 PET1   : sensibilité 50% spécif 86.7%,
    Se dépend de la taille du pN1:
      93% si pN1 > 10mm,

      66.3% si 5

+

                        0%          0%         0%

                        4%          10%        17%

                        0%          7%        28%

    En blanc les résultats de l’étude de Chi et al GO 2008 sur 349 endométrioïdes

+       Facteurs de risque d’atteinte ganglionnaire
         dans stade précoce
 Type        histologique
       Type 1 (endométrioîdes): 80% des patientes —> 10% de risque ganglionnaire
       Type 2 (non endométrioïdes): 20% des patientes —> 40% de risque ganglionnaire

 Grade         tumoral : influence variable selon auteurs
                      Creasman 1987   Risque pN1 pelvien     Risque pN1 paraAo
                      Grade 1                2.8                    1.6
                      Grade 2                8.7                    4.9
                      Grade 3                18.3                  11.1

       Corrél. préop/postop mauvaise : sous éval. 20% entre 1 et 2 et 16% entre 2 et 3 =>
        g2= risque ggl (Todo 2003)
         Extemporané: sous évaluation dans 9-22%

 Envahissement myométrial
   8% pN1 si pas d’invasion, 12% si < 50% et 46% si > 50% (Di Saia 1985)
   Évaluation: Préopératoire IRM: Se et Sp 65-100%; Peropératoire: Se 20%

   CA 125: Se 76%, Sp 84%, mais pb du seuil
                                                      Bouquier et al Bull Canc 2010

+
    Etendue de la lymphadénectomie
    pelvienne            Schémas variables selon pays
                                
                                       Pelvien + iliaque commun +AMI
                                        (GOG 1988)
                                       Pelvien + iliaque commun (Italie,
                                        Europe de l’est)
                                       Pelvien (interiliaque ) France

                                   Nombre de ggl requis: Pas
                                    nettement défini
                                           ≥12 ggl = fact indép de survie
                                            chez haut risque (Lutman GO
                                            2006)
                                           > 20 ggl meilleures chances
                                            de détecter 1 pN1 (Chan
                                            2007)

                                   Limites de faisabilité/exhaustivité
                                       Etat général
                                       Obésité

+ Morbidité des CLAo (littérature par
  laparotomie)
 Curageslymphatiques /
 laparotomie
  Mortalité 2%
  Peropératoires: 3.2%
   (vasculaires, uretères, nerfs)
   (Ben Shashar 2005)
  Occlusions post op: 1.8%
  Thrombose veineuse: 2.6%
  Troubles lymphatiques:
   2.4%
    (si > 10 ggl (Abu Rustum
     2006)
  RT externe post op double
   le risque de complication
   (Aalders 2007)                   Querleu et al 2006

+   Rôle thérapeutique ?

+

+ Résultats
   Durée chir > 50% si lympha
       6% de coelio dans les 2 gr

   Complications
           Immédiates: 1-3% mais plus fréquentes dans
            gr lympha (iléus, lymphocèle thromboses
            veineuses)
           Plus de complic sévères dans gr lympha 17 vs
            12% (lymphoedème)

   Suivi médian 37 mois
       191 décès (14%), 1/3 non liés au TT ou la maladie,
        7liés au TT
       173 récidives (12%)
       Pas de différence signif d’OS ou DFS
               Fact risque + importants ds gr lympha

   Conclusions
       Pas d’effet thérapeutique de la lympha => pas
        indiquée en routine

+

   Chirurgie: st I
       HTAB + lympha pelvienne
        complète jusqu’à bifur
        aortique
           Doit ramener au moins 20 ggl
           Curage Lao à la discrétion de
            l’opérateur
       HTAB – lympha sauf
        adénectomie si suspect à
        palpation

   TT adjuvant
       Si IIB-IVB , T peu diff ou
        marges positives
           RT +/-chimio

+                              Résultats
   Nbre de gglions
       30 gr lympha vs 0 gr standard
         26% Clao gr lymph vs 2% gr standard
         13% pN1 gr lympha vs 3% gr standard

   Durée chir + longue si lympha
       Pas de différence de % transf ou pertes sanguines

   Durée hospit + longue si lympha

   Complications
       Immédiates : idem
       Distance: + de complic gr lympha 81 pts vs 34 (fistules
        vésico vag, lymphocèles, lymphoedèmes)

   Survie
       Pas de différence OS ou DFS entre les gr

   Conclusions
       Lympha: rôle pronostique mais pas thérapeutique

+ « Méta-analyse » des résultats
   Critiques essai ASTEC (Barton, Nordin, Ryu IJGC 2009, Creasman GO 2010)
       Multicentrique internationale (85) avec pfs peu d’expérience en lympha: 35% < 10 ggl (médiane
        12)
           Multiple techniques de prélèvement: biopsie, sampling, dissection élective
           Multiples violations de protocoles: 8% pas de lympha ds le gr lympha et 5% lympha ds gr chir standard (mais
            autorisé).
           Pas de dissection systématique pelvienne ds bras lympha
               Encore moins de dissection paraaortique
       Pas de revue centralisée de l‘histologie (20% f non endométrioïdes)
       30% tumeurs grade 1 avec 3-5% risque de pN1
       57 pN0 ont reçu EBRT

   Critiques essai Benedetti (Seamon GO 2010)
       Multicentrique italienne (31) , 10 ans d’inclusions
       Pas de revue pathologique centralisée
       Plus de TT adjuvant dans gr standard
       Pas d’ajustement des complications selon le TT complémentaire

   Conclusions
       2 études concordantes mais pas assez puissantes pour tirer conclusions définitives quant
        au rôle de la lymphadénectomie en particulier pour endomètre à risque intermédiaire et
        haut risque

+

    Ganglion sentinelle et cancer de
    l’endomètre

+

+

       Pas de consensus sur la technique d’injection
           Injection per-op sous séreuse: pas efficace
           Injection cervicale + pratque mais GS de l’endomètre ou col ?
           Injection hystéroscopique intellectiuelement séduisante mais
            complexe à mettre en oeuvre

       Double marquage 99mTC et bleu patenté mais 15% non
        détection (AbuRustum GO 2009)
           Ultrastadification histologique par HES et IHC

       Attendre séries plus larges et randomisées => continuer
        lymphadénectomies classiques

       Etude SENTIENDO fermée, …..attente des résultats

+ La lymphadenectomie
 paraaortique

+ Risques d’atteinte paraaortique
   Atteinte ovarienne et pN1 pelvien +++
       Facteur indépendant d’atteinte Lao: 30-80% pN1 Lao si pN1 pelvien
        (Mariani et al GO 2008)

   Mais l’atteinte Lao isolée est possible:
       Exceptionnelle si endométrioïde G1: 1.6%/ 1942 ptes (Abu Rustum GO
        2009) 16% si g3 ou IB ou non endométrioide (Mariani GO 2008)
       Lésion du fond ou atteinte séreuse —> drainage ovaire
         Atteinte susmésentérique idem ovaire (artères ovariennes)—> 1er
          relais : 66% dont 25% d’atteinte pédicule gonadique (Mariani et al
          GO 2008)

   Autres plus discutés comme facteurs indépendants
       LVSI : 50-90% des pN1 Lao ont des LVSI dans la tumeur
       Volume tumoral > 2cm ou 40 cm3, CA 125 (seuil ?) (Bouquier Bul Can
        2010)

+

     Rétrospective
                  : 1993-2006: 1453 car endom
     dont 310 grade 1
     8    récidives (2.6%) mais 0 en paraaortique

     10   récidives paraaortiques isolées
     0  grade 1    => atteinte exceptionnelle !
      1 grade 2
      9 grade 3

+

   Rétrospective 1993-2004; 6 universités => 63 st IIIC
    post chir (56 type1, 7 types 2) / 602 adk endom
       25 curages pelv seul , 38 pelv + CLAo (jusqu’à VRG)
       TT adj = chimio (CAP puis Cb Txl à partir 2001)

   Nombre de pN1 pronostique de survie

   Si pN1 pelv, le CLAo complémentaire réduit le %
    récidive Lao et améliore survie si ≥ 2pN1 pelv

                                                              Si ≥ 2 pN1 pelv

+

 62CE risque intermédiaire et haut
 risque
  13/62 pN1: 21%
    23% P seul, 68% P+Lao, 15% Lao seul
  51% des pN1 se situent au dessus de
   l’IMA

 Facteurs
         de pN1: LVSI et résection
 incomplète
 Si
   CLAo alors jusqu’à la V rénale
 gauche

+

       Avantage OS
        et PFS du
        CLAo +
        pelvien dans
        endomètre à
        risque
        intermédiaire
        ( > IA-B g1-2
        ou LVSI+ et
        haut risque (III
        et IV)

+

       41 CS (rétrospect)
           Cytol+HTAB + pelv et paraao LND (limite VRG)
               13 pN1(31.7%): 5 pelv, 5 pelv+Pao, 3 Pao isolés
               7 suspicions pN1 en IRM/CT : 3/ 7 confirmées
           Multivarié: invasion myom > 50% et LVSI+ = facteurs de pN1
           Post op: 29 chimios (17 cisPt-Ifos, 7 PT, 3 P dx, 2 dox ifos) ; 3 RT ; 9 0 TT ?

       Faire syst curage pelv et paraaortique si CS utérin surtout si IM > 50%: rôle
        pronostique, rôle thérapeutique ?

+
     La lymphadénectomie en routine…
                    Corée                                                    USA

    Questionnaires adressé à mbres                       Questionnaires 2009 adressés à gynéco
     KGOG                                                  onco certifiés, mbres de la SGO
      131 réponses                                         406 réponses

    Traitement CE: 39% laoarotomie,                      Traitement CE : 40% par laparotomie, 31%
     41% laparoscopie                                      robot, 29% coelio
                                                            53% n’utilisent pas l’extempo
    Stadif ganglionnaire:
         pelv; syst 67%, sélect 33%                      Stadification ganglionnaire: 66% si G2 et
                                                           90% si G3
         Pao: 12% jamais utilisé

                                                          Si PAo, limite sup dissection
    Autres : omentectomie: syst 11%,
     sélect 41%                                                AMI: 50%
                                                               VRG: 11%
    Pas de standard de pratique                                 Certifiés > année 2000 : plutôt IMA

                                                          Pas d ‘homogénéité dans les pratiques

Lee TS et al, JCO 2009; 20(2): 107-112
Soliman P et al Gynecol Oncol. 2010 Nov;119(2):291-4

+
    Conclusions

   Le curage ganglionnaire a une place mieux définie dans les cancers
    endométriaux
        Lymphadénectomies probablement inutiles type 1 de bas grade mais reste
        indiquée
         Problèmes de l’information des facteurs pronostiques d’atteinte ->
          chirurgie de restadification à discuter au cas par cas
         Place et modalités du GS ?

       Lymphadénectomie paraaortique plus systématique dans les types 2

   Importance d’une homogénéisation des pratiques

=> Nouvelles recommandations INCa SFOG

                         Cancer de l’endomètre Collection
                         Recommandations & référentiels, INCa, Boulogne-Billancourt, novembre 2010

+
Stade I endométrioïde (imagerie +biopsie/curetage)

          Risque faible                          Risque intermédiaire                            Risque élevé
           = St IA g1-2                           = St IA G3, IB g1-2                             = St IB G3
         HTAB sans lympha*                         HTAB +lympha pelv*                         HTAB + lympha* Lao
de principe (mais exploration si adénomégalie)     +/- Lao selon extempo                        (coelio extra P)
  TT conservateur possible si lésion                   sauf pour IBG1?                        Lympha pelv discutée car RT
intramuqueuse, grade 1 et coelioscopie
 négative (cytologie et explo abdo-pelv)

                Ana-path définitive              (confirme le risque de récidive (stade FIGO+grade et emboles)

            Risque bas                      Risque intermédiaire                            Risque élevé
                                                                                   Idem + tout St I avec emboles
                                                                                       néoplasiques ou non
                                                                                           endométrioïde

         Pas d’autre TT                      Curiethérapie de la cic              RT externe (pelv +/- étendue)
   (curie cic vag si att myom)                      vaginale                     +curiethérapie de la cic vaginale
                                                                               Discuter restadification chir selon EG
*si inopérable, discuter RT seule /hormonothérapie                                                                      30

+ Stade I non endométrioïde (séreux, cell
  claires ou carcinosarcome)

    HT AB curages pelviens et Lao de principe (sauf CI liée à EG)
         Omentectomie prélèvements péritonéaux étagés

       Ana-path des pièces opératoires (confirme st FIGO et emboles)

        Stade I confirmé                       Stade supérieur

                                   Compléter bilan d’extension TEP TDM
        RT externe +/-                  (surtout si curages non faits )
curiethérapie cicatrice vaginale   Chimiothérapie séquentielle selon type
                                                 histologique
                                     RT conformationnelle adaptée au
                                       niveau d’atteinte ganglionnaire 31

+
       Stades II (ts types)

   Si possible au moins HT-AB + lymphadénectomies pelviennes +/- Lao si
    pN1 pelvien
         Discuter hystérectomie élargie
         RT(CT) post op adaptée à l’étendue att ganglionnaire+ curie cic vaginale

   Type 2: idem + Curage Lao de principe + omentectomie et prélèvts
    péritonéaux puis chimiothérapie –RT

   Si gros volume cervical: cf protocole col utérin localement évolué
         TEP-TDM puis RTCT exclusive adaptée
              Discuter reprise chirurgicale si réponse insuffisante

                                                                                     32

+ Stades III (ts types)
    IIIA: HTAB curages pelviens +Lao, Omentectomie et prélvts
     péritonéaux étagés
          Atteinte séreuse: RT conformationnelle-curiethérapie
          Atteinte col: curiethérapie vaginale
          Atteinte des annexes: chimiothérapie carboplatine + taxane

    IIIB: RT(CT) + curiethérapie
          Discuter évaluation lomboaortique
          Discuter exérèse secondaire en cas de réponse incomplète

    IIIC dépend du moment de la découverte
          Connu à l’imagerie -> faire bilan d’extension à distance (TEP)
               Si possible: HTAB curages pelvi lomboaortique puis RT(CT) adaptée +/- chimio
               Sinon: RT(CT) exclusive +/- chimio
          Découverte anat path
               Selon état: discuter reprise chir pour CLAo si pN1 pelvien au définitif
               RT(CT) adaptée à l’extension ganglionnaire +/- chimiothérapie IV
                                                                                               33

+ Stades IV (ts types)

 IVA
       RTCT première
       Discuter exentération si fistule VV ou RV ou échec de l’irradiation

 IVB
       Abdominal: suivre protocole ovaire
            Coelioscopie d’évaluation puis selon aspect chirurgie complète
             d’emblée ou chimiothérapie néoadjuvante-chirurgie
       M1: selon état général / localisation / symptômes
            Chirurgie focale (adénectomie inguinale) ou palliative (montée
             d’endoprothèse
            Chimiothérapie / hormonothérapie (si RH+): progestatifs ou anti-
             oestrogènes
            Radiothérapie symptomatique
            Soins de support
                                                                                34

+
    Serie COL (1998-2010)
       G1= n= 118
           90 stadif ggl pelv: 5pN1 = 5,5%
               9 LAo dont 4 après N+ pelv
                   5 après N- pelvien et 1 est + isolément

       G2= 100
           68 stadif ggl pelv : 12 pN1= 17,6%
           11 Clao : 7 pN1 tous avec pN1 pelvien
               4 pN0 aussi pN0 pelvien

       G3= 102
           93 stadif ggl pelv: 37 pN1 = 39,7%
               35 type 1: 12 pN1 (34%)
               58 type 2 : 25 pN1 (43,1%)
           30 Lao avec 21pN1 (70%)
               10 type 1: 9/10 pN1 ; 20 type 2 ;12/20 pN1

+ Resultats lille 1988-2010
 Lympha   pelv puis LAVH (74) ou TLH (71) ou
  restadif ggl (5): 158
     18 lympha Lao: 10 (séreux, cell claires, carsarc)
     8 conversions (carcinoses 2, obésité 2, ggl fixé 2 annexe
      1, utérus volumineux 1)
     14 pN1/ 158: 8,8% (4 grade 1dont ¾ < 50%)

 Morbidité
     Périop
         Plaie art mésent: clip / coelio
         Reprise coelio pour incarcération digestive / or trocart
     A distance
         Fuite lymphatique transitoire par vagin: 1
         Lymphocèles symptomatiques : 1 (drainage chir)
         Lymphoedèmes symptomatiques: 2