Thérapies antivirales pour les infections respiratoires communautaires (hors grippe) - Infectiologie
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Lyon
study group
Thérapies antivirales pour les infections respiratoires
communautaires (hors grippe)
Florence ADER florence.ader@chu-lyon.fr
Maladies infectieuses et tropicales
Hospices Civils de Lyon
Inserm 1111 Centre International de Recherche en Infectiologie
CNR légionelles, UCBL1
Community-acquired respiratory virus (CARV) infections
Entités de mieux en mieux définie:
- Broncho-pneumopathies aigues sévères et compliquées de l’ID:
hémopathies, TOS
- Progrès des méthodes de détection et de quantification = biologie
moléculaire (PCR)
Mais...
Mécanismes physiopathologiques encore peu connus:
- cytotoxicité exercée au dépend de l’épithélium,
- réponse immune
Traitements:
- Peu nombreux
- Efficacité faible niveau de preuves
Lien de causalité probable avec des complications non infectieuses:
- Rejet d’organe/GvHD
- Tb ventil. obstructif (TVO) > Tb ventil. restrictif (TVR)
Les familles de CARV (hors grippe)
ARN ADN
Paramyxovirus :
Virus respiratoire syncytial (VRS),
Parainfluenza humain (PIVh-1, -2, -3, and -4)
Metapneumovirus (MPVh)
Rhinovirus humain (RoVh)
3 groupes A, B. and C, plus de 100 serotypes Adenovirus
Bocavirus
Picornaviruses Polyomavirus
Coronavirus humain (CoVh)
Group I-like (HCoV-229E and HCoV–NL63)
Group II-like (HCoV-OC43 and HCoV-HKU1)
Orthomyxovirus
Maladies
Transplantation Transplantation de
Enfants < 5a pulmonaires
organe solide cellules souches
Sujets âgés chroniques
(poumons++) hématopoïétiques
(TVO, DDB)
CARV infections
Shah DP et al., Am J Blood Research 2012
Peghin et al. Am J Transplant 2016
Bouchon muqueux PNN, infiltration PNEo
Schwarze & Mackenzie, Thorax 2013
Epithelial cell necrosis
Bronchiolitis obliterans syndrome
Peribronchial infiltrates
Mucus plugging
Defect in cytotoxic
T cell CD8+-dependent
viral clearance Airway
Hyporesponsiveness
Aberrant immune
response
Hypoxia++
Bronchiole normale Sd de bronchiolite oblitérante (SBO)
N Engl J Med 2014;370:1820-1828
Transplantation : problème à 3 niveaux
Infection
Rejet organe/GvHD
Syndrome bronchiolite obliterante Fonction respi.Infection
PCR+ et pas de symptômes
Maladie
PCR+ et symptômes
VA SUP – sphère ORL
Rhinite/pharyngite/laryngite,
conjonctivite,
sinusite
10-40%
VA INF – sphère broncho-pulmonaire
Toux quinteuse, dyspnée, expectorations
Anomalies radiologiques
Anomalies fnlles (GDS, EFR)
Symptomatologie bronchitique antibio-résistante chez un patient IDTechniques et indications de prélèvements
1. Aspiration naso-pharyngée Ecouvillon virocult
2. Lavage naso-pharyngé
3. Ecouvillon
4. Aspiration trachéale
5. LBA VA SUP
écouvillon bilatéral naso-pharyngé
poolé avec écouvillon oropharynx >
lavage et aspiration naso-pharyngées
VA INF
BALF > aspirations trachéales
Hirsch HH et al., Clin Infect Dis 2013Griffiths C, Drews SJ, Marchant DJ. Clin Microbiol Rev 2017: 30:277–319 Virus respiratoire syncytial (VRS)
VRS type A et B
usion
lycoprotéine
IL33 IL13, IL4, IL5
Manifestations asthmatiformes
Cellules lymphoïdes
innées
Decollement cellules
épithéliales infectées (NS-2)
Voies aériennes
Co-infections par Progression de l’infection
cocci G+ et BGN vers les VA INF
Membrane basale
Adapté de Griffiths C, Drews SJ, Marchant DJ. Clin Microbiol Rev 2017: 30:277–319Pas grave LAM
Grave M+2 post-allo
Mais on en guérit M+16 post-allo
Abbreviations: CARV, community-acquired respiratory virus; RTID, respiratory
tract infectious disease.
Hirsch HH et al., Clin Infect Dis 2013;56(2):258–66Problème 1 : qui traiter ?
Les data poolées publiées exhortent à (BIII) :
Traiter les maladies à VRS des VA SUP à haut risque de progresser vers les VA INF
Traiter les maladies à VRS des VA INF
ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013
optimisation pronostiqueShah DP et al. Blood 2014;123(21):3263-3268
YJ Kim et al. Journal Infect Diseases 2014; 209: 1195–204
Transplantation CSH (auto = allo) (surtout MAC/TBI, < 100j)
Autres indications cas/cas:
Satellite de entrée en ou sortie d’aplasie (neutropénie < 0.5 G/L)
Hémopathies malignes (myéloïdes et lymphoïdes)
TOS, particulièrement transplantation pulmonaire < 6M-1 an
DICV
VIH/SIDA (Lc T CD4+ < 200)
Maladie cachectisante (tumeur solide, dénutrition extrême…)Problème 2: comment traiter ?
Journal Infect Diseases 2015;211(S1):S1–20Ribavirine: toujours jeune et boute-en-train…
Biodisponibilité orale 45-65% (après effet 1er passage hptq)
Ingestion repas: graisse optimisation biodisponibilité 1.46
Diffusion tissulaire (Vd) lente mais importante, SNC inclus
½ vie LONGUE = 150h (1 dose) jusqu’à 300h (doses cumulées)
Pas de métabolisation hptq = pas d’adaptation de dose hépatotpathie chnq
Clairance dpdte du :
- poids (adapter dose/poids)
- fn rénale
GS Naik, MG Tyagi, J Clin Exp Hepatol 2012;2:42–54Mécanismes d’action
RBV: analogue guanosine
IMP Deshydrogenase
Th1
RBV
RBV-phosph.
GTP cellulaireManiement de la ribavirine (RBV) orale ou IV
30 mg/kg/jour max
Doses progressivement
croissantes sur 3j
Adaptation fn rénale
ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013
+ Ig polyvalentes parentéralesIMP Deshydrogenase
RBV
RBV-phosph.
GTP cellulaire
Anémie hémolytique dose-dpdte et réversible Déplétion GTP et ATP
Acidose lactique
Difficulté pop° avec hémopathies
Considérée sévère si perte Hb > 2g/dL
RBV PO 14% (54/375 patients)
RBV IV 36% (405/1112 patients)
Transfusion
weeks
Riner A et al. Postgraduate Medicine 2009; 121:3, 5-15
GS Naik, MG Tyagi, J Clin Exp Hepatol 2012;2:42–54 Gross AE et al. Annals of Pharmacotherapy 2015; 49(10) 1125–1135
Autres effets secondaires:
- nausées, vomissements
- insuffisance rénale
- tératogénicitéImpact sur la progression de l’infection à VRS
Probabilité de progression VA sup vers VA inf en fonction du traitement antiviral
Diminution moyenne de la progression VA sup vers inf de 45 à 16%
Chemaly R et al., Clin Infect Dis 2014;59(S5):S344–51Optimisation pronostique
Probabilité de survie de la maladie à VRS en fonction du traitement antiviral
VA sup (les moins graves)
VA inf (les plus graves)
Amplitude de diminution de la mortalité 70 à 35%
Chemaly R et al., Clin Infect Dis 2014;59(S5):S344–51Palivizumab: Ac monoclonal humanisé recombinant prophylactique de l’infection
à VRS de l’enfant
Andabaka et al., Cochrane Data Base 2013
15 mg/kg de poids corporel (nb de cures ?)Indications et positionnement du Palivizumab chez l’adulte immunodéprimé ?
En aigu: pneumopathie à VRS sous RBV en état critique ?
En prophylaxie post-exposition sur les patients immunodéprimés à haut risque ?
- Comment déterminer l’exposition ?
- Délai de post-exposition ?
- Critères d’efficacité ?Patient immunodéprimé
symptômes ORL et/ou respiratoire ± fébrile
période automno-hivernale
écouvillon bilatéral naso-pharyngé poolé avec
écouvillon oropharynx postérieur TDM thorax SPC ?
Kit multiplex virus pneumotropes
Grippe, VRSPatient adulte ID + symptômes + PCR VRS+
TDM thorax SPC
Infection des VA SUP MALADIE des VA INF
Monitoring anémie hémolytique et fn rénale
Ig polyvalentes
Monitoring respi PCR VRS
Ig polyvalentes
FdR progression vers les VA INF ? et
RIBAVIRINE* PO ou IV 7-10j
± RIBAVIRINE* PO ou IV
Réa/défaillance respiratoire
Aggravation
PALIVIZUMAB# ?
*ATU, non disponible en aérosol en France
# ATUPipeline
EAF Simoes et al. Challenges and opportunities in developing Respiratory Syncytial Virus therapeutics. Journal of Infectious Diseases 2015;211(S1):S1–20Virus Parainfluenza humain (VPIh)
Human parainfluenza virus (HPIV) espèces -1, -2, -3, and -4 Mortalité : 10%-30% des maladies à virus pneumotropes des VA INF Traitement NON consensuel - RBV - et/ou Ig poly. IV
Metapneumovirus humain (MPVh)
Transplant Infect Dis 2011; 13(3): 324-328
Ig IV polyvalentes (?)
Rien à perdre à essayer la RBV
Efficacité in vitro + modèles animaux mais non prouvée in vivo
Wide PR et al. antiviral Res 2003
Hamelin et al. Antimicrobial Ag Chemother 2006
Ruuskanen O et al., Lancet 2010
Shah DP et al., Am J Blood Res 2012ADENOVIRUS humain (ADVh)
Infection à ADENOVIRUS (ADV) en transplantation de CSH
ring
Monito
selles
PREEMPTIF MALADIE à ADV
Facteur(s) de risque Virémie ≥ 1 000 copies/mL
Augmentation++ ADN ADV selles BRONCHO-PNEUMOPATHIE
Virémie ≥ 1 000 copies/mL (Maladie systémique disséminée)
CIDOFOVIR + Probenicid
CIDOFOVIR CIDOFOVIR 5 mg/kg/sem
3-5 mg/kg/sem OU 1 mg/kg x3:sem 2 à 3 sem
2 à 3 sem 2 à 3 sem Réévaluation
Sauvetage:
Adapté de ECIL-4 S. Matthes-Martinet al., Tranplant Infect Dis 2012 transfert adoptif de CTL
Feghoul L et al. Clin Microbiol Infect 2015; 21: 701–70910 points Facteur saisonnier Kit PCR multiplex virus pneumotropes + PCR ADV Ecouvillon naso-pharyngé+++ Littérature hématologique VRS = RBV ± possibilité Ig spécifiques Palivizumab (enfants++) ADV = cidofovir / brincidofovir VPIH/MPV : RBV ? Bronchiolitis obliterans syndrome Acute/chronic rejection GvHD
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