DÉFIS ET PERSPECTIVES DANS L'HÉPATITE B - CHRISTIAN TREPO, MD, PHD ISABELLE CHEMIN, PHD - APHC.INFO
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DÉFIS ET PERSPECTIVES
DANS L’HÉPATITE B
Christian TREPO, MD, PhD
Isabelle Chemin, PhD
DÉFIS ET PERSPECTIVES
DANS L’HÉPATITE B
• 1 L’HÉPATITE B ET LE CHC une tragédie africaine
• 2 OBSTACLES ET DEFIS : le blocus paradoxal du diagnostic virologique
• 3 PERSPECTIVES
• 4 TRAITEMENT
Le fardeau sanitaire mondial de l'hépatite virale et du
cancer du foie
❑ 257 millions de porteurs chronique de HBV
dans le monde : 60 millions en Afrique
❑ 1,34 million décès/an du aux complications
Hepatitis
❑ 136 000 en Afrique
Tuberculosis
❑ La couverture vaccinale reste très
HIV
Malaria
insuffisante
❑ Les thérapies antivirales ralentissent la
maladie mais ne la guérissent pas
La mortalité liée au HBV dépasse celles ❑ Moins de 5% de patients traités
de HIV, TB and malaria
Programmes de surveillance du CHC L Roberts; Liver Int 2015; 35(9): 2155
La charge virale : « turbine » de la progression vers le CHC
20.000 UI
2.000 UI
Chen et al; JAMA 2006
DÉFIS ET PERSPECTIVES
DANS L’HÉPATITE B
• 1 L’HÉPATITE B ET LE CHC une tragédie africaine
• 2 OBSTACLES ET DEFIS : le blocus paradoxal du diagnostic virologique
• 3 PERSPECTIVES
• 4 TRAITEMENT
Traitements actuels:
suppression virale et contrôle durable de la maladie
(Pourquoi ne pas traiter plus de patients?)
NUCs
Virus suppression
HBsAg loss rate
Max 10% after 5 years
Decreased inflammation/fibrosis
Decreased progression
Reversal of fibrosis
Decreased progression
Decreased incidence Life-long therapy
but not eliminated
Liaw YF et al, N Engl J Med. 2004; Chang et al, Hepatology 2010; Marcellin et al, Lancet 2013;
Hosaka et al, Hepatology 2013; Kim et al, Cancer 2015; Papatheodoridis et al, J Hepatol 2015
Que voulons nous?
SERUM
+1.0
HBV DNA change from baseline (log 10 c/mL)
Therapy
0.0
HBsAg
Partial Cure
-1.0
+/- Anti-HBsAb
-2.0 Functional Cure
-3.0
HBVDNA Sterilizing Cure
-4.0
Time
Complete Cure
LIVER cccDNA
ed ed ed
rat rat ed rat
eg NA eg NA rat t eg DNA
Int V D Int V D eg NA
n
I V
HB HB Int V D HB
HB
Lok et al, Hepatitis B Cure: From Discovery to Regulatory Approval; Hepatology / J Hepatol joint publication; 2017
Elimination de l'AgHBs et reduction du risque de CHC
20 Cumulative risk of HCC (%)
15
HBsAg seroclearance at age ≥ 50
10
5
HBsAg seroclearance at age < 50
0
Age of HBsAg
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Follow-up
seroclearance (month)
< 50 151 124 102 87 71 56 47 37 21 15 10
No. of patients
at risk
≥ 50 147 120 86 63 51 46 38 31 24 18 12
Yuen M-F. et al 2008. Gastroenterology;135:1192• Simple score
• Pour sélectionner les patients éligibles au traitement antiviral
• S’affranchit de l’HBV DNA et du Fibroscan
• Composé des marqueurs usuels et peu coûteux
• Age, sex
• HBeAg
• AST, ALT, GGT, ALP
• Albumin, total bilirubin
• Platelet countDiagnostic check up
Essential Optimal (Essential+)
• AgHBs quantitatif
• AgHBs
minimal cost minimal cost
• AgHBe 128
/ Anti-HBe
750 F
• Anti-VHC
68 750 F
• Anti-delta237
totaux
$
• VIH 126,5 $
• TP, Albumine, Bilirubine
• ALAT Maximal cost
Maximal cost • NFS
• ADN-VHB
142 200 F 262 200 F
261,6 $ • Créatininémie
482,4 $
• FibroScan / APRI
• Glycémie
• Écho abdominaleDifficultés rencontrées
• Inaccurate registration of patients
Positive points
• Lack National
of capacity (limited
strategic andon
plan untrained
HBV staff)
Tenofovir is available : 4 € per month
• High ALT
cost: for
2 – diagnosis
6€
✓HBVDNAHBeAg : –4,4
: 30 86–€19 €
✓FibroScan® : 45 €
✓FibroMeter® : 100 €DÉFIS ET PERSPECTIVES
DANS L’HÉPATITE B
• 1 L’HÉPATITE B ET LE CHC une tragédie africaine
• 2 OBSTACLES ET DEFIS : le blocus paradoxal du diagnostic virologique
• 3 PERSPECTIVES
• 4 TRAITEMENTInfection HBV en Afrique de l’Ouest, impact en Santé Publique :
PRevention Of LIver FIbrosis and Cancer in Africa
(PROLIFICA)
❑ Launching “PROLIFICA 2” (http://www.prolifica.africa/)DÉFIS ET PERSPECTIVES
DANS L’HÉPATITE B
• 1 L’HÉPATITE B ET LE CHC une tragédie africaine
• 2 OBSTACLES ET DEFIS : le blocus paradoxal du diagnostic virologique
• 3 PERSPECTIVES
• 4 TRAITEMENTEssais cliniques :
nouveaux concepts de traitements combinés
SERUM
+1.0
HBV DNA change from baseline (log 10 c/mL)
Therapy Off Therapy
0.0
Replication inhibition
-1.0
Antigen reduction Anti-HBsAb
-2.0 Immune response
invigoration
-3.0 Immune stimulation
HBsAg
HBV DNA
-4.0
Time
LIVER cccDNA
Testoni & Zoulim, Liver International 2017Futur : viser des cibles multiples
RNA interference, Inhibitors of HBsAg
Arrowhead, Tekmira, release, Replicor
Alnylam, GSK
Immune modulation Surface
• Toll-like receptors proteins
agonists, Gilead, Polymerase inhibitors
HBx
Roche • Nucleoside
Polymerase analogues, e.g.
• Anti-PD-1 mAb,
BMS, Merck pgRNA Gilead, BMS
• Vaccine therapy • Non-nucleoside, e.g.
Core LB80380
Transgene, Gilead,
Roche Innovio,
Medimmune, ITS cccDNA
rcDNA
Endosome
Targeting Inhibition of nucleocapsid assembly,
Entry inhibitors
cccDNA Novira, Assemblypharm, Gilead,
• Lipopeptides, e.g.
Janssen, Roche
Myrcludex-B
Development stage: preclinical, clinical
Zoulim F, et al. Antiviral Res 2012;96(2):256–9; HBF Drug Watch, Available at: http://www.hepb.org/professionals/hbf_drug_watch.htm.Les NAPs bloquent la libération des particules subvirales
(replicor)
Subviral particles
Infected
(bulk of serum HBsAg) L’AgHBs est la clé :
hepatocyte
Sequesters anti-HBs
Suppresses innate immunity
Nu Suppresses T-cell proliferation
cle Suppresses cytokine signaling
us
Invalidates immunotherapy
cccDNA
HBeAg
Capsids
Virions
L’élimination de l’AgHBs
Re
of p
cc l e n
cD ish
est indispensable
NA me
n t à des SVR élevées
Infectio
nPersistance de la négativation de l’antigène HBs
après NUC / PEG
Etude rétrospective de 1,381 CHB patients#
Estimated Probability of Durable HBsAg Loss to Last Study Visit and to Week 72
in Patients with Confirmed HBsAg Loss (n=55) and HBsAg Seroreversion (n=8)
1,0 P values not reported
88%
83% Last visit
Durability of HBsAg loss,
0,8
0,6 1,0
probability
0,9 88%
0,4
NA
Overall
0,8
0,8
83%
78% Week 72
0,7
0,2 PEG ± NA 0,6
0 24 48 72
0,0
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Time from discontinuation of treatment (weeks)
Lok et al. Hepatol Commun. 2020 Jan; 4(1): 8–20. *Defined as two or more consecutive negative-qualitative HBsAg results,
with a minimum of one repeat result after the end of treatment; #Patients received either NA monotherapy for up to 10 years or Peg-IFN-containing regimens for up to
1 year.L’espoir de guérison du VHB
dans les 5-7 ans
doit inciter à traiter bien plus tôt
tous les malades à risque de fibrose et de CHCYES WE CAN !
HBV cure: An attainable goal within the next decade !
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