Ingénierie tissulaire biomimétique : cardiopatchs et bioprothèses de soutien ventriculaire - Edimark
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Matrice et organes
bio-artificiels
Dossier
Ingénierie tissulaire biomimétique :
cardiopatchs et bioprothèses
de soutien ventriculaire
Biomimetic tissue engineering: cardiopatches and ventricular support
bioprosthesis
J.C. Chachques*, N. Lila*, J. Piquet*, C.N. Cervino*, H. Meyer*, D. Bacquet*
»»Il est évident que la mortalité par infarctus du myocarde a It is evident that mortality from myocardial infarction has
diminué grâce aux traitements cardiologiques actuels. Cependant, decreased through the current cardiology treatments.
de nombreux survivants présentent une insuffisance cardiaque, en However there are many survivors presenting heart
raison de la réduction de la fonction contractile et du remodelage failure, due to reduced contractile function and adverse
ventriculaire gauche post-ischémique. Des biomatériaux post-ischemic left ventricular remodeling. Synthetic
synthétiques ont été créés, inspirés des propriétés biophysiques biomaterials have been designed as mimic various
et biomécaniques du myocarde naturel. De nouvelles stratégies biophysical and biomechanical attribute of natural
de réparation cardiaque utilisent les cardiopatchs 3D élaborés à myocardium. Novel cardiac repair strategies include
Summary
partir d’élastomères poreux remplis d’hydrogel et nanofibres, ils porous elastomeric 3D cardiopatches filled with nanofibers
Résumé
sont ensuite ensemencés avec des cellules souches. Une nouvelle gel, seeded with stem cells. Furthermore, cardiowrap
approche utilise des bioprothèses pour soutien ventriculaire ventricular support bioprostheses are in development
(cardiowrap), basées dans l’alignement hélicoïdal multicouche using these biomaterials, based in the multilayered helical
des élastomères. Cette configuration biomimétique améliore les alignment of cardiac muscle fibers, useful to improve
performances de la pompe cardiaque. cardiac pump performance.
Mots-clés : Insuffisance cardiaque – Ingénierie tissulaire cardiaque Keywords: Heart failure – Cardiac tissue engineering – Stem
– Cellules souches – Cardiopatch – Bioprothèses pour contention cells – Cardiopatch – Ventricular support bioprostheses –
ventriculaire – Myocarde bio-artificiel – Biomimétisme. Bioartificial myocardium – Biomimetics.
L’
insuffisance cardiaque chronique constitue an, dont les trois quarts pour l’hospitalisation. La morta-
un enjeu majeur en termes de santé publique. lité liée à cette pathologie est supérieure à 50 % à 5 ans.
La communauté scientifique spécialisée dans Malgré un traitement médical qui a beaucoup évolué
la recherche cardiovasculaire fondamentale, clinique aux cours des dernières décennies, un grand nombre
et technologique s’associe pour développer des thé- de patients restent symptomatiques.
rapies synergiques contre l’insuffisance cardiaque, Pour les patients en phase terminale d’insuffisance car-
laquelle constitue actuellement une véritable épidémie. diaque avancée, réfractaires à tout traitement médical
En Europe et aux États-Unis, 23 millions de patients ou chirurgical classique, la seule chance de survie est la
* Service de chirurgie sont atteints et plus de 2 millions de nouveaux cas sont greffe cardiaque. Or, il y a moins de 4 000 cœurs de don-
cardiovasculaire, recensés chaque année. On dénombre en France plus neurs disponibles chaque année dans le monde, pour
hôpital européen d’un million d’insuffisants cardiaques et on compte plus de 100 000 patients qui attendent une solution.
Georges-Pompidou ;
Fondation Alain‑Carpentier,
chaque année 175 000 hospitalisations pour insuffisance En raison de cette pénurie de donneurs, la recherche se
université Paris-Descartes, cardiaque. Les coûts de santé liés à cette pathologie sont porte sur des options alternatives issues des biotechno-
Paris. très lourds, s’élevant en France à 1 milliard d’euros par logies et de la biomécanique. De nouvelles technologies
18 Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVIII - n° 1-2 - janvier-juin 2018Ingénierie tissulaire biomimétique : cardiopatchs et bioprothèses de soutien ventriculaire
permettent aujourd’hui de créer des cœurs artificiels
biomécaniques, constitués de prothèses implantables,
hémocompatibles et connectées aux sources d’activa-
tion électrique externes ou aux systèmes d’activation
pneumatiques.
Développement de l’ingénierie tissulaire
Les faibles bénéfices de la transplantation de cellules
souches en cardiologie semblent être liés à l’impossibi-
lité pour les cellules greffées de former un néomyocarde.
De plus, les cellules ne sont pas présentes dans le tissu
hôte assez longtemps pour pouvoir sécréter les facteurs
cardio-inducteurs de microvascularisation. En effet, on
sait qu’une fois injectées, ces cellules sont en général
rapidement détruites par manque d’irrigation et de
niche protectrice. L’introduction des techniques d’in-
génierie tissulaire en complément des cellules souches
devient une nécessité. Ainsi, des biomatériaux per-
mettent d’en optimiser la rétention ainsi que la survie
cellulaire grâce à la reconstitution d’un microenviron- Figure 1. Cardiopatch sur cicatrice d’infarctus utilisé dans
nement tridimensionnel indispensable à leur viabilité. l’étude MAGNUM.
De nombreux polymères, naturels ou synthétiques,
ont déjà été évalués de manière positive ; certains sont
cliniquement utilisables, et il apparaît clairement que Traitement biochirurgical
le bénéfice apporté par les cellules souches implique Des cellules mononucléées de moelle osseuse ont été
qu’elles soient greffées avec un support matriciel et, implantées dans les cicatrices d’infarctus à des patients
au mieux, vasculaire (1, 2). présentant des séquelles d’infarctus ventriculaire
gauche. Après l’injection de cellules dans les infarctus,
une matrice 3D de collagène de type I préalablement
Cardiopatch : essai clinique MAGNUM ensemencée avec des cellules de moelle osseuse, a été
fixée en tant que cardiopatch sur la surface épicardique
Après plusieurs études précliniques, notre groupe de la zone infarcie (figure 1).
a réalisé la première application clinique mondiale Les résultats montrent que les interventions et l’évolu-
d’ingénierie tissulaire myocardique en développant l’essai tion postopératoires se sont déroulées sans morbidité
clinique MAGNUM (Myocardial Assistance by Grafting a ni mortalité. Les études échocardiographiques et scinti
New Bioartificial Upgraded Myocardium ou assistance graphiques ont mis en évidence une amélioration de la
myocardique par greffe d’un cardiopatch) [3]. contractilité ventriculaire et de la viabilité myocardique.
L’objectif de la thérapie cellulaire appliquée à la cardio- Les volumes diastoliques du ventricule gauche ont été
logie est de régénérer le myocarde en implantant des réduits et la fraction d’éjection a été améliorée. Les
cellules souches myogéniques et/ou angiogéniques. paramètres de fonction diastolique ont montré des
Cependant, il faut tenir compte du fait que, dans la améliorations significatives.
maladie ischémique, la matrice extracellulaire est Ainsi, les patients présentant des cicatrices d’infarctus
aussi pathologiquement altérée. Les progrès de la de myocarde traités par l’association de thérapie cellu-
biotechnologie permettent d’élaborer une matrice laire et l’implant d’une matrice de collagène cellularisée
extracellulaire 3D ayant une stabilité prolongée in vitro (cardiopatch) ont montré des améliorations fonction-
et in vivo et n’engendrant pas de réactions inflamma- nelles, tissulaires et hémodynamiques. Ce procédé
toires. L’étude MAGNUM a évalué l’association d’une d’ingénierie tissulaire renforce la paroi ventriculaire
matrice de collagène de type I à la thérapie cellulaire pathologique, réduit la taille des infarctus et le volume
chez des patients présentant des cicatrices consécutives ventriculaire, entraînant une réduction du risque de
à un infarctus du myocarde. rupture ventriculaire postinfarctus.
Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVIII - n° 1-2 - janvier-juin 2018 19Matrice et organes
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Nanobiomatériaux
Les progrès réalisés dans la synthèse de biomatériaux
à partir des nanotechnologies ont permis de multiples
applications en biomédecine. La qualité première de ces
matériaux est de simuler l’architecture et les propriétés
fonctionnelles des matrices extracellulaires qui com-
portent de réels nanoréseaux 3D. Les nanomatériaux
apparaissent comme les agents idéaux pour permettre
une croissance contrôlée d’îlots cellulaires sous l’action
d’un produit actif. Les nanomatériaux synthétiques
présentent de nombreux avantages : composition pure,
toxicité prévisible, spécificité d’action, faible coût de
fabrication et courbe de dégradation connue. Les
protéines, les peptides et les polysaccharides sont à la
base de la fabrication de la plupart des nanomatériaux
utilisés en biomédecine (4-6). Figure 2. Bioprothèse placée autour des ventricules.
Électrostimulation fonctionnelle champs électriques pulsés entraîne des effets positifs
de différenciation et réorganisation tissulaires. Le but de
Le principe du conditionnement électrophysiologique cette approche est de transformer la thérapie cellulaire
des fibres musculaires, déjà utilisé dans la technique en une procédure dynamique d’assistance ventriculaire.
de cardiomyoplastie dynamique, a été appliqué au Dans l’avenir, la thérapie cellulaire pourrait être asso-
cardiopatch (7). ciée aux procédures de resynchronisation cardiaque
(CRT) par pacemaker triple chambre, chez les malades
Électrostimulation in vitro en insuffisance cardiaque réfractaires aux traitements
Il a été montré que l’électrostimulation chronique des pharmacologiques. Un treillis composé de multiples
cellules souches implantées dans une matrice bio- électrodes épicardiques de stimulation pourrait être
artificielle est une approche efficace pour la survie adjoint à la greffe cellulaire et à sa matrice, de façon à
cellulaire et la différenciation stable en cellules car- programmer la progression de la contraction sur l’en-
diaques. L’association de l’électrostimulation à une semble du myocarde ventriculaire pour une meilleure
procédure d’ingénierie tissulaire permet de donner efficacité hémodynamique. Il deviendrait alors possible
une force structurelle au nouveau tissu et également d’optimiser la séquence de contraction des cellules
une “niche“ 3D aux cellules greffées. La niche, structure greffées et celle des cardiomyocytes du receveur (9).
anatomique et fonctionnelle, assure la maintenance
et la régulation des fonctions des cellules souches. Ce
microenvironnement aboutit à une meilleure prolifé- Bioprothèses de contention ventriculaire
ration et survie cellulaires, permettant un travail dyna-
mique de contraction et de relaxation du tissu greffé. Les échafaudages biohybrides et les nanobiotechno
L’association d’un réseau de multi-électrodes pour effec- logies peuvent contribuer à la création de bioprothèses
tuer une stimulation locale permet l’intégration entre pour soutien ventriculaire, afin de réduire la dilatation
les cellules souches, la matrice et les cardiomyocytes du cœur et le risque de progression sévère de l’insuffi-
du malade, pour devenir un support cardiaque actif sance cardiaque (10, 11).
comparable à un myocarde bio-artificiel (8). ✓✓ Des échafaudages (scaffolds) poreux semi-
dégradables ont été développés pour recevoir les
Électrostimulation in vivo cellules souches. Ils sont constitués d’une association
Des travaux expérimentaux ont évalué les effets de de polymères : membranes semi-dégradables en poly-
l’électrostimulation de cellules souches greffées dans caprolactone (PCL) et membranes non absorbables de
les infarctus de myocarde, afin de les différencier en polyéthylacrylate (PEA). Les pores de ces membranes sont
cellules de type cardiaque et les rendre contractiles. remplis d’un hydrogel constitué d’un peptide pouvant
Le fait de soumettre des cellules transplantées à des s’auto-assembler (PuraMatrix : self-assembling peptide
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1
Figure 3. Bande anatomique hélicoïdale du cœur humain. Figure 4. Bande hélicoïdale de contention.
nanofiber scaffolds RAD16), matériel approprié à la créa- de renforcement. Elles présentent une configuration
tion d’environnements 3D qui supportent la croissance hélicoïdale (concept de l’“helical ventricular myocardial
et la différenciation cellulaires (5, 6, 12, 13). Afin d’éviter la band“) fondée sur le biomimétisme anatomique et
progression de la dilatation cardiaque chez les malades physiologique du cœur humain (14) [figure 4].
en insuffisance cardiaque chronique (remodelage
post-ischémique), de nouvelles bioprothèses semi-
dégradables pour contention ventriculaire et régéné- Perspectives et applications cliniques
ration myocardique sont en voie de développement
afin de redonner la forme conique originale aux cœurs Les études en cours évaluent des nanomatériaux bio-
dilatés (sphériques). Ces bioprothèses peuvent couvrir logiques, synthétisés à l’aide de membranes d’élas-
totalement ou partiellement les ventricules gauche e t/ou tomère (polymère), ensemencés avec des cellules
droit, en tenant compte de la physiologie et de la patho- souches. L’objectif est de développer de nouveaux
logie de chaque ventricule (figure 2). cardiopatchs ayant une activité proangiogénique,
favorisant la pénétration et la différenciation des
cellules contractiles. Des nanoréservoirs chargés de
Bioprothèses avec bandes hélicoïdales molécules à activité angiogénique sont associés aux
pour rétablir la forme et la fonction membranes (15).
ventriculaires Des bioprothèses de support ventriculaire pourraient
être implantées chez des patients en insuffisance
Plusieurs études anatomiques cardiaques considèrent cardiaque, en utilisant des approches mini-invasives,
le cœur comme une bande musculaire hélicoïdale autour de cœurs battants, en évitant l’arrêt cardiaque
(boucle en double hélice) [figure 3]. Le rôle de la double et la circulation extracorporelle. Les indications peuvent
hélice est de contribuer au remplissage diastolique concerner des patients atteints de cardiomyopathies
ventriculaire par un mécanisme de torsion (aspiration dilatées ischémiques ou idiopathiques. Ces nouvelles
générée par un mouvement semblable à un piston). prothèses de contention ventriculaire auraient égale-
Ensuite, les ventricules se contractent afin d’obtenir un ment un intérêt dans la prise en charge de la dysplasie
pompage efficace à chaque battement de cœur, la frac- ventriculaire droite, la cardiomyopathie diabétique, la
tion d’éjection systolique atteignant en moyenne 60 %. maladie de Chagas (trypanosomiase américaine), la
Dans les cardiomyopathies avec évolution favorable, les régurgitation mitrale ischémique et du myocarde non
bandes musculaires limitent la dilatation ventriculaire, compacté du ventricule gauche. Les indications pédia-
préservant la forme elliptique du cœur. triques peuvent être d’un intérêt primordial, comme
Les bioprothèses de contention ventriculaire déve- la cardiomyopathie ventriculaire gauche ou droite
loppées actuellement sont associées à une bande pédiatrique et la reconstruction du canal d’éjection
Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVIII - n° 1-2 - janvier-juin 2018 21Matrice et organes
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ventriculaire droit. En conséquence, au lieu d’utiliser nique (HA) offrent de nombreux avantages aux implants
des matériaux synthétiques pour réparer et recons- régénératifs grâce à leurs propriétés bioactives.
truire les cœurs des nourrissons, les patchs biologiques Trois voies d’injection d’hydrogel sont actuellement
se développeraient en même temps que l’évolution en cours d’évaluation clinique en cardiologie inter-
physiologique de l’enfant, évitant de réopérer à l’âge ventionnelle :
adulte (16-18). ✓✓ des alginates sont injectés par cathétérisme des
Les imprimantes 3D hybrides sont actuellement utili- artères coronaires ;
sées pour la création de tissus humains complexes, tels ✓✓ des injections transépicardiques sont réalisées sur
que le myocarde. Ainsi, des structures 3D organiques le ventricule gauche par voie chirurgicale ;
sont actuellement créées, englobant des cellules et ✓✓ des injections transendocardiques sont pratiquées à
une vascularisation efficace se rapprochant d’un tissu l’intérieur du ventricule gauche par cathétérisme trans-
humain. Des bioprothèses sur mesure pourraient fémoral (20-24).
être fabriquées dans des cas d’insuffisance cardiaque
avancée.
Conclusion
Biomatériaux acellulaires – Hydrogels Les échafaudages biohybrides utilisant les nano-
matériaux combinés ou non à des cellules souches
Les progrès dans ce domaine en font une alternative apparaissent comme un nouvel outil thérapeutique.
aux thérapies cellulaires. Plutôt que d’agir seulement Ils permettent la création de patchs ventriculaires
comme des ”charges” pour les défauts tissulaires, les utilisables comme ”myocardes bio-artificiels” et ”bio
matériaux sont désormais conçus pour interagir avec prothèses cardiaques” afin de régénérer le myocarde et
les tissus et les cellules locales, et modifier le processus assister la fonction ventriculaire. La nécessité d’associer
de guérison normale après une maladie ou une bles- les cellules souches exogènes ou les exosomes aux nou-
sure (19). Les hydrogels synthétiques ou naturels veaux matériaux d’ingénierie tissulaire reste à déterminer,
peuvent être combinés aux vésicules extracellulaires car le nouveau tissu greffé pourrait être colonisé par les
(exosomes, microvésicules) déversées par une cellule cellules circulantes du receveur. Ces approches d’ingé-
dans son environnement, à des facteurs de croissance, nierie tissulaire in vivo permettent de réduire le risque
Les auteurs déclarent ne pas
des cytokines ou des molécules thérapeutiques. Les de progression de l’insuffisance cardiaque et l’indication
avoir de liens d’intérêts. alginates (dérivés des algues) ainsi que l’acide hyaluro- de transplantation cardiaque. ■
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