Les syndromes myélodysplasiques - Diagnostic, traitement et organisation du parcours de soin ville/hôpital ...
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Les syndromes myélodysplasiques Diagnostic, traitement et organisation du parcours de soin ville/hôpital Pr O. Beyne-Rauzy, Médecine Interne IUCT-Oncopole 26/02/2015
Introduction
GREFFE
15-50 Diagnostic
30 70 ans
25
20
15 3-15 Pas de Maladie
10
0,5
5 guérison chronique
0
70ans
70/100 000 hab > 80 ans vs 5/100 000
10% de la population française aura plus de 75 ans en 2020…
Rollison 2006 ASH, Sekeres 2009 J Natl Inst
Présentation globale
moelle riche
cytopénies
Histoire naturelle (I)
Clone
leucémique
Hématopoïèse SMD SMD LAM
normale Faible risque Haut risque
Hématopoïèse clonale Prolifération 30%
Excès de mort cellulaire Instabilité chromosomique
LAM
Histoire naturelle (II)
Clone
leucémique
Hématopoïèse SMD SMD LAM
normale Faible risque Haut risque
Hématopoïèse clonale Prolifération 30%
Excès de mort cellulaire Instabilité chromosomique
Stimuler la moelle normale Contrôler le clone leucémique
Facteurs de croissance Hypométhylants
Prise en charge globale :
multidisciplinaire
Biologiste
Patient
FRAGILITE ET
AGRESSIVITE
COMORBIDITES
DE LA MALADIE
Hématologue/
Gériatre
Médecin CHOIX
THERAPEUTIQUE
Généraliste
Réseau ville-hôpital Hôpital Ville Gériatre Patient Généraliste Hématologue IDE Biologiste Biologiste
Circonstances de découverte (I)
Symptomatique Asymptomatique =
= 50% des cas 50% des cas
Absence de syndrome tumoral
Découverte biologique
Circonstances de découverte (II)
Cliniques
Hématologiques : cytopénies
Extra-hématologiques cutanés,
rhumatologiques, maladies systémiques
Biologiques
Anémie macrocytaire arégénérative
Anémie normocytaire arégénérative
Neutropénie, dégranulation des PNN
Monocytose
Thrombopénie
Thrombocytose
Hyperferritinémie
Hémolyse
Manifestations systémiques
Syndrome paranéoplasique ?
Améliorations sous traitement spécifique
Pyoderma
gangrenosum
Syndrome de Sweet
Hamidou M. et al. Reumatology 2000;39:417-20
Giannouli S. et al. Ann Rheum Dis 2004;63:578-82
Fain O. et al. Arthritis and Rheum 2007;57:1473-80
Farah C. et al. J E A Dermatol Venereol 2010;24:1171-5
Pilorge S. et al. Br J Haematol 2011;153:664-5Diagnostic
cytologie
IPSS
cytopénies
Projet de soin
cytogénétiqueClassification de l’OMS 2008
Dysplasie d’une seule lignée
• Anémie, neutropénie ou thrombopénie réfractaire
Dysplasie de deux ou trois lignées
• Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée
Blastes médullaires
• Anémie réfractaire avec excès de blastes 1 ou 2
Sidéroblastes en couronne
• Anémie réfractaire avec sidéroblastes ou CRMD-S
Anomalie du chromosome 5
• Délétion 5q isolée
Vardiman J. et al. Blood 2009;114:937-51IPSS révisé = somme de
points
Valeur dans le
0 point 1 point 2 points 4 points 6 points 8 points
score
% blastesIPSS révisé
Transformation
Groupe Nombre de Survie médiane
leucémique (25%,
pronostique points (ans)
ans)
Très bon 0-2 9 Non atteinte
Bon 3-5 5,5 10,7
Intermédiaire 6-7 2,9 3,8
Défavorable 8-9 1,7 1,4
Très défavorable >9 0,7 0,7Anémie : qualité de vie
65
Quality of Life (LASA, mm)
60
55
50
45
7 8 9 10 11 12 13 14
Hb level (g/dl)
Morbi-mortalité
Qualité de vie
Dépendance
Izaks 1999 JAMA, Crawford Cancer 2002, Penninx, Chaves 2004 J Am Geriat Soc,
Steensma 2007 Mayo Clin Proc SMD de faible risque
Faible risque
IPSS≤1, blastes < 10%
HbChélation
Indications
Faible risque (ARS, syndrome 5q-, âge jeune ++++)
Espérance de vie >1an
Dépendance transfusionnelle
Ferritine 1000-1500 et/ou 20 CGA
Allogreffe+++++
QUESTIONS ??
Age limite
Bénéfice exactTraitement chélateur
DESFERAL déféroxamine EXJADE déférasirox
40mg/kg/j soit 2 à 3g/j 20mg/kg/j pour 2CGA/mois
8 à 12H voie SC pompe ou Clairance >60ml/min
diffuseur 1 seule prise
5j/7 - 3 semaines/4 30 minutes avant le repas
Effets indésirables (matin ou soir)
digestifs, urines rouge, Effets indésirables digestifs,
si fièvre et diarrhée STOP cutanés, hépatiquesCas clinique Monsieur J. 64 ans Adressé à la consultation devant la découverte sur un bilan systématique des résultats suivants : Hémoglobine 6,9 g/dL, VGM 102fl Réticulocytes 47 G/L Leucocytes 2,8 G/L PNN 0,752 G/L Plaquettes 346 G/L
Résultats du bilan
Ferritine 600 μg/l (NEvolution clinique
2007
2004 (+ 4 ans) 2013
(+ 1 an) 1203µg/l (+ 10 ans)
1839µg/l 2800µg/l
Culots
globulaires 33 190 459
Diabète OAP
2006 2009
Chélation RAI+ Fer et hématopoïèse
Effet délétère du fer
RA/RARS/5q–
(HR = 1.42, p < 0.001)
sFerr = 1,000 ng/mL
sFerr = 1,500 ng/mL
Cumulative proportion surviving
1.0
sFerr = 2,000 ng/mL
0.9
sFerr = 2,500 ng/mL
0.8
0.7 Chélatés
1,00 Non chélatés
0.6
Pourcentage de survie
0.5
Survie médiane : 63 mois
0.4 0,75
0.3 115 vs 51 mois (p < 0,0001)
0.2
0.1
0,50
0.0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 0,25
Survival time (months)
0
0 50 100 150 200 250
La survie globale est Temps entre le diagnostic et le décès (mois)
influencée par la
Malcovati L, et al. Haematologica. 2006;91:1588-90
surcharge en fer Rose C. et al. Leukemia Research 2010;34:864-70Effet de la chélation (I)
Réponse hématologique
25 22,6
les 2 19,6
20
Patients (%)
14,0
15 Hb
10
5 CGA
0
Hb
Ferritine
La chélation améliore les cytopénies
Badawi M. et al. Adv Hematol 2010;2010:64045
Gattermann N. et al. Haematologica 2012;97:1364-71Effet de la chélation (II)
La chélation induit une inhibition de la prolifération
des cellules leucémiques et leur différenciation
Callens et al. J Exp Med 2010;207:731–750Effet de la chélation (III)
Phase II
AZA + DFO
La chélation inhibe la croissance tumorale
en synergie avec la vitamine D
Callens et al. J Exp Med 2010;207:731–750 Histoire d’un médicament
Madame O. née en 1930, 80 ans Hémogramme en 09/2009 : Hb 7,3 g/dl VGM 102µ3 Plaquettes 474 G/L GB 6,7 PNN 4,3 Mono 0,8 Lympho 1,4 Reticulocytes 35 G/L Vitamines B9, B12 normales, TSH normale
Le syndrome 5q-
Hémoglobine
14
13
12
11
10
9
8
7
6Plaquettes
274
260 239
210
17
160
110 89
83
68
60
32 26 22
37 32
10Guérison : un espoir déçu
Tehranchi et al. N Engl J Med 2010;363:1025-37> 60 ans ≤ 60 ans
année Survie globale année
Myélodysplasies de haut risqueMonsieur M., né en 1929, 78 ans
• Agriculteur à la retraite depuis 1989
• Vit à son domicile avec son épouse, 2 enfants à proximité
• Antécédents médicaux : infarctus (1989) et DNID (1995)
devenu insulino-requérant, souffle aortique
• Antécédent chirurgical : prostatectomie en 1999 pour
adénome (une transfusion de 2 CG),
• Tabac stop en 1977 évalué à 30PA
• Traitement Lipanthyl 1/j, Lexomil ½, Visken 5mg/j, Diafusor
patch 5mg, Novonorm 2cp x 3/j et Lévémir 2 injections sous-
cutanées /j, Aspégic 100mg arrêté.Mr M. 78 ans (né en1929) Asthénie inhabituelle et épistaxis Examen clinique normal, poids 65 kg pour 1m60, OMS 1 Hb 9,8 g/dl VGM 108 GB 2000/mm3 PNN 400/mm3, blastes 2% Plaquettes 32000/mm3 Médullogramme grade 3, blastes: 12% Caryotype intermédiaire : translocation rare t(10;12) AREB-2, score IPSS 2,5
Dégranulation granuleux Dégranulation granuleux + blastes
Traitement de support : transfusions 2CG le 1/08/2007 , 5UP 6/09/2007 Cycle 1 : 75mg/m²/j pendant 7 jours (J1 25/09/2007) J15 épisode fébrile avec signes respiratoires évolution favorable sous bi-antibiothérapie pendant 10 jours
Episode rhinopharyngé sans fièvre début 12/07 (avant C4) et 02/08 (avant C6) évolution favorable sous antibiotiques Intercycle C6-C7 (mars 2008) : cellulite de la main suite à une plaie Chirurgie TAZO-VANCO-FLAGYL relai RIFADINE-TAVANIC Confusion 28 mars
Evaluation post C6 (04/04/2008) Hémogramme Hb 10,9 g/dl PNN 230/mm3 Plaquettes 48000/mm3 Médullogramme grade 2, 12% blastes
Monsieur M., né en 1929, 78 ans
T T T T T
12,5 200
Plaq uettes (/mm3)
12
150
Hémoglobine (g/dL)
11,5
100
11
10,5 50
10 0
9,5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24
9 Cycles de Vidaza®
0 1 2 3 4Cycles
5 de6 Vidaza®
7 8 9 10 11 12 24Monsieur M., 78 ans
3000
2500
2000
PNN (/mm3)
1500
1000
500
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24
Cycles de Vidaza® Janvier 2009 : Passage en AC/FA Introduction de la Coumadine et Cordarone
10
15
20
25
0
5
C16
C17
C18
C19
C20
C21
C22
C23
C24
C25
C26
C27
C28
C29
C30
C31
C32
C33
C34
C35
Monsieur M. 81 ans
Hb
PLQ
PNN Evaluation post C33 (09/08/2010) Hémogramme Hb 11,4 g/dl PNN 600/mm3 Plaquettes 145000/mm3 Médullogramme grade 3, 4% de blastes Traité à domicile via HAD jusqu’à C44
TRAITEMENT DES MDS HAUT RISQUE
Transcription d’un gène suppresseur de tumeur
Méthylation Absence de
Transcription
Promoteur
Transcription
Agent
hypométhylant Promoteur
Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148-59Azacitidine versus CCR (AZA-001 Trial)
1.0
Différence : 9,4 mois
0.9
0.8
Proportion Survivants
0.7 50,8%
0.6
24,5 mois
0.5
0.4
AZA
15 mois
0.3
0.2 CCR
0.1
26,2%
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (mois) après randomisation
Fenaux 2009 Lancet Oncology1.0
0.9
AZA-001 Trial
0.8
0.7
87%
0.6
(6 cycles)
Probabilité cumulée
0.5
0.4
50% Extrêmes : 1-22 cycles
0.3
(2 cycles)
0.2
0.1
0
Temps (cycles) : 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Nombre de cas : 91 34 12 6 3 1 1 1
Délai de réponse varie de 2 à > 6 cycles
Délai médian de RP/HI à RC = 3,2 mois
Délai médian indépendance transfusionnelle = 1,6 mois
Silverman 2009 BloodSurvie globle selon la réponse au traitement
100
2-year survival rates
78.4%
80 71.7%
Survie des patients (%)
HI
60 PR
CR
40
26.2%
20 CCR
0
0 5 10 15 20 25 35 40
30
Temps depuis la randomisation (mois)
List 2008 ASCOAzacitidine versus CCR (AZA-001 Trial)
Bénéfice confirmé >75ans
Survie 55% à 2 ans versus 15%
SourceSource
ASH 2008 AbsAbs
ASH 2008 3629 – Po
3629 III-711
– Po III-711–– JJ SEYMOUR
SEYMOUR etet
al.al.
AbsAbs 3636
3636 – PoIII-718
– Po III-718 –– P FENAUX
FENAUXetetal.al.< 80 yrs > 80 yrs p
Dose reduction 33% 49% 0.04
Interruption 29% 29% ns
Febrile neutropenia 39% 27% ns
Bleeding 13% 18% 0.04
French ATU
45 patients
Median age 83 yrs
2-yrs survival 23%
Itzykson ASH 2009AMM janvier 2009
« Vidaza® est indiqué dans le traitement des patients adultes non
éligibles pour une transplantation de cellules souches
hématopoïétiques et présentant :
un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou
élevé selon l'index pronostique international (International Prognostic
Scoring System, IPSS),
une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)
avec 10-29 % de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif,
une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20-30%
de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon
la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS).»Après échec au Vidaza°
Prébet 2011 J Clin OncolRévolutions thérapeutiques
L’EPO améliore L’AZA améliore
La qualité de vie La qualité de vie
La survie Les cytopénies
La survie
Park Blood 2008
Jadersten JCO 2008 Fenaux Lancet Oncol 2009
Le Lenalidomide
1 thérapeutique
e
ciblée
List NEJM 2005Monsieur P. 90 ans Juin 2011 Diagnostic LAM selon OMS (AREB-t) 28% blastes, Caryotype normal, 3 cytopénies IPSS 2,5 D’après l’IPSS médiane de survie 0,4 ans Comorbidités HTA traitée par Amlor 5 mg/j Vit avec son épouse à domicile Autonome
Oncogériatrie
Survie globale : le gagnant ?
Fragilité Blastes
Syndromes Caryotype
gériatriques
Cytopénies
Comorbidités
Facteurs liés Facteurs liés
55
au patient à la maladieImpact des comorbidités
Survie globale en fonction du score total CIRSG
Les comorbidités sont des (mis en quartile)
facteurs indépendants de
survie
HR=1,14 (IC95%[1,06-1,23]
pPREDICTOR SHS-E-SP14-050 Appel d’offre INCA Recherche du meilleur marqueur prédictif de survie globale chez les sujets âgés ayant un syndrome myélodysplasique de haut risque Coordination : O. Beyne-Rauzy, Toulouse Méthodologie : V. Lauwers-Cances, Toulouse Centres du GFM : P. Fenaux, F. Chermat
Hypothèse
Liés à la maladie
Cytopénies
Blastes Liés au terrain
Caryotype Comorbidités
Syndromes gériatriques
Fragilité
SURVIEOrganisation du suivi
Binôme dans chaque centre hématologue/gériatre
2 visites : 1 à l’inclusion et 1 à 3 mois
En dehors des visites : suivi selon les habitudes du centre
A la fin de l’étude : statut du patient vivant/décédé
T0 3m 6m
Inclusion
Gériatre + IDE Fin d’étude
≈ 1 heure statut
vivant/décéd
éMerci de votre attention, des questions?
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