Les syndromes myélodysplasiques - Diagnostic, traitement et organisation du parcours de soin ville/hôpital ...

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Les syndromes myélodysplasiques - Diagnostic, traitement et organisation du parcours de soin ville/hôpital ...
Les syndromes myélodysplasiques 
Diagnostic, traitement et organisation du parcours de soin ville/hôpital

Pr O. Beyne-Rauzy, Médecine Interne IUCT-Oncopole                  26/02/2015
Les syndromes myélodysplasiques - Diagnostic, traitement et organisation du parcours de soin ville/hôpital ...
Introduction
         GREFFE
                           15-50                   Diagnostic
30                                                   70 ans
25
20

15               3-15                     Pas de                    Maladie
10
        0,5
 5                                       guérison                  chronique
 0
     70ans

     70/100 000 hab > 80 ans vs 5/100 000
               10% de la population française aura plus de 75 ans en 2020…

                                                 Rollison 2006 ASH, Sekeres 2009 J Natl Inst
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Présentation globale

moelle riche

                                      cytopénies
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Histoire naturelle (I)

                                                    Clone
                                                    leucémique

Hématopoïèse          SMD                   SMD                 LAM
  normale         Faible risque          Haut risque
               Hématopoïèse clonale       Prolifération          30%
           Excès de mort cellulaire Instabilité chromosomique
                                                                 LAM
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Histoire naturelle (II)
                                                      Clone
                                                      leucémique

Hématopoïèse       SMD                        SMD                 LAM
  normale      Faible risque               Haut risque
            Hématopoïèse clonale            Prolifération          30%
           Excès de mort cellulaire   Instabilité chromosomique

  Stimuler la moelle normale          Contrôler le clone leucémique
     Facteurs de croissance                 Hypométhylants
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Prise en charge globale :
                    multidisciplinaire

                                    Biologiste
  Patient
            FRAGILITE ET
                            AGRESSIVITE
            COMORBIDITES
                            DE LA MALADIE

                                      Hématologue/
                                        Gériatre
 Médecin            CHOIX
                    THERAPEUTIQUE
Généraliste
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Réseau ville-hôpital

 Hôpital                        Ville

Gériatre           Patient    Généraliste

Hématologue                    IDE

Biologiste                    Biologiste
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Circonstances de découverte (I)

 Symptomatique          Asymptomatique =
 = 50% des cas             50% des cas

    Absence de syndrome tumoral
       Découverte biologique
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Circonstances de découverte (II)

 Cliniques
   Hématologiques : cytopénies
   Extra-hématologiques cutanés,
      rhumatologiques, maladies systémiques
  Biologiques

              Anémie macrocytaire arégénérative
              Anémie normocytaire arégénérative
              Neutropénie, dégranulation des PNN
              Monocytose
              Thrombopénie
              Thrombocytose
              Hyperferritinémie
              Hémolyse
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Manifestations systémiques

  Syndrome paranéoplasique ?
    Améliorations sous traitement spécifique

                                                   Pyoderma
                                                 gangrenosum
Syndrome de Sweet

                               Hamidou M. et al. Reumatology 2000;39:417-20
                             Giannouli S. et al. Ann Rheum Dis 2004;63:578-82
                            Fain O. et al. Arthritis and Rheum 2007;57:1473-80
                         Farah C. et al. J E A Dermatol Venereol 2010;24:1171-5
                                  Pilorge S. et al. Br J Haematol 2011;153:664-5
Diagnostic
   cytologie

                                        IPSS

cytopénies

                                Projet de soin
               cytogénétique
Classification de l’OMS 2008

                   Dysplasie d’une seule lignée
                   • Anémie, neutropénie ou thrombopénie réfractaire

                   Dysplasie de deux ou trois lignées
                   • Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée

                   Blastes médullaires
                   • Anémie réfractaire avec excès de blastes 1 ou 2

                   Sidéroblastes en couronne
                   • Anémie réfractaire avec sidéroblastes ou CRMD-S

                   Anomalie du chromosome 5
                   • Délétion 5q isolée

Vardiman J. et al. Blood 2009;114:937-51
IPSS révisé = somme de
                                      points

Valeur dans le
                 0 point    1 point    2 points      4 points      6 points    8 points
    score

  % blastes
IPSS révisé
                                                  Transformation
   Groupe          Nombre de   Survie médiane
                                                leucémique (25%,
 pronostique         points         (ans)
                                                       ans)

   Très bon           0-2            9            Non atteinte

      Bon             3-5           5,5               10,7

 Intermédiaire        6-7           2,9               3,8

  Défavorable         8-9           1,7               1,4

Très défavorable      >9            0,7               0,7
Anémie : qualité de vie
                             65
Quality of Life (LASA, mm)

                             60

                             55

                             50

                             45
                               7   8   9 10 11 12 13 14
                                       Hb level (g/dl)

                                                                        Morbi-mortalité
                             Qualité de vie
                                                                         Dépendance
                                            Izaks 1999 JAMA, Crawford Cancer 2002, Penninx, Chaves 2004 J Am Geriat Soc,
                                                                                          Steensma 2007 Mayo Clin Proc
   SMD de faible risque
                                   Faible risque
    IPSS≤1, blastes < 10%
   Hb
Chélation

 Indications
    Faible risque (ARS, syndrome 5q-, âge jeune ++++)
    Espérance de vie >1an
    Dépendance transfusionnelle
    Ferritine 1000-1500 et/ou 20 CGA
    Allogreffe+++++

                                           QUESTIONS ??
                                               Age limite
                                               Bénéfice exact
Traitement chélateur

 DESFERAL déféroxamine            EXJADE déférasirox
    40mg/kg/j soit 2 à 3g/j          20mg/kg/j pour 2CGA/mois
    8 à 12H voie SC pompe ou         Clairance >60ml/min
     diffuseur                        1 seule prise
    5j/7 - 3 semaines/4              30 minutes avant le repas
    Effets indésirables               (matin ou soir)
     digestifs, urines rouge,         Effets indésirables digestifs,
     si fièvre et diarrhée STOP        cutanés, hépatiques
Cas clinique Monsieur J. 64 ans

 Adressé à la consultation devant la découverte sur
   un bilan systématique des résultats suivants :
    Hémoglobine 6,9 g/dL, VGM 102fl
    Réticulocytes 47 G/L
    Leucocytes 2,8 G/L PNN 0,752 G/L
    Plaquettes 346 G/L
Résultats du bilan
                  Ferritine 600 μg/l (N
Evolution clinique
                              2007
                2004        (+ 4 ans)            2013
               (+ 1 an)     1203µg/l          (+ 10 ans)
              1839µg/l                        2800µg/l
Culots
globulaires      33          190                459

                           Diabète           OAP
                            2006             2009
               Chélation             RAI+

Fer et hématopoïèse
Effet délétère du fer
                                           RA/RARS/5q–
                                        (HR = 1.42, p < 0.001)
                                                         sFerr = 1,000 ng/mL
                                                         sFerr = 1,500 ng/mL
Cumulative proportion surviving

                                  1.0
                                                         sFerr = 2,000 ng/mL
                                  0.9
                                                         sFerr = 2,500 ng/mL
                                  0.8
                                  0.7                                                                                                Chélatés
                                                                                             1,00                                    Non chélatés
                                  0.6

                                                                           Pourcentage de survie
                                  0.5
                                                                                                                       Survie médiane : 63 mois
                                  0.4                                                        0,75
                                  0.3                                                                                  115 vs 51 mois (p < 0,0001)
                                  0.2
                                  0.1
                                                                                             0,50
                                  0.0
                                        0   20 40 60 80 100 120 140 160 180 0,25
                                                Survival time (months)

                                                                                                   0
                                                                                                    0         50      100      150      200     250
                                  La survie globale est                                                 Temps entre le diagnostic et le décès (mois)
                                    influencée par la
                                                                                                   Malcovati L, et al. Haematologica. 2006;91:1588-90
                                    surcharge en fer                                                 Rose C. et al. Leukemia Research 2010;34:864-70
Effet de la chélation (I)

                                                          Réponse hématologique
                                                          25   22,6
                                                               les 2          19,6
                                                          20

                                           Patients (%)
                                                                       14,0
                                                          15   Hb
                                                          10
                                                          5    CGA
                                                          0
Hb
Ferritine

            La chélation améliore les cytopénies
                                 Badawi M. et al. Adv Hematol 2010;2010:64045
                            Gattermann N. et al. Haematologica 2012;97:1364-71
Effet de la chélation (II)

La chélation induit une inhibition de la prolifération
  des cellules leucémiques et leur différenciation
                                 Callens et al. J Exp Med 2010;207:731–750
Effet de la chélation (III)

   Phase II
  AZA + DFO

La chélation inhibe la croissance tumorale
     en synergie avec la vitamine D
                           Callens et al. J Exp Med 2010;207:731–750

Histoire d’un médicament
Madame O. née en 1930, 80 ans

 Hémogramme en 09/2009 :
   Hb 7,3 g/dl VGM 102µ3
   Plaquettes 474 G/L
   GB 6,7 PNN 4,3 Mono 0,8 Lympho 1,4
   Reticulocytes 35 G/L

   Vitamines B9, B12 normales, TSH normale
Le syndrome 5q-

        Hémoglobine
14
13
12
11
10
9
8
7
6
Plaquettes
                                                 274
260                                        239

210
                                 17
160

110   89
           83
                68
 60
                      32 26 22
                 37                   32
 10
Guérison : un espoir déçu

             Tehranchi et al. N Engl J Med 2010;363:1025-37
> 60 ans                    ≤ 60 ans

       année     Survie globale     année

                                             
Myélodysplasies de haut risque
Monsieur M., né en 1929, 78 ans

•   Agriculteur à la retraite depuis 1989
•   Vit à son domicile avec son épouse, 2 enfants à proximité
•   Antécédents médicaux : infarctus (1989) et DNID (1995)
    devenu insulino-requérant, souffle aortique
•   Antécédent chirurgical : prostatectomie en 1999 pour
    adénome (une transfusion de 2 CG),
•   Tabac stop en 1977 évalué à 30PA
•   Traitement Lipanthyl 1/j, Lexomil ½, Visken 5mg/j, Diafusor
    patch 5mg, Novonorm 2cp x 3/j et Lévémir 2 injections sous-
    cutanées /j, Aspégic 100mg arrêté.
Mr M. 78 ans (né en1929)

 Asthénie inhabituelle et épistaxis

 Examen clinique normal, poids 65 kg pour 1m60, OMS 1
   Hb 9,8 g/dl VGM 108
   GB 2000/mm3 PNN 400/mm3, blastes 2%
   Plaquettes 32000/mm3
   Médullogramme grade 3, blastes: 12%
   Caryotype intermédiaire : translocation rare t(10;12)

 AREB-2, score IPSS 2,5
Dégranulation granuleux

Dégranulation granuleux + blastes
 Traitement de support : transfusions 2CG le 1/08/2007 , 5UP
   6/09/2007

 Cycle 1 : 75mg/m²/j pendant 7 jours (J1 25/09/2007)

 J15 épisode fébrile avec signes respiratoires évolution
   favorable sous bi-antibiothérapie pendant 10 jours
 Episode rhinopharyngé sans fièvre début 12/07 (avant C4) et
   02/08 (avant C6) évolution favorable sous antibiotiques

 Intercycle C6-C7 (mars 2008) : cellulite de la main suite à une
   plaie
    Chirurgie
    TAZO-VANCO-FLAGYL relai RIFADINE-TAVANIC
    Confusion 28 mars
 Evaluation post C6 (04/04/2008)

 Hémogramme
    Hb 10,9 g/dl
    PNN 230/mm3
    Plaquettes 48000/mm3

 Médullogramme grade 2, 12% blastes
Monsieur M., né en 1929, 78 ans
                                  T T T T T
                     12,5                                                200

                                                    Plaq uettes (/mm3)
                      12
                                                                         150
Hémoglobine (g/dL)

                     11,5
                                                                         100
                      11
                     10,5                                                50

                      10                                                  0
                      9,5                                                      0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24

                       9                                                                Cycles de Vidaza®
                            0 1 2 3 4Cycles
                                        5 de6 Vidaza®
                                                7 8 9 10 11 12 24
Monsieur M., 78 ans
             3000

             2500

             2000
PNN (/mm3)

             1500

             1000

              500

                0
                    0   1   2   3     4      5      6   7   8   9   10   11   12   24

                                    Cycles de Vidaza®
 Janvier 2009 :
    Passage en AC/FA
    Introduction de la Coumadine et Cordarone
10
                               15
                                    20
                                         25

      0
          5
C16
C17
C18
C19
C20
C21
C22
C23
C24
C25
C26
C27
C28
C29
C30
C31
C32
C33
C34
C35
                                              Monsieur M. 81 ans

                          Hb

              PLQ
                    PNN
 Evaluation post C33 (09/08/2010)

 Hémogramme
    Hb 11,4 g/dl
    PNN 600/mm3
    Plaquettes 145000/mm3

 Médullogramme grade 3, 4% de blastes

 Traité à domicile via HAD jusqu’à C44
TRAITEMENT DES MDS HAUT RISQUE
Transcription d’un gène suppresseur de tumeur

        Méthylation                               Absence de
                                                  Transcription

                                      Promoteur
                                                  Transcription
    Agent
    hypométhylant                     Promoteur

Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148-59
Azacitidine versus CCR (AZA-001 Trial)
                        1.0
                                                                        Différence : 9,4 mois
                        0.9

                        0.8
Proportion Survivants

                        0.7                     50,8%
                        0.6
                                                                  24,5 mois
                        0.5

                        0.4
                                                                                       AZA
                                      15 mois
                        0.3

                        0.2                                                      CCR
                        0.1
                                                     26,2%
                         0

                              0   5      10     15      20   25   30        35         40

                                       Temps (mois) après randomisation

                                                                       Fenaux 2009 Lancet Oncology
1.0

                                       0.9
AZA-001 Trial
                                       0.8

                                       0.7
                                                           87%
                                       0.6
                                                           (6 cycles)
                 Probabilité cumulée

                                       0.5

                                       0.4
                                                  50%                    Extrêmes : 1-22 cycles
                                       0.3
                                                  (2 cycles)
                                       0.2

                                       0.1

                                         0
        Temps (cycles) : 0                   3        6        9    12       15   18    21    24

        Nombre de cas : 91                   34       12       6    3        1    1     1

       Délai de réponse varie de 2 à > 6 cycles
       Délai médian de RP/HI à RC = 3,2 mois
       Délai médian indépendance transfusionnelle = 1,6 mois
                                                                                       Silverman 2009 Blood
Survie globle selon la réponse au traitement
                          100
                                                                                   2-year survival rates
                                                                  78.4%
                           80                                         71.7%
Survie des patients (%)

                                                                                           HI
                           60                                                 PR
                                                                                     CR
                           40
                                                                      26.2%

                           20                                                          CCR

                            0
                                0   5    10      15      20      25                   35        40
                                                                          30
                                        Temps depuis la randomisation (mois)
                                                                                                List 2008 ASCO
Azacitidine versus CCR (AZA-001 Trial)

 Bénéfice confirmé >75ans

 Survie 55% à 2 ans versus 15%

                             SourceSource
                                    ASH 2008   AbsAbs
                                          ASH 2008 3629 – Po
                                                      3629    III-711
                                                           – Po  III-711–– JJ SEYMOUR
                                                                              SEYMOUR etet
                                                                                         al.al.
                                                  AbsAbs 3636
                                                      3636    – PoIII-718
                                                            – Po    III-718 –– P FENAUX
                                                                                 FENAUXetetal.al.
< 80 yrs   > 80 yrs   p
     Dose reduction         33%        49%       0.04
     Interruption           29%        29%       ns
     Febrile neutropenia    39%        27%       ns
     Bleeding               13%        18%       0.04

French ATU
45 patients
Median age 83 yrs
2-yrs survival 23%

                                                        Itzykson ASH 2009
AMM janvier 2009

   « Vidaza® est indiqué dans le traitement des patients adultes non
    éligibles pour une transplantation de cellules souches
    hématopoïétiques et présentant :

   un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou
    élevé selon l'index pronostique international (International Prognostic
    Scoring System, IPSS),

   une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)
    avec 10-29 % de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif,

   une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20-30%
    de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon
    la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS).»
Après échec au Vidaza°

                     Prébet 2011 J Clin Oncol
Révolutions thérapeutiques

 L’EPO améliore                L’AZA améliore
    La qualité de vie             La qualité de vie
    La survie                     Les cytopénies
                                   La survie
            Park Blood 2008
         Jadersten JCO 2008           Fenaux Lancet Oncol 2009

 Le Lenalidomide
    1 thérapeutique
      e

     ciblée
             List NEJM 2005
Monsieur P. 90 ans
 Juin 2011
      Diagnostic LAM selon OMS (AREB-t) 28% blastes,
      Caryotype normal, 3 cytopénies

 IPSS 2,5
      D’après l’IPSS médiane de survie 0,4 ans

 Comorbidités
      HTA traitée par Amlor 5 mg/j
 Vit avec son épouse à domicile
 Autonome

Oncogériatrie
Survie globale : le gagnant ?

 Fragilité                                         Blastes

Syndromes                                         Caryotype
gériatriques

                                                  Cytopénies
Comorbidités

               Facteurs liés      Facteurs liés
                                                             55
                au patient        à la maladie
Impact des comorbidités

                              Survie globale en fonction du score total CIRSG
 Les comorbidités sont des                   (mis en quartile)
   facteurs indépendants de
   survie

 HR=1,14 (IC95%[1,06-1,23]
   p
PREDICTOR                                       
SHS-E-SP14-050 Appel d’offre INCA

 Recherche du meilleur marqueur prédictif de
 survie globale chez les sujets âgés ayant un
 syndrome myélodysplasique de haut risque

 Coordination : O. Beyne-Rauzy, Toulouse
 Méthodologie : V. Lauwers-Cances, Toulouse
 Centres du GFM : P. Fenaux, F. Chermat
Hypothèse
 Liés à la maladie
      Cytopénies
      Blastes         Liés au terrain
      Caryotype            Comorbidités
                            Syndromes gériatriques
                            Fragilité

                               SURVIE
Organisation du suivi
  Binôme dans chaque centre hématologue/gériatre
    2 visites : 1 à l’inclusion et 1 à 3 mois

  En dehors des visites : suivi selon les habitudes du centre

  A la fin de l’étude : statut du patient vivant/décédé

T0                    3m                  6m

   Inclusion
 Gériatre + IDE                                             Fin d’étude
   ≈ 1 heure                                                   statut
                                                           vivant/décéd
                                                                 é
Merci de votre attention, des questions?
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