Traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire et de l'oedème maculaire diabétique : historique et nouvelles avenues
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PAR LE DOCTEUR JEAN-PIERRE LAGACÉ ARTICLE 1
OPTOMÉTRISTE, M.Sc.
Traitement de la dégénérescence
maculaire liée à l’âge néovasculaire
et de l’œdème maculaire diabétique :
historique et nouvelles avenues
Partie 3
Nous continuons la discussion sur
les médicaments les plus récents
pour traiter la DMLA néovasculaire.
Parlons d’abord des médicaments
qui font actuellement l'objet d'es-
sais cliniques (voir le tableau I).
Nous avons décrit deux approches
pour activer le Tie2. La première
est l'AKB-9778 qui, comme nous
l'avons évoqué, inhibe le VE-PTP.
Deux autres produits à l'étude
adoptent la stratégie d'inhibition
de l'Ang-2.
L'un est le REGN910-3 (Regeneron),
une co-formulation de l'inhibiteur Ang-2
nesvacumab et de l'inhibiteur VEGF afli-
bercept. L'autre est RO6867461 (Roche
- Genentech), un anticorps bi-spéci-
fique développé à l'aide de la techno-
logie CrossMAb (anticorps monoclonal
« croisé »), avec deux bras de liaison
à un fragment d'antigène (Fab), l'un
inhibant l'Ang-2, l'autre le VÉGF1.
L'ARP-1536 est un anticorps mono-
clonal humanisé qui cible le domaine
extracellulaire du VE-PTP. Dans les
modèles précliniques, l'ARP-1536 a
activé le récepteur Tie2 de manière
dose-dépendante avec un profil d'ef-
ficacité préclinique similaire à celui de
l'AKB-97782.
Compte tenu de la longue demi-vie
des anticorps monoclonaux, l'ARP-
1536 peut être administré sur une base
mensuelle ou trimestrielle. On prévoit
développer l'ARP-1536 en combinai-
son avec une thérapie anti-VEGF pour
le traitement de la dégénérescence
maculaire humide liée à l'âge et de
l'œdème maculaire diabétique.
8 OPTOMÉTRISTE | JUILLET | AOÛT 2020
TABLEAU I – Médicaments expérimentaux ciblant la filière Tie2
MÉDICAMENT DÉTAILS ADMINISTRATION ÉTAPE DE RECHERCHE
AKB-9778 Inhibiteur VE-PTP Injection Études de phase 2b en RD
(Aerpio) à petite molécule sous-cutanée BID
ARP-1536 Anticorps anti-VE-PTP Injection
(Aerpio)s en combinaison avec thérapie intravitréenne Pré-clinique
anti-VEGF
REGN910-3 Anticorps anti-Ang-2 Injection Études de phase 2
(Regeneron) en combinaison intravitréenne en DMLA et OMD néovasculaires
avec afliberceptt
RO6867461 Anti-Ang-2 bi-spécifique et Injection Études de phase
(Roche – Genentech) anticorps anti-VEGF, développé intravitréenne 2 en DMLA et OMD
avec la technologie CrossMAb néovasculaires
REGN910 (nesvacumab) RG7716 - Faricimab
Le nesvacumab (REGN910) est un anticorps monoclonal Le faricimab est le premier anticorps bispécifique pour
de l'immunoglobuline G1 humaine (IgG1) qui se lie administration intravitréenne qui cible deux facteurs clés
spécifiquement au ligand du récepteur Tie2 ANGPT2 contribuant à la rétinopathie diabétique et à l'œdème
et l'inactive avec une grande affinité, mais ne présente maculaire diabétique : le facteur de croissance de
aucune liaison à ANGPT2. Ce médicament est développé l'endothélium vasculaire et l'angiopoïétine-2, également
par Regeneron Pharmaceuticals (Tarrytown, NY, USA)3. connue sous le nom d'Ang-2.
Il n’a jamais été utilisé seul mais plutôt en combinaison
avec l’aflibercept (Eylea). Il a pris le nom de REGN910-3.
Des études sur le REGN910-3 (ONYX et RUBY) sont Des études en laboratoire avaient
en cours, comparant l'efficacité de la combinaison confirmé que l'Ang-2 était régulé
anti-Ang-2/aflibercept à celle de l'aflibercept (Elya)
seul dans la DMLA néovasculaire et l’œdème maculaire à la hausse dans la rétine dans
diabétique (OMD), respectivement. Les études de phase 2 le cadre du diabète et augmentait
en cours pour ce produit étaient l’étude AVENUE pour la
néovascularisation choroïdienne dans la DMLA, l’étude
la perméabilité vasculaire. L'Ang-2
BOULEVARD pour l’OMD et STAIRWAY pour étudier sa interagit en synergieavec le VEGF
durabilité dans la DMLA néovasculaire4-6. pour induire et diriger la perméabilité
vasculaire et l'inflammation associées
Regeneron a annoncé7 que la phase 3 à la rétinopathie diabétique8,9.
du développement d'une combinaison d'Eylea
et de l'anticorps angiopoïétine 2 nesvacumab Ainsi, le faricimab est une molécule unique10 mais a un
n'est pas justifiée, après que deux essais double mécanisme d'action, en ce sens qu'il bloque le
VEGF-A, qui fonctionne très bien pour l’OMD et la RD, mais
de phase 2 n'ont pas montré il bloque également l'Ang-2, qui s'est avéré être régulé à la
une différenciation suffisante, hausse avec l'augmentation des niveaux de vitreux en DR.
L'Ang-2 agit par le biais de la voie TIE-2 et est potentielle-
selon un communiqué de presse ment nuisible, car il favorise la rupture des vaisseaux, ce qui,
de la société. à son tour, conduit à la fuite et à la prolifération dans la RD.
Des niveaux élevés d'Ang-2 dans le corps vitré entraînent
l'abandon du péricarde vasculaire avec une dégradation
L'étude RUBY, qui a évalué des patients souffrant d'un de la barrière hémato-rétinienne et une exsudation, ainsi
œdème maculaire diabétique, et l'étude ONYX, qui a qu'une inflammation microvasculaire de la rétine.
évalué des patients souffrant de dégénérescence maculaire
humide liée à l'âge, étaient toutes deux des études de Le blocage du VEGF fonctionne bien dans le traitement
phase 2 randomisées, à double insu et contrôlées par un de l'OMD, mais le blocage du VEGF et de l'Ang-2
traitement actif, qui visaient à déterminer si l'association ensemble semble fonctionner encore mieux. Dans l'essai
d'Eylea (aflibercept) et de nesvacumab présentait un BOULEVARD, la dose de 6 mg de faricimab a montré
avantage par rapport à l'Eylea seule. La combinaison n'a de meilleurs résultats en termes d'acuité visuelle et de
pas montré une différenciation suffisante, et « les résultats séchage maculaire, ainsi qu'une amélioration des niveaux
de l'Eylea étaient conformes aux conclusions des études de DR par rapport à l'étalon-or des injections mensuelles de
cliniques précédentes ». ranibizumab 0,3 mg.
OPTOMÉTRISTE | JUILLET | AOÛT 2020 9
Étude BOULEVARD (faricimab) De nouvelles données de l'essai de phase 2 STAIRWAY
ont évalué la durabilité potentielle de 6 mg de faricimab
L'essai de phase II BOULEVARD a démontré que, chez
11-12
intravitréen chez des patients atteints de DMLA
les patients n'ayant jamais été traités pour l’OMD, le fari- néovasculaire. Après que les patients ont reçu quatre
cimab (Roche/Genentech) a montré des gains d'acuité injections mensuelles de faricimab, l'intervalle entre
visuelle statistiquement significatifs et a potentiellement les injections a été porté à 12 ou à 16 semaines. Tous
maintenu la stabilité de la maladie plus longtemps que les participants ont été évalués à la semaine 12 avant
le ranibizumab (Lucentis, Roche/Genentech). L’étude d'avancer à l'intervalle de 16 semaines pour vérifier que
BOULEVARD a recruté 229 patients, dont 168 n'avaient l'activité de la maladie était correctement supprimée,
jamais été traités, dans trois groupes de traitement : selon Csaky.
0,3 mg de ranibizumab (n=59); 1,5 mg et 6 mg de
faricimab (n=55 et 55, respectivement). Au cours du premier intervalle de 12 semaines, 65 % de
tous les patients ayant reçu du faricimab présentaient une
Le groupe des 6 mg de faricimab a eu une amélioration faible activité de la maladie. Les gains d'acuité visuelle
moyenne ajustée de 13,9 lettres à 24 semaines contre 10,3 obtenus avec le faricimab étaient comparables aux
pour le ranibizumab (p=0,03). injections mensuelles de ranibizumab chez les patients
Les patients sous faricimab, qu'ils soient naïfs de des groupes de 12 et de 16 semaines.
traitement ou déjà traités par des anti-VEGF, étaient Bien qu'environ 4 fois plus de faricimab ait été injecté que
plus susceptibles de gagner 10 lettres ou plus en vision : de ranibizumab, la clairance individuelle du faricimab a
70,5 % et 61,2 % dans les groupes 6 et 1,5 mg de faricimab, été plus lente que celle du ranibizumab, et la suppression
respectivement, contre 57,1 % pour les patients sous du VEGF a été maintenue, selon Csaky.
ranibizumab dans le groupe naïf de traitement; 65,2 %
dans le groupe 6 mg de faricimab contre 42,9 % des « Le faricimab a démontré un potentiel de durabilité
patients sous ranibizumab ayant déjà reçu un traitement prolongée dans l'essai clinique de phase 2 de STAIRWAY
anti-VEGF. Les résultats pour les patients qui ont obtenu pour la DMLA néovasculaire »,a déclaré M. Csaky.
des gains de plus de 15 lettres et une épaisseur du sous-
champ central (CST) de
Dans l'essai STAIRWAY, à la semaine 24, 3 mois après « L'impact de la DMLA humide sur les patients, leur famille
la dernière dose de charge, 65 % des patients traités et les soignants est l'une des raisons pour lesquelles
au faricimab étaient sans activité de la maladie. Dans le Genentech et Roche s'efforcent de mettre à la disposi-
sous-groupe, 61 % n'avaient aucune activité de la maladie tion des patients et de leurs spécialistes de la rétine des
et ont été traités en Q16W jusqu'à la semaine 52. Tous traitements novateurs, comme le faricimab. Bien qu'il
les autres patients ont été traités en Q12W. Les gains de existe des traitements efficaces pour la DMLA humide,
BCVA au fil du temps pour Q16W et Q12W ont été entiè- la charge de travail du traitement peut conduire à des
rement maintenus à la semaine 52 et sont comparables résultats visuels moins qu'optimaux pour de nombreux
au traitement au ranibizumab de Q4W. patients au fil du temps », a déclaré Carlos Quezada Ruiz,
M.D., directeur médical, ophtalmologie, Genentech, dans
la correspondance.
Études TENAYA et LUCERNE
Ces essais cliniques de phase 3 ont été lancés début 2019
par Roche et Genentech pour évaluer la sécurité, l'effi- Les essais TENAYA et LUCERNE, ainsi
cacité et la durabilité du faricimab administré toutes les que les essais de phase 3 YOSEMITE
16 semaines, avec la possibilité de réduire l'intervalle de
traitement à toutes les 12 ou 8 semaines en fonction des et RHINE, qui étudient le médicament
indications cliniques, par rapport à l'aflibercept adminis- chez des patients souffrant d'œdème
tré toutes les 8 semaines Le principal résultat des études
sera le BCVA15. maculaire diabétique, sont maintenant
entièrement recrutés.
Près de 1 300 patients16 atteints de DMLA humide seront
inclus dans les deux études de phase 3 TENAYA et
LUCERNE, de conception identique. Ces études évalue-
ront la sécurité, l'efficacité et la durabilité du faricimab
par rapport à l'Eylea (aflibercept, Regeneron) pour le Études YOSEMITE et RHINE
traitement de la DMLA humide. Les études YOSEMITE et RHINE17 évalueront l'innocuité et
Les patients seront répartis au hasard pour recevoir du l'efficacité du faricimab dans le traitement de l'EMD par
faricimab toutes les 16 semaines, avec la possibilité de rapport à l'injection d'aflibercept. Plus de 900 patients
passer à toutes les 12 ou 8 semaines, ou de l'aflibercept dans chaque étude seront répartis au hasard pour
toutes les 8 semaines. Le principal critère d'évaluation recevoir du faricimab dosé toutes les 8 semaines ou des
des deux études est le changement de la meilleure acuité injections fictives, un intervalle de traitement personnalisé
visuelle corrigée à la semaine 48 par rapport au niveau ou des injections fictives ou de l'aflibercept dosé toutes
de référence. les 8 semaines ou des injections fictives.
Le recrutement des patients est terminé dans deux
essais cliniques de phase 3 portant sur le faricimab dans
Le faricimab cible à la fois l'Ang-2 l'œdème maculaire diabétique, selon une correspondance
et le VEGF-A, ce qui peut conduire de Genentech et Roche. Le changement de l'acuité
à une efficacité soutenue à des visuelle la mieux corrigée à un an est le principal critère
d'évaluation des études.
intervalles de traitement plus longs
et améliorer les résultats visuels
des patients. La capacité du faricimab à se lier
à l'angiopoïétine 2 et au VEGF-A
et à les neutraliser simultanément pourrait
permettre d'améliorer et de maintenir
l'efficacité du traitement.
Genentech et Roche poursuivent le recrutement de patients
dans les études de phase 3 TENAYA et LUCERNE portant
sur le faricimab pour le traitement de la dégénérescence
maculaire humide liée à l'âge.
ARP-1536
Aerpio Therapeutics développe l'ARP-1536, un anticorps
monoclonal humanisé qui cible le domaine extracellulaire
de la protéine endothéliale vasculaire tyrosine phospha-
tase (VE-PTP).
OPTOMÉTRISTE | JUILLET | AOÛT 2020 11L'activité de Tie2 est régulée à la baisse par deux méca- La voie angiopoïétine/TIE2 (Ang-/Tie2) maintient l'inté-
nismes : la désactivation de Tie2 active par la VE-PTP et la grité vasculaire, et les régulateurs négatifs de cette voie
liaison du ligand non actif angiopoïétine-2 (Ang-2). Selon sont des cibles thérapeutiques potentielles pour ces
la société, sur la base de la longue demi-vie des anticorps maladies. Ici, nous avons démontré que la tyrosine phos-
monoclonaux, l'ARP-1536 pourrait être administré sur phatase de la protéine endothéliale vasculaire (VE-PTP),
une base mensuelle à trimestrielle. qui régule négativement l'activation de TIE2, est régulée
à la hausse dans les cellules endothéliales vasculaires
Aerpio ayant développé sa première thérapie de hypoxiques, en particulier dans le NV rétinien. L'injection
sa catégorie, elle a pu fournir cette petite molécule intraoculaire d'un anticorps anti-VE-PTP a déjà démontré
d'inhibiteur VE-PTP comme première preuve de concept qu'il active la NV oculaire supprimée par l'ITE2.
clinique (PoC) pour l'activation de Tie2 dans une étude
de phase 2a dans la DME, démontrant une meilleure En outre, un inhibiteur à petite molécule de l'activité
résolution de l'œdème maculaire lorsqu'il est administré catalytique du VE-PTP (AKB-9778) a activé TIE2,
avec le ranibizumab, un agent anti-VEGF approuvé par a renforcé l'activation de TIE2 induite par l'ANG1
la FDA. et a stimulé la phosphorylation des molécules de
signalisation dans la voie TIE2, y compris l'AKT, l'eNOS
Sur la base de cette preuve de concept clinique, Aerpio a et l'ERK. Dans des modèles murins de dégénérescence
fait progresser un programme d'anticorps thérapeutiques maculaire néovasculaire liée à l'âge, AKB-9778 a induit la
ciblant le domaine extracellulaire (DME) du VE-PTP phosphorylation de TIE2 et a fortement supprimé le NV.
par le biais d'une preuve de concept préclinique et Le NV rétinien induit par l'ischémie, qui est pertinent pour
du développement précoce d'un candidat clinique, la rétinopathie diabétique, a été accentué par l'induction
l'ARP-1536. L'objectif global de cette proposition de de l'ANG2 mais inhibé par l'AKB-9778, même en présence
procédure accélérée est de faire progresser l'ARP-1536 de niveaux élevés d'ANG2. L'AKB-9778 a également
par des études permettant l'IND, nécessaires pour soutenir bloqué les fuites induites par le VEGF des vaisseaux
le premier essai clinique chez des patients atteints d'ECD. dermiques et rétiniens et a empêché les décollements
Les objectifs spécifiques de la phase 1 sont orientés vers exsudatifs de la rétine chez les souris doublement
l'achèvement des tâches clés requises pour permettre le transgéniques avec une expression élevée du VEGF dans
programme de toxicologie GLP. les photorécepteurs.
Ces données soutiennent le ciblage
du VE-PTP pour stabiliser les vaisseaux
sanguins de la rétine et de la choroïde
et suggèrent que cette stratégie a un
potentiel pour les patients atteints d'une
grande variété de maladies vasculaires
de la rétine et de la choroïde.
La protéine tyrosine phosphatase (PTP) de l'endothélium
vasculaire (VE) s'associe à la VE-cadhérine, soutenant
ainsi son activité adhésive et l'intégrité de la jonction
endothéliale. La VE-PTP s'associe également à Tie-2, ce
qui atténue l'activité tyrosine kinase de ce récepteur qui
peut soutenir la stabilisation des jonctions endothéliales.
Ici, nous avons analysé comment l'interférence avec le
VE-PTP affecte la stabilité des jonctions endothéliales
in vivo. Le blocage du VE-PTP par des anticorps, un
inhibiteur pharmacologique spécifique (AKB-9778) et
l'ablation de gènes ont contrecarré l'induction de fuites AKB-9778
vasculaires par les médiateurs inflammatoires. En outre, Une approche innovante ciblant la voie Tie2, AKB-9778
la transmigration des leucocytes à travers la barrière sous-cutané pour le traitement de la rétinopathie diabétique
endothéliale a été atténuée. non proliférative (NPDR), est à l’étude.
La néovascularisation rétinienne et choroïdienne (NV) et L'AKB-9778 est une petite molécule inhibitrice du
les fuites vasculaires contribuent à la déficience visuelle VE-PTP, le régulateur négatif le plus critique du Tie2 dans
dans plusieurs maladies oculaires courantes. les vaisseaux sanguins malades.
12 OPTOMÉTRISTE | JUILLET | AOÛT 2020Il se lie au domaine catalytique intracellulaire du Dans cette étude TIME-2b, l'administration de l'AKB-9778
VE-PTP qui inactive Tie2 et l'inhibe. L'inhibition du deux fois par jour n'a pas satisfait au critère d'évaluation
VE-PTP a montré la capacité à activer le récepteur principal de l'étude, à savoir le pourcentage de patients
Tie2 indépendamment des niveaux extracellulaires de présentant une amélioration de deux étapes ou plus dans
ses ligands de liaison, l'angiopoïétine 1 (agoniste) ou le score de gravité de la rétinopathie diabétique oculaire
l'angiopoïétine 2 (antagoniste), et pourrait représenter de l'étude (DRSS) par rapport au placebo. Le pourcentage
l'approche pharmacologique la plus efficace pour rétablir de patients ayant atteint ce critère d'évaluation pour
l'activation de Tie2. l'AKB-9779 deux fois par jour (BID) et le placebo étaient
L'AKB-9778 est auto-administré par le patient par injec- de 9,6 % et de 3,8 %, respectivement (p=0,270). Dans
tion sous-cutanée, comme l'insuline. tous les yeux qualifiés (c'est-à-dire les yeux de l'étude
et les autres yeux répondant aux critères d'inclusion/
exclusion), le pourcentage d'yeux ayant atteint ce critère
d'évaluation était de 8,6 % et de 2,7 % pour l'AKB-9778
Des études pharmacocinétiques ont montré BID et le placebo, respectivement (p=0,158). Les taux
que l'AKB-9778 est rapidement mis en de progression vers des complications menaçant la vue,
circulation et atteint vite le tissu cible, notamment l'œdème maculaire diabétique (OMD) et/ou
la rétinopathie diabétique proliférative (RDP), au cours
soit le système vasculaire de la rétine. de la période de traitement de 48 semaines étaient
similaires entre les groupes de traitement.
Dans le cadre de l'étude TIME-2, une étude de preuve L'étude a montré des données encourageantes pour un
de concept de phase 2a, l'AKB-9778 en monothérapie, a certain nombre de paramètres secondaires clés préspé-
montré la capacité à améliorer la rétinopathie diabétique cifiés, en accord avec les observations de l'essai de phase
sous-jacente d'au moins deux échelons sur l'échelle de 2a (TIME-2) précédent, y compris les changements du
gravité de la rétinopathie diabétique ETDRS dans les rapport albumine-créatinine urinaire (RACU), une mesure
deux yeux. Sur la base de ces résultats, Aerpio a lancé de la fonction rénale, et de la pression intraoculaire.
une étude de phase 2b, TIME-2b, étudiant l'AKB-9778 La société prévoit l’avancement d'une formulation
administré une ou deux fois par jour contre un placebo topique en gouttes de l'AKB-9778 en développement
chez des patients atteints de RDNP. clinique et prévoit lancer une étude de phase 1b au
deuxième trimestre de 2019.
OPTOMÉTRISTE | JUILLET | AOÛT 2020 13Les inhibiteurs de l’intégrine hémorragie et décollement de la rétine tractale. Les traite-
ments disponibles n'abordent que quelques éléments de ce
Nous savons que le diabète est une maladie chronique
processus complexe et le font assez loin en aval.
qui touche principalement les petits vaisseaux sanguins
de l'organisme. Dans l'œil, il entraîne une décompensa- Les médicaments anti-VEGF23 injectés par voie intravi-
tion des vaisseaux sanguins, une rupture de la barrière
tréenne ont de forts effets anti-perméables et antian-
hémato-rétinienne et, en conséquence de cette atteinte
giogéniques, mais tous les patients ne répondent pas à
chronique aux vaisseaux sanguins, un stress oxydatif. Le
stress oxydatif déclenche toute une série d'effets en aval, la monothérapie anti-VEGF. En fait, les non-répondants,
allant de la perméabilité vasculaire et de l'angiogenèse les mauvais répondants et les patients en plateau repré-
médiées par le VEGF à l'inflammation et à l'apoptose. sentent au moins 50 % de notre population de patients1.
En dehors de l'ophtalmologie, la thérapie anti-VEGF est
D'un coup d’œil : rarement utilisée en monothérapie. Son rôle en oncologie,
par exemple, est d'aider les vaisseaux à se développer
■ es agents qui devraient être agnostiques aux voies
L afin que la radiothérapie, l'immunothérapie ou d'autres
médiées par le VEGF pourraient être utilisés comme agents puissent être efficaces.
des agents indépendants ou complémentaires dans
le traitement de la RD et de la DME. La thérapie Nous pouvons dire assez rapidement qui répondra
anti-intégrine est un exemple prometteur de cette ou non à la thérapie anti-VEGF. Mes collègues et moi-
approche. même avons montré qu'une réponse précoce de l'AV au
■ a molécule anti-intégrine risuteganib a satisfait aux
L ranibizumab (Lucentis, Genentech) après seulement trois
critères d'évaluation primaires et secondaires de injections est un prédicteur fiable des résultats à moyen
non-infériorité des gains de BCVA et d'amélioration et à long terme de l'EMD2. Une réponse précoce de
de l'épaisseur de la macula centrale par rapport au l'épaisseur de la rétine centrale est également prédictive3.
bevacizumab dans un essai de phase 2.
L’hypothèse est que, chez les patients qui présentent une
■ n essai de phase 3 visant à évaluer plus en détail
U quantité importante d'inflammation et d'autres processus
cette approche de traitement devrait commencer au de stress oxydatif, l'inhibition du VEGF seul peut ne pas
cours du premier semestre 2019. être suffisante. Il se peut que nous devions cibler d'autres
Cliniquement, nous voyons les résultats de ces effets comme voies en aval et/ou traiter le stress oxydatif plus en
les séquelles de la rétinopathie diabétique (RD) : fuite, amont. Idéalement, nous voulons prévenir la rétinopathie
œdème maculaire diabétique (OMD), néovascularisation, beaucoup plus tôt et réduire l'apparition de l'EMH.
14 OPTOMÉTRISTE | JUILLET | AOÛT 2020Les intégrines ont des rôles fonctionnels et structurels Tous les effets indésirables oculaires étaient légers, et l'un
en biologie cellulaire. Les récepteurs des intégrines sont d'entre eux a été considéré comme pouvant être lié au
régulés à la hausse lorsqu'une cellule est soumise à un médicament. De plus, le SF0166 a démontré une activité
stress, et ils jouent un rôle en signalant tous les effets biologique dans les deux groupes de dosage, 53 % des
en aval du stress oxydatif. Le blocage de ces récepteurs patients ayant obtenu une réduction de l'épaisseur de
pourrait donc contribuer à atténuer les effets du stress la rétine et une amélioration de l’AV. La durabilité de la
oxydatif. réponse de l'épaisseur de la rétine après le traitement de
28 jours a été observée pendant le mois de suivi sans
traitement.
Risuteganib
Le potentiel de la thérapie anti-intégrine par le risuteganib
est qu'elle bloque plusieurs récepteurs d'intégrines, ce
qui revient plutôt à couper les signaux d’une unité de
climatisation. De plus, en utilisant l'analogie précédente,
si la température ambiante est déjà bonne, alors le
thermostat de l'intégrine n'envoie aucun signal. En
coupant le signal en amont, le risuteganib a le potentiel
de réguler largement à la baisse les quatre voies du stress
oxydatif en aval.
Dans l'étude DEL MAR de phase 2 en monothérapie du
risuteganib intravitréen, le médicament étudié a atteint
ses critères d'évaluation primaires et secondaires de
non-infériorité des gains de BCVA et d'amélioration
de l'épaisseur de la macula centrale par rapport au
bevacizumab (Avastin, Genentech). La phase 2 de l'étude
DEL MAR a ensuite évalué la thérapie séquentielle,
Considérez les intégrines comme un thermostat. Si la dans laquelle les patients ont reçu une injection de
température ambiante est trop élevée, les capteurs du bevacizumab à la semaine 0 pour éliminer le VEGF, puis
thermostat enregistrent cette condition et envoient un trois injections mensuelles de risuteganib; elle a ensuite
signal à l'unité de climatisation (AC) pour qu'elle se mette évalué la thérapie combinée, dans laquelle les deux
en marche. Bien que les agents anti-VEGF soient efficaces médicaments ont été dosés ensemble aux semaines 1, 4
pour allumer ou éteindre l'unité de climatisation, ils n'ont et 8. Le schéma thérapeutique séquentiel était équivalent
pas d'impact sur les capteurs de température ambiante. au bevacizumab, avec moins d'injections totales et une
Si ces derniers sont défectueux, ils continueront à dire à durabilité de 12 semaines après la dernière dose de
l'unité de climatisation de se mettre en marche encore et risuteganib (figure 2). Le traitement combiné était toutefois
encore. inférieur au traitement séquentiel et au bevacizumab
seul. Des recherches supplémentaires sont en cours pour
mieux comprendre ces effets. Lorsqu’Allegro a stratifié
Au moins deux inhibiteurs d'intégrines les résultats des essais DEL MAR par traitement antérieur,
sont en cours de développement pour il a constaté que des améliorations plus importantes ont
été observées chez les patients qui avaient mal répondu
les maladies de la rétine : SF0166, un agent au traitement anti-VEGF avant de recevoir le risuteganib
anti-intégrine topique actuellement étudié et que les améliorations les moins importantes ont été
observées chez ceux qui n'avaient jamais été traités.
par SciFluor Life Sciences, et le risuteganib Cela correspond, à mon avis, à la théorie selon laquelle
(Luminate, Allegro Ophthalmics). certains groupes de patients répondent mieux à la
thérapie anti-VEGF parce que leur maladie est fortement
médiée par le VEGF, alors que d'autres ont des processus
inflammatoires ou neurodégénératifs qui ne répondent
SF0166 pas aussi bien à la thérapie anti-VEGF.
Deux essais cliniques de phase 1/2 du SF0166, une petite
molécule qui bloque sélectivement le récepteur alpha-V
bêta-3, ont été réalisés, dont un chez des patients atteints Les essais de phase 3 pour le risuteganib
d'OMD. Dans cet essai, 40 patients atteints d'OMD ont
été choisis au hasard pour recevoir l'une des deux doses intravitréen devraient commencer au cours
(2,5 % ou 5 %) de SF0166. Les patients ont administré du premier semestre 2019.
eux-mêmes l'agent sous forme de gouttes oculaires deux
fois par jour pendant 28 jours. Le critère de sécurité de
l'essai a été atteint, sans aucun effet indésirable grave Suite dans la prochaine édition…
lié au médicament. Des effets indésirables oculaires
ont été constatés dans les yeux traités de six patients.
OPTOMÉTRISTE | JUILLET | AOÛT 2020 151. Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R. Targeting key 13. https://www.healio.com/ophthalmology/retina-vitreous/news/
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