RHU3 PIONeeR COMITE DE PILOTAGE - Audition RHU3 09 septembre 2019
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
1
COMITE DE PILOTAGE - Audition RHU3
09 septembre 2019
RHU3 PIONeeR
PRECISION IMMUNO-ONCOLOGY FOR ADVANCED NON SMALL LUNG CANCER PATIENTS
WITH PD-(L)1 ICI RESISTANCE
Responsable Scientifique et Technique Pr. Fabrice BARLESI
Chef de Projet Marie ROUMIEUX, Ph. D
Genèse du projet PIONeeR
2
RATIONAL : PD1(L1) BLOCKADE IN LUNG CANCER
Despite the ongoing immunotherapy Push immuno-oncology further
revolution, lung cancer remains a huge
biomedical challenge
Epidemiology
Most common cause of cancer death: ~1,59 million
5 years OS (advanced stages): < 5% Long term
Treatment options survival: ~25%
Targeted agents: ~15-20% of cases
1st and 2nd line chemotherapy
Immune Checkpoint Inhibitors (ICI) anti-PD-(L)1: the Brahmer J et al. N Engl J Med 2015
future backbone of cancer treatment
+
PD1 PD-L1
_
Immune effector Tumor cell
Anti-PD-(L)1
Objectifs Scientifiques 3 CONCEPT N°1: PROTOCOL PIONeeR – BioMarkers Program UNDERSTAND BIOLOGICAL BACKGROUND BEHIND RESISTANCES TO PD1(L1) INHIBITORS
Objectifs Scientifiques 4
CONCEPT N°1: PROTOCOL PIONeeR – BioMarkers Program
UNDERSTAND BIOLOGICAL BACKGROUND BEHIND RESISTANCES TO PD1(L1) INHIBITORS
• Comprehensive multiparametric
approach : tissue & blood
biomarkers discovery & validation
programs
• Periodic sampling, in responding &
non-responding patients
Objectifs Scientifiques 5
CONCEPT N°2: PROTOCOL PIONeeR –OPEN-LABEL MULTICENTER RANDOMISED UMBRELLA TRIAL
OVERCOME RESISTANCES TO PD1(L1) INHIBITORS
• Next generation ICI addressing
mechanisms of anti-PD-(L)1 resistance
targeting both innate & adaptive
immunity
Objectifs Scientifiques 6
CONCEPT N°3 : ANTICIPATE NEW TARGETS
PRECLINICAL DEVELOPMENT OF ALREADY DEFINED TARGETS OF INTEREST
Lysis
NKp44/46 and B cells signaling
NKp44/46-L NKp44/46
The goal is to assess the efficacy of a panel
of anti-NKp44/46-L and anti-tumor cells mAbs
blocking mAb
generated by Innate Pharma, in healthy and
tumor conditions with a special focus on lung
NK cells
Tumor cell cancer
αTumor mAb
B cells
BTLA
HVEM BTLA BTLA is an escape mechanism in cancer,
_ including NSCLC. Consequently anti-BTLA
mAbs restore tumor immunity. The goal is to
validate their efficacy and toxicity profiles in
BTLA blocking vitro and in animal models, before translating
mAb B, CD8+
Tumor cell and gdTell those findings to perform first in man studies.
7
Focus sur les actions clés du RHU
The PIONeeR challenge is to
Understand PD1 /L1 primary resistances
Systematic re-biopsy
Precision IO
diagnostics & Large biomarkers program to predict benefit
therapeutics, from Bypass the primary resistances
PIONeeR concepts
to product-based A randomized trial
solutions for lung Based on PDL-1 based combinations with 4 innovative candidate drugs
cancer patients To improve OS, while minimizing IRAE
Develop the next generation of drugs & diagnostics in IO
New targets
To restore or boost anti-tumor immunity
Thanks to a large public/private international consortium of excellence
8
Focus sur les actions clés du RHU
FPFV LPLV
Q2 2018 Q2 2022
Patients inclusion Patients follow up
Q4 Q4
2017 2022
PIONEER
Biomarkers profiling
BTLA
Preclinical data completed
Ligands of NKp44&46 / B cells
mAb
candidates
9
Gouvernance du RHU
Organigramme
10
Gouvernance du RHU
Comités
Dénomination Composition Rôle
-1 représentant de chaque tutelle -Approbation des orientations définies par
administrative et entreprise l’Assemblée Générale, de toute modification
Comité de des dispositions de l’accord (avenant)
Pilotage -Présidence : représentant de - Entrée ou sortie d’un membre de l’accord
l’établissement coordinateur (AMU)
-1 représentant de chaque unité -Avancement du RHU (résultats, difficultés-
partenaire ou service, hospitalier, solutions, calendriers /objectifs, … )
Assemblée -Réponse A.O / Nouvelle Collaboration
académique ou industriel qui prend part
Générale à l’exécution du projet, -Evolution du consortium
-Présidence : RST
Cinq experts internationaux en Immuno- -Avis sur la stratégie scientifique de la
Comité Oncologie, recherche clinique et réalisation du PROJET, les productions
Scientifique translationelle, et identification de scientifiques et le management général du
BioMarqueurs PROJET.11
Gouvernance du RHU
Réunions
Dénomination Dates Agenda
-Bilan Année#1, par WP
• 0 : validation de la composition du SAB
• 3 : changement d’1 cible étudiée /2
-19 décembre 2018 • 4 : rappels des règles de communication,
Comité de
validation du logo
Pilotage
-16 octobre 2019 • budget/ reporting financier 2019
• Échéances & perspectives Année #2
-Bilan Année#2 , par WP
-30 Mai 2018 -Bilan Semestre#1, par WP
-17 janvier 2019* -Bilan Semestre#2/ Année#1, par WP
Assemblée
Générale -16 octobre 2019 -Bilan Semestre#3, par WP
-07 février 2020 * -Bilan Semestre#4/ Année#2, par WP
-Avis sur Année#1 du PROJET
• 1 : éligibilité des patients en 1st line IT +
-17 janvier 2019*
CT
Comité
• 2: certaines techniques discutées
Scientifique -07 février 2020 *
/stratification des patients
• 3 : changement de cible/ renforcement
collaboration Ciml-IPH
*Réunion Annuelle en présence de l’ANR12
Budget du RHU3
Répartition par masse et par partenaire13
Actions réalisées en 2019
• WP0 / WP4 :
- Signature de l’Accord de Consortium
o Organisation de la gouvernance
- Reversement aux partenaires /Nouvelles Annexes Financières
- Reporting Scientifique et Financier#1
- Communication
o logo, site internet, Newsletter 1 (mars) et 2 (septembre), templates slideshows & posters
o media pour les patients et la communauté médicale : repoussés
o 3 abstracts soumis (ASCO, WCLC, SITC) : 1 poster WCLC + SITC en attente14
Actions réalisées en 2019
WP1 / Protocole 1 –Biomarqueurs
75 patients inclus - 16,7% 50 inclus à l’APHM
/ 87 screenés
FPFV: 07/03/2018, 11 centres activés /13 déclarés (1 a renoncé), 10 actifs
Au 30 Juin 201915
Actions réalisées en 2019
WP1 / Protocole 1 –Essai Ombrelle
• 3 centres activés / 3 déclarés; FPFV : Sept 2019
• Amendment #1 August 2019
o New Schéma admin. AZD6738
o Adaptations Monalizumab
• Amendment #2 Q4 2019
o 4e bras exp. (STAT3 inhibitor + durvalumab)Actions réalisées en 2019 16
WP2 –Mise en place des tests
Testing initiated
Developed
Immune cells infiltration Development ongoing
- Mplx TCE, incl. CD3/CD8 cell densities To be developed
Replaced
Drug response
- PK/PD modelling Sensitivity to immune effectors
- RNAseq signatures
- Nanostring Pan-cancer Immune panel
Peripheral markers
- Circulating immune cells Immune checkpoints
- Soluble markers
- Halioseek® PD-L1/CD8
- Endothelial markers
- Mplx TCE: CD3/CD8/PD1/TIM3/LAG3
- ctDNA
- Microbiome
Tumor foreigness Immune suppression
- TMB - Treg – CD4/FOXP3
- T-cell clonality - Mplx MDSC17
Actions réalisées en 2019
WP3 –Abandon de la cible KLRG1
Lysis
NKp44/46 and B cells signaling
NKp44/46-L NKp44/46
The goal is to assess the efficacy of a panel
of anti-NKp44/46-L and anti-tumor cells mAbs
blocking mAb
generated by Innate Pharma, in healthy and
tumor conditions with a special focus on lung
NK cells
Tumor cell cancer
αTumor mAb
B cells18
Actions réalisées en 2019
WP3 –anti BTLA mAbs
o Efficacy demonstration in in vitro and ex vivo functional assays (Q1-Q4 2019):
• gd T cells proliferation and SEB assays not conclusive
• Development and validation of an Ag-specific CD8 T cells ex vivo assay
• Two different formats: PBMCs or co-culture of MoDC with isolated CD8 T cells
• Three different read-outs: Ag-specific CD8 T cells proliferation, cytokines production and killing
• Preliminary results promising and screening of several anti-BTLAs mAbs ongoing
o Efficacy demonstration in vivo in different syngeneic mice models (on hold, planned for
2020):
• No anti-tumoral effect observed in the hBTLA KI model (Dec 2018)
• On hold until new models are available and validated
o PK/PD/TOX in vivo evaluation (planned for 2020):
• Will depend on availability and relevance of novel mice syngeneic mouse models (hHVEM, hPD-1, hBTLA)
o Screening and validation of tumoral indications (on hold):
• On hold, depending on in vitro and in vivo efficacy demonstration19
Actions réalisées en 2019
WP3 –Mice cohortes & BTLA- HVEM Expression
• Mice Cohortes : Tests anti BTLA mAbs in vivo
• HVEM expression :
- Influence of HVEM expression in Lung cancer : progression & agressiveness of the disease, survival…
• BTLA expression : on TILS
- Transcriptomic data (TCGA)
- Data from the lab (endometrial, breast, and cervix cancer)
- Compared BTLA expression with other inhibitory receptors (PD-1)20
Impact Socio-Economique
• WP1: Conventions et Contrats INTRA & EXTRA consortium
- Conventions inter hospitalières APHM-Centres Investigateurs
- Contrat APHM-IPC : Conception eCRF
- Contrat APHM-AZ-IPH : Approvisionnement ME
- Contrat MAPA / APHM-CRO : Etiquetage et distribution ME
• WP2: Collaborations à l’étude
- INRIA, Bordeaux
- Gustave Roussy, Villejuif
• Partenaires :
- HalioDx : lancement commercial de 3 tests / prestations de services pour recherche clinique
o HalioSeq : Charge Mutationnelle Tumorale (TMB) / NGS
o BrightplexTCE /MDSC : état d’activation cellules immunitaires infiltrées dans tumeurs / IHC Multiplex
- Dynamique du RHU fait naître de nouvelles collaborations entre les partenaires21
Perspectives 2019-2020
• WP1:
ESSAI : Randomisation Patient#1 Sept 2019
BM: Ouverture de nouveaux centres satellites + Eligibilité des patients traités en 1ere ligne Q4 2019
• WP2: Q3 2019
- Premiers résultats d’analyses de BIOMARQUEURS (sang – tumeurs - fécès) Abstract pour AACR 2020
- Structuration et calibration du modèle PK/PD pour les ICI du protocole BM
• WP3: Q4 2020
- WP « NCR & B cells » : Identification des NKp44/46-L
- WP « BTLA » :
o tests PK/PD, confirmation de l’efficacité et profil de toxicité, in vitro et chez la souris
o profil d’expression de HVEM et BTLA sur des échantillons de patients22
Points d’attention – difficultés
• WP1 Protocole BM
Rythme des Inclusions plus lent que prévu (16,7% vs 35% prévus en septembre 2019)
- Ouverture de 3 nouveaux centres en PACA à Q4 2019 Amendement en cours d’instruction
- Eligibilité des patients traités en 1ere ligne
• WP1 Protocole ESSAI
Randomisation Patient#1 Sept 2019
- Boost des inclusions dans BM dans centres principaux surtout23
COMITE DE PILOTAGE - Audition RHU3
09 septembre 2019
RHU3 PIONeeR
PRECISION IMMUNO-ONCOLOGY FOR ADVANCED NON SMALL LUNG CANCER PATIENTS
WITH PD-(L)1 ICI RESISTANCE
Responsable Scientifique et Technique Pr. Fabrice BARLESI
Chef de Projet Marie ROUMIEUX, Ph. DVous pouvez aussi lire
