Santé humaine Recherches à l'Institut Paul Scherrer - Paul Scherrer Institut
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Santé humaine Recherches à l’Institut Paul Scherrer
Table des matières
4 Au service de la santé 20 Ouvrir différentes perspectives
4 Protéines et traitement du cancer sur les structures du vivant
4 Nouvelle technologie, 20 Dynamique des alvéoles pulmonaires
nouvelles perspectives 21 Des biopolymères pour l’industrie
4 Les sciences de la vie au PSI en chiffres alimentaire
21 Voir l’intérieur de la cellule
6 Etudier les structures
de la vie et développer de 22 Protonthérapie:
nouveaux médicaments une belle réussite
22 Le premier patient a été traité il y a plus
8 Les machines du vivant de 30 ans
23 Traitement des patients et recherche,
8 Comprendre les protéines,
main dans la main
développer des médicaments
9 Des protéines partout
24 De la recherche à l’économie
10 Une révolution biotechnologique privée: collaboration
entre industrie et spin-off
12 Des médicaments qui rayonnent
13 Lutte ciblée contre le cancer
26 Avec l’industrie, main dans la main
de la thyroïde 27 Médicaments issus de la recherche au PSI
13 En plein dans le noyau cellulaire 27 Radiologie améliorée
13 Voir à l’intérieur de l’organisme 27 Spécialiste technique pour
13 Approvisionnement des hôpitaux la protonthérapie
argoviens
28 Utiliser les innovations pour
14 Une technologie ultramoderne fonder des entreprises
au service de la recherche et des 28 Développer et tester des médicaments
traitements 28 Soutien du Founder Fellowship du PSI
28 Pour de meilleures mammographies
28 Epauler les utilisateurs de l’industrie
16 De grands engins pour visualiser
l’infiniment petit
31 Le PSI en bref
16 Elucider les structures du vivant
31 Impressum
à l’accélérateur de particules
31 Contacts
17 Des développements issus du PSI
ouvrent de nouvelles perspectives
18 L’approche suisse:
un haut niveau de qualité
3
Au service de la santé
De nos jours, quand des chercheurs de acheminent les substances au cœur de sible de visualiser chaque atome de ces
l’industrie pharmaceutiques développent ces dernières. Les chercheurs du PSI sus- protéines.
de nouveaux médicaments, ils s’appuient citent régulièrement l’attention dans les Le cas de la protonthérapie illustre bien
sur des connaissances scientifiques dé- cercles spécialisés, car ils décrivent les à quel point la recherche fondamentale
taillées relatives aux causes de chaque protéines avec un détail inégalé et élu- menée dans d’autres disciplines peut
maladie. Le PSI contribue de différentes cident ainsi leur mode de fonctionne- contribuer de manière étonnante au pro-
manières à ce savoir. D’un côté, ses cher- ment. Les protéines qui ont été intensé- grès de la médecine. Lorsque cette mé-
cheurs étudient les structures fondamen- ment étudiées au PSI sont notamment thodes thérapeutique a été développée
tales du vivant et développent sur cette celles qui contrôlent le processus de la dans les années 1980, le PSI était le seul
base des approches pour de nouvelles vision et la division cellulaire. centre de Suisse à disposer d’un accélé-
méthodes thérapeutiques. Par ailleurs, Le développement de produits radiophar- rateur de protons adéquat. Or ce dernier
ils mettent au point des produits radio- maceutiques représente un autre point avait été construit à des fins de recherche
pharmaceutiques, c’est-à-dire des médi- fort de la recherche au PSI. La plupart du dans le domaine de la physique. Un
caments radioactifs qui permettent de temps, ces médicaments combinent une centre de traitement y a été accolé et c’est
localiser certaines tumeurs et de les biomolécule avec un isotope radioactif ainsi que l’on a commencé à traiter à
détruire de manière précise. qui s’enrichit dans le tissu tumoral. Ils l’aide de protons des malades atteints
En même temps, les grandes installa- sont utilisés dans les hôpitaux à des fins du cancer sur le site du PSI. Aujourd’hui,
tions du PSI, uniques en Suisse, sont diagnostiques et pour le traitement du chaque année, des centaines de pa-
ouvertes aux chercheurs des hautes cancer. tientes et de patients, dont de nombreux
écoles et de l’industrie pour qu’ils enfants, y sont pris en charge. Le PSI reste
puissent y étudier les structures de bio- par ailleurs leader en matière de déve-
molécules vitales et de principes actifs Nouvelle technologie, loppements de cette thérapie novatrice.
médicamenteux. Autrement dit, il y a Au fil des pages suivantes, vous en ap-
nouvelles perspectives
aussi un peu de PSI dans de nombreux prendrez davantage sur les secrets de la
résultats de recherche et de nombreux Mais la contribution du PSI à la compré- vie qui ont été élucidés au PSI, ainsi que
traitements proposés par des tiers. hension des processus vitaux va au-delà sur l’utilité de cette recherche pour cer-
Au-delà, nombre de patientes et patients de la recherche menée sur le site: de taines applications pionnières dans le
profitent aussi très directement du travail nombreux experts externes (biologistes domaine de la médecine.
du PSI: ces personnes atteintes de cer- et biochimistes) conduisent en effet leurs
taines maladies cancéreuses sont trai- expériences aux grandes installations de
tées directement sur le site de l’institut recherche du PSI. Ces spécialistes sont
par protonthérapie, une méthode précise des chercheurs d’universités, mais aussi
et qui ménage le reste de l’organisme. des scientifiques qui travaillent pour de
grandes firmes pharmaceutiques et de
jeunes biotechs, dont certaines ont été
fondées directement au PSI. Les sciences de la vie au PSI
Protéines et traitement du
L’interaction entre recherche originale et en chiffres
cancer
art de l’ingénierie permet aux experts du
Depuis 1984, plus de 8000 personnes
Une classe de composants biologiques PSI de faire avancer le développement de
atteintes d’un cancer, dont
fondamentaux joue un rôle de premier ces installations, et ainsi d’assurer le
500 enfants, ont été traités au PSI
plan dans la recherche fondamentale au progrès médical à l’avenir également. Le par protonthérapie, bénéficiant
PSI: les protéines. Ces biomolécules hau- nouveau laser à rayons X SwissFEL offre ainsi d’un traitement ultraprécis.
tement complexes contrôlent et exécutent la possibilité de réaliser des images fixes
La part des sciences de la vie
pratiquement l’ensemble des processus de protéines, mais aussi de mesurer les
représente 24 % du budget du PSI.
métaboliques et la division cellulaire modifications ultrarapides des protéines
dans toutes les formes de la vie. Chez après leur activation pour ainsi tourner Depuis 2002, plus de 5600 structures
l’être humain et l’animal, elles forment un film sur l’activation de protéines – et de protéines ont été élucidées au PSI.
aussi l’armature interne des cellules et ce avec une résolution telle qu’il est pos-
4
Les analyses menées aux grandes
installations de recherche du PSI
contribuent à nos connaissances
des structures du vivant et
créent les bases pour de nouveaux
médicaments.
5
Etudier les structures de la vie et
développer de nouveaux médicaments
Aujourd’hui encore, les chercheurs en sciences
de la vie passent la majeure partie de leur temps
en laboratoire.
6
7
Les machines du vivant La rhodopsine est un récepteur avec sept structures en
spirales. Elle se trouve dans la membrane cellulaire
(fond jaune). Entre les spirales, on aperçoit le rétinal,
en forme de panicule. Le rétinal est photosensible.
Lorsqu’il est atteint par la lumière, il change de forme
et déplace alors légèrement plusieurs spirales. Une
Les protéines sont les composants guère étonnant que, la plupart du temps,
protéine G (structure gris-beige) peut ainsi se lier à la
fondamentaux de tout système vivant. les traitements médicamenteux ciblent rhodopsine (récepteur) depuis l’intérieur de la cellule
A l’instar de minuscules machines hau- des protéines. (fond turquoise). La protéine G initie un processus qui
tement spécialisées, elles assument de Chaque protéine est constituée d’une permet de transmettre le signal lumineux aux cellules
nombreuses tâches dans l’organisme: chaîne de molécules plus petites, les nerveuses et pour finir au cerveau. Ce processus, qui
elles décomposent certaines substances acides aminés. Pour chaque protéine, se répète sans cesse à toute vitesse, permet à nos
et en fabriquent d’autres, elles forment l’agencement de ces acides aminés est yeux d’identifier instantanément les changements qui
l’armature interne de nos cellules, ache- enregistré dans l’ADN. Mais il n’y a pas surviennent dans notre environnement.
minent les informations dans l’orga- que l’ordre des acides aminés qui
nisme et veillent à ce que l’énergie soit compte. Il est important également que
stockée et à nouveau disponible au cette chaîne se plie correctement et forme
besoin. Même si elles sont toutes sa structure en 3D typique, avec ses dif-
construites selon le même principe – une férents prolongements et renflements.
chaîne de composants «standardisés» Par ailleurs, presque toutes les protéines
appelés acides aminés – elles peuvent changent de forme quand elles tra-
présenter une inimaginable variété de vaillent; elles ont donc plus qu’une seule
formes. Au PSI, les chercheurs étudient structure. C’est seulement lorsqu’on
la structure et la fonction des protéines connaît la structure en 3D d’une protéine
les plus diverses. Cela leur permet de et qu’on connaît aussi la manière dont
mieux comprendre les processus du vi- elle se transforme que l’on peut vérita-
vant. Avec ce savoir, ils contribuent aussi blement comprendre sa fonction.
au développement de nouveaux médica-
ments.
Comprendre les protéines,
développer des médicaments
Les protéines contrôlent pratiquement
l’ensemble des processus qui se jouent Au PSI, plusieurs groupes de recherche
dans notre corps. On peut se représenter étudient la structure et la fonction des
ces biomolécules complexes comme de protéines. Les récepteurs couplés à ce
minuscules machines qui assument les qu’on appelle les protéines G constituent
tâches les plus diverses dans notre orga- l’un des points forts de cette recherche.
nisme. Elles nous permettent de voir, Ces protéines se situent au niveau de la
d’entendre et de goûter. Elles assurent membrane de la cellule et assurent le
aussi la communication et la coordination passage des informations de l’extérieur
entre les différentes parties de notre vers l’intérieur de la cellule. Les récep- difications structurales induites par la
corps. Tous les nutriments comme le teurs bêta du muscle cardiaque sont un lumière dans un autre récepteur couplé
sucre, les graisses et les vitamines sont exemple bien connu. Lorsque des molé- aux protéines G: la rhodopsine. Ce pig-
assemblés ou décomposés par des pro- cules d’adrénaline atteignent ces récep- ment photosensible est responsable de
téines, de même que tous les compo- teurs, les cellules musculaires sont exci- la «traduction» de l’information physique
sants de la cellule, c’est-à-dire l’ADN, tées pour qu’elles intensifient leur «lumière» en signal biochimique suscep-
l’ARN ou les protéines elles-mêmes. battement. Si l’on cherche à réduire cet tible d’être acheminé jusqu’aux neurones
Toutes les maladies impliquent des pro- effet de manière artificielle, on peut blo- dans le cerveau. Les chercheurs du PSI
téines: les gens peuvent tomber malades quer les récepteurs à l’aide d’un médica- s’efforcent d’élucider les détails précis
lorsque certaines protéines dans leur ment, appelé bêta-bloquant. Dans l’en- de ce processus au niveau moléculaire:
corps sont mal formées ou si l’organisme semble, plus de 30 % des nouveaux les éléments de connaissance qu’ils ob-
est attaqué par des micro-organismes, médicaments ciblent des protéines de tiennent fournissent, entre autres, des
qui sont eux-mêmes constitués avant tout cette famille. Des spécialistes de biologie informations importantes pour de nou-
de protéines. Par conséquent, il n’est structurale du PSI ont déterminé les mo- veaux médicaments permettant de traiter
8
mement mobiles qui permettent aux
unicellulaires de se mouvoir, mais que
l’on retrouve aussi à la surface de certains
tissus, par exemple dans les poumons où
ils assurent l’évacuation du mucus.
Des protéines partout
Les protéines jouent aussi un rôle décisif
dans le développements de produits ra-
diopharmaceutiques. En effet, ces médi-
caments s’arriment de manière ciblée à
certaines protéines qui se trouvent à la
surface des cellules tumorales et dé-
truisent ces dernières par le biais de leur
rayonnement.
Les installations de recherche du PSI sont
aussi ouvertes aux chercheurs du monde
entier et aux entreprises du secteur in-
dustriel. Certaines d’entre elles offrent
des possibilités tout à fait uniques pour
déterminer la structure et la fonction de
protéines. Des collaborateurs du PSI
prennent en charge les utilisatrices et
utilisateurs externes pendant leurs expé-
riences. Les enseignements qu’ils tirent
de ces dernières leur permettent d’assu-
rer en continu le développement des
installations.
En raison du rôle central qu’elles jouent
pour l’efficacité de nombreux médica-
ments, les protéines revêtent également
une grande importance en termes écono-
certaines maladies des yeux qui pro- uns des autres et les répartissent entre miques. Nombre de grandes sociétés
voquent la cécité. les deux nouvelles cellules. Ce méca- pharmaceutiques exploitent les connais-
La tubuline est un autre exemple. Cette nisme est exploité dans le domaine de la sances sur la structure de protéines qui
protéine forme de longues fibres qui as- chimiothérapie, où l’on perturbe le pro- ont été obtenues au PSI pour développer
sument différentes fonctions dans les cessus avec des principes actifs qui se de nouveaux médicaments. L’environne-
cellules. Ces fibres servent de rails sur lient à la tubuline. On stoppe ainsi la ment de la recherche sur les protéines au
lesquels certaines substances sont trans- division des cellules cancéreuses. L’élu- PSI a par ailleurs permis l’éclosion d’une
portées à l’intérieur de la cellule. Elles cidation au PSI de la structure de la tubu- série de spin-off qui développent des
forment aussi une importante partie du line en interaction avec différents prin- principes actifs médicinaux, par exemple,
squelette (cytosquelette) qui maintient cipes actifs permet de continuer à ou encore qui épaulent les utilisateurs
la forme de la cellule et coordonne la développer ces agents chimiothérapeu- venus de l’industrie lors de leurs re-
machinerie de la division cellulaire. Lors tiques, respectivement d’en développer cherches au PSI.
de cette dernière, les fibres de la tubuline de nouveaux. Les tubulines forment par
séparent les nouveaux chromosomes les ailleurs la base de minuscules cils extrê-
9
Une révolution biotechnologique Gebhard Schertler est directeur de la division de recherche Biologie et Chimie au PSI et professeur de Biologie structu- rale à l’ETH Zurich. Dans cet entretien, il évoque la recherche menée au PSI dans le domaine de la biologie et l’avenir du développement de médicaments. Gebhard Schertler, l’élucidation de struc- tures de protéines est l’une des compé- tences clés du PSI. En quoi les protéines sont-elles si intéressantes? En biologie, les protéines représentent les fondements de la vie. Elles sont les composants structuraux, ou encore les outils actifs qui transforment les sub stances et transmettent les signaux. Elles sont donc au cœur de notre approche qui vise à comprendre les processus de la vie. Il y a cette jolie phrase qui dit: La chimie est le langage de la vie. Eh bien, un grand nombre de protéines sont les catalyseurs qui rendent cette chimie pos- sible ou qui la régulent. Quelle importance la recherche sur les protéines revêt-elle pour notre quoti- dien? La biologie fondamentale revêt une im- portance croissante dans le développe- ment de nouvelles options thérapeu- tiques contre certaines maladies. Les connaissances que nous générons sur la structure des protéines nous permettent de développer de meilleurs médica- ments, par exemple contre le cancer ou certaines maladies de l’œil. Mais le po- tentiel est encore plus important: nous sommes à l’aube d’une révolution tech- nologique que l’on pourrait appeler l’in- génierie systémique biologique. L’idée est d’utiliser les protéines comme com- posants dans de nouveaux circuits de régulation biologiques. Par exemple, on réfléchit aujourd’hui à des médicaments susceptibles d’être activés et désactivés par l’action de la lumière. Pour le 10
moment, ce n’est possible qu’en partie, Dans ce contexte, que signifie le déve- actifs marqués radioactivement. Ces pro-
mais ce sera très important à l’avenir. loppement rationnel de médicaments? duits sont surtout utilisés pour le
Le PSI met à disposition l’infrastructure Et quelle serait l’alternative? diagnostic de certains cancers, mais on
nécessaire à ces recherches. Par le passé, on essayait d’étudier simul- les utilise aussi de plus en plus souvent
tanément des milliers de liaisons à des fins thérapeutiques.
Lorsqu’on évoque l’avenir diagnostique chimiques dans le cadre d’une large pro-
et thérapeutique, il est sans cesse ques- cédure de test – qu’il fallait le plus sou- Au-delà, quelles stratégies appliquez-
tion de médecine personnalisée. Qu’en- vent développer spécifiquement pour vous au PSI dans le domaine de la re-
tend-on par-là? chaque test – afin d’identifier par hasard cherche en sciences du vivant? Avez-vous
La médecine personnalisée revêt diffé- une liaison unique montrant l’effet désiré. une vision qui vous montre la voie?
rents aspects. D’un côté, l’expression Or cette démarche non rationnelle n’a pas Au niveau stratégique, en ce moment,
désigne un traitement taillé sur mesure fait ses preuves. Des millions ont été in- nous avons beaucoup concentré nos ef-
pour un individu particulier: cela peut vestis, mais au bout du compte, le succès forts pour apporter une contribution à la
commencer par un test génétique, mais a été faible. Aujourd’hui, il n’y a plus médecine personnalisée. En même
aussi par l’anamnèse et l’imagerie, par d’autre alternative que le développement temps, outre les questions relevant de la
exemple lorsqu’on définit précisément la rationnel de médicaments, où l’on part biologie structurale, nous allons conti-
zone 3D autour d’une tumeur qui doit être d’une molécule cible pour développer le nuer à privilégier certaines thématiques
traitée par protonthérapie au PSI. De principe actif ou agent lui correspondant. qui revêtent une grande importance pour
l’autre, on cherche à analyser chez une Nous obtenons de bons résultats avec les l’industrie pharmaceutique et nous allons
personne l’ensemble des gènes et des agents biologiques, par exemple certains renforcer nos collaborations avec les
facteurs environnementaux, si possible, anticorps. En effet, une fois que l’on a hôpitaux. Il est important de comprendre
afin d’identifier si les cellules cancé- identifié de manière rationnelle une mo- que les formes de connaissance
reuses qu’elle porte vont réagir ou non à lécule cible comme cause d’une maladie, changent. Jusqu’ici, il était possible d’ob-
un traitement hormonal spécifique. Pour il est possible de l’activer ou de la désac- tenir de grandes percées en se servant
moi, le cœur de la définition réside dans tiver au moyen de certains anticorps. Les uniquement de méthodes expérimentales
l’analyse précise d’un patient en tant inconvénients des anticorps sont les isolées. A l’avenir, il sera de plus en plus
qu’individu, et ce dans le but, à terme, suivants: il faut les injecter, le plus sou- important d’identifier des combinaisons
de lui offrir un traitement optimal. vent, et ils peuvent induire des réactions de plusieurs méthodes adéquates pour
immunologiques. C’est la raison pour résoudre un problème spécifique et per-
Et quelle est la contribution des chercheurs laquelle une grande partie des cher- mettre l’émergence de nouvelles connais-
du PSI à la médecine personnalisée? cheurs de la pharma sont à la recherche sances. Nous investissons donc dans un
Dans le cadre de notre recherche fonda- de substances solubles qui pourraient large éventail de méthodes. D’un côté,
mentale, nous cherchons à savoir com- être administrées sous forme de compri- au cours des dernières années, le PSI a
ment les protéines interagissent. Il s’agit més à avaler. Là aussi, de gros progrès construit le laser à rayons X à électrons
de déterminer par une analyse la protéine ont été faits, d’un côté grâce à la biologie libres SwissFEL, qui permet pour ainsi
qui joue un rôle central dans une maladie: structurale, et de l’autre grâce à la modé- dire de visualiser le mouvement des pro-
cette molécule est alors appelée molé- lisation de protéines sur ordinateur. C’est téines sous forme de films moléculaires.
cule cible, car c’est elle qui va constituer en combinant l’expérience et la théorie Par ailleurs, l’analyse structurale au
le point d’attaque pour le traitement mé- que l’on obtient les meilleurs résultats. moyen de faisceaux d’électrons revêt de
dical. Chez nous, au PSI, les chercheurs plus en plus d’importance et, là aussi,
jouent souvent un rôle important lorsque Le PSI développe-t-il encore une méde- nous travaillons à mettre au point de
la molécule cible a déjà été identifiée et cine personnalisée dans d’autres do- nouveaux appareils. Un objectif impor-
qu’il s’agit ensuite d’étudier plus préci- maines? tant pour l’avenir est de réussir à déter-
sément ses caractéristiques structurales, Il faut encore citer la radiopharmacie, où miner la structure de protéines dans leur
biophysiques ou cinétiques. Les résultats l’on développe des produits radiophar- environnement naturel, au cœur des cel-
de ces analyses fournissent alors des maceutiques en étroite collaboration lules.
indications sur les médicaments qui sont avec des hôpitaux. Les produits radio-
les plus adéquats pour le traitement. pharmaceutiques sont des principes
11Des médicaments qui rayonnent
Les médicaments radioactifs peuvent
aider beaucoup de patients cancéreux.
Des chercheurs du PSI travaillent dans
un laboratoire de haute sécurité à la
mise au point de nouvelles préparations.
Ils représentent parfois le dernier espoir Même si la médecine moderne ne peut ment, mais avec une grande portée. Leurs
en cas de cancer. «Ils», ce sont des plus se passer des produits radiophar- signaux peuvent alors être captés par des
agents radioactifs, qui trouvent d’eux- maceutiques, le plus souvent, le public instruments de mesure depuis l’extérieur
mêmes le chemin qui mène aux cellules ignore leur existence. Ces produits sont du corps et fournir des informations sur
tumorales pour combattre le cancer à des médicaments dans lesquels une certaines structures et certains processus
l’intérieur du corps. D’autres médica- substance radioactive a été introduite. dans l’organisme. Le vecteur de la sub
ments de ce type ont fait leurs preuves Une fois dans le corps, celle-ci se désin- stance radioactive est le plus souvent une
dans le domaine du diagnostic: ce sont tègre et émet un rayonnement. Les pro- biomolécule complexe, qui atteint de
eux, par exemple, qui permettent de voir duits radiopharmaceutiques peuvent être manière ciblée certaines molécules spé-
si un cerveau fonctionne normalement utilisés de deux manières: soit la sub cifiques situées sur les cellules tumo-
par PET scan interposé. Au PSI, plus de stance radioactive libère beaucoup rales. Or comme a plupart du temps, les
25 chercheurs sont impliqués dans ce d’énergie dans un espace étroitement molécules cibles sont des protéines, les
domaine. Ils développent de nouveaux délimité et peut donc être utilisée pour travaux du domaine de la radiopharmacie
produits radiopharmaceutiques et les détruire une tumeur. Soit les produits s’insèrent eux aussi dans la recherche
produisent à l’attention des hôpitaux. radiopharmaceutiques rayonnent faible- sur les protéines au PSI.
12A l’Institut Paul Scherrer, on étudie, on début cette protéine imitatrice d’hor- Pour pouvoir être utilisé avec un PET scan,
développe et on fabrique des produits mone; le fait que le produit radiopharma- le radionucléide doit émettre des parti-
radiopharmaceutiques. Cinq groupes de ceutique s’accumulait dans les tissus cules spécifiques appelées positrons. Par
travail collaborent de manière interdisci- sains; ou encore l’optimisation du pro- ailleurs, il doit se désintégrer plus lente-
plinaire au Centre des sciences radio- cessus de fabrication, qui s’est avérée ment que les radionucléides utilisés ac-
pharmaceutiques, que le PSI exploite nécessaire. tuellement. Car c’est la durée de désin-
conjointement avec l’ETH Zurich et l’Hô- tégration extrêmement courte de ces
pital universitaire de Zurich. Car lorsqu’il médicaments qui limite leur distribution,
s’agit de fabriquer à une heure prévue un En plein dans le noyau même dans un petit pays comme la
médicament spécifiquement conçu pour Suisse. Les scientifiques du PSI testent
cellulaire
une application et un patient particuliers, donc à présent un nouveau candidat
il faut prendre en compte à part égale les La démarche d’un autre groupe de re- qui remplit les deux conditions: le
aspects physiques, chimiques, biolo- cherche au PSI, quant à elle, reste pour scandium 44. Ils fabriquent la substance
giques, pharmaceutiques et médicaux. l’instant de la musique d’avenir: l’objec- radioactive en bombardant pendant
Le travail avec la radioactivité implique tif est d’introduire des médicaments ra- 90 minutes du calcium 44 non-radioactif
de respecter des standards de sécurité dioactifs directement dans le noyau de avec des protons en utilisant un accélé-
très élevés. Par ailleurs, il faut toujours la cellule cancéreuse. La substance ra- rateur de protons au PSI. L’infrastructure
avoir à l’esprit la courte demi-vie de ces dioactive pourrait alors atteindre direc- spéciale de l’institut ouvre ainsi poten-
médicaments en raison de la désintégra- tement le matériel génétique et empêcher tiellement la voie à un nouveau radio
tion radioactive. la cellule cancéreuse de se diviser. Ce nucléide susceptible d’être distribué
serait un principe général, à l’instar de dans l’ensemble des hôpitaux de Suisse
celui qui est appliqué aujourd’hui en équipés d’un PET scan.
Lutte ciblée contre le cancer chimiothérapie, mais plus précis et avec
moins d’effets indésirables. Avec le ter-
de la thyroïde
bium 161, les chercheurs ont déjà trouvé Approvisionnement des
Réussir à développer suffisamment un un radionucléide adéquat. Son rayonne-
hôpitaux argoviens
médicament pour qu’il puisse être utilisé ment a une portée extrêmement courte,
dans le cadre d’essais cliniques prend de qui se solde par une importante émission Pour pouvoir développer de nouveaux
nombreuses années. Le 177Lu-PSIG-2 est d’énergie. Ce qu’il faut encore, c’est produits radiopharmaceutiques, le PSI a
un bon exemple de développement coupler ce radionucléide à une protéine construit une infrastructure de laboratoire
réussi. Ce produit radiopharmaceutique idoine pour lui ouvrir la voie à travers unique en son genre dans le canton d’Ar-
a été mis au point au PSI. Il cible un can- l’enveloppe du noyau cellulaire. govie et au-delà. L’institut remplit ainsi
cer bien particulier de la thyroïde et ses les conditions pour fabriquer le produit
métastases. Ce cancer se développe à radiopharmaceutique 68Ga-PSMA qui a
partir de ce qu’on appelle les cellules C Voir à l’intérieur été développé ailleurs. Depuis peu, le PSI
de la thyroïde. Or, dans son cas, le trai- fournit aux hôpitaux cantonaux de Baden
de l’organisme
tement à l’iode radioactif n’est d’aucune et d’Aarau ce produit qui permet aux
aide. Le 177Lu-PSIG-2 est testé dans le C’est un radionucléide doté de propriétés médecins de diagnostiquer précocement
cadre d’essais cliniques à l’Hôpital uni- tout à fait différentes sur lequel les radio- les métastases du cancer de la prostate
versitaire de Bâle, depuis fin 2016. Il est chimistes du PSI cherchent à mettre la et ainsi de démarrer un traitement à
composé d’une petite protéine qui res- main. Leur objectif est d’améliorer la temps. En raison de la demi-vie de l’iso-
semble à une hormone produite par l’or- disponibilité des produits radiopharma- tope gallium 68 utilisé, la durée d’utili-
ganisme et d’une substance radioactive, ceutiques pour la tomographie à émis- sation du 68Ga-PSMA est limitée à seu-
le lutétium 177. La petite protéine cible sion de positrons – une technologie aussi lement trois heures. Il doit donc être
les récepteurs situés à la surface des appelée PET scan. Un PET scan permet produit à proximité de son lieu d’utilisa-
cellules tumorales et s’y arrime. La sub de réaliser des images en 3D de l’intérieur tion. En assurant cette tâche, le PSI per-
stance radioactive, appelée radionu- du corps et de visualiser certains proces- met donc de résoudre un important pro-
cléide, se désintègre alors à cet endroit sus biochimiques qui se jouent dans blème de pénurie au niveau de
et détruit le cancer. l’organisme, notamment pour diagnos l’approvisionnement en médicaments
Si le principe est simple, la voie qui a tiquer des tumeurs et des métastases, dans le canton d’Argovie.
mené au médicament a été très ardue. Il mais aussi pour mettre en évidence cer-
a fallu surmonter de nombreux défis: les taines altérations pathologiques dans le
effets indésirables que provoquait au cerveau.
13Une technologie ultramoderne au service
de la recherche et des traitements
Les expériences complexes qui
visent à déterminer les structures
de protéines à la SLS ne peuvent
être conduites que dans le cadre
d’un travail d’équipe.
1415
De grands engins
pour visualiser l’infiniment petit
Les scientifiques utilisent les grandes Elucider les structures les chercheurs peuvent déterminer en
installations de recherche du PSI pour du vivant à l’accélérateur détail les structures de protéines. Quant
visualiser les structures de biomolécules au laser à rayons X à électrons libres
de particules
et de tissus biologiques. Ils contribuent SwissFEL, il a été inauguré en 2016: cette
ainsi à une meilleure compréhension des Seules de grandes installations de re- installation offre aux chercheurs la possi-
processus qui se jouent dans l’organisme cherche complexes permettent de pro- bilité d’observer les protéines en train de
et mettent en place les bases pour le duire la lumière de type rayons X néces- changer de forme et donc de mieux com-
développement de nouveaux médica- saire à ces expériences. Le PSI exploite prendre leur fonction. Le SwissFEL est un
ments. Physiciens et ingénieurs tra- deux installations de ce genre. Sa Source représentant d’un nouveau type d’instal-
vaillent sans relâche à améliorer les de Lumière Suisse (SLS) a été mise en lation de recherche, dont il n’existe pour
méthodes de mesure, afin de permettre service en 2001. A trois postes de mesure l’instant que quatre exemplaires au monde.
aux chercheurs de se pencher sur des
questions de plus en plus complexes.
Les protéines sont des biomolécules hau-
tement complexes. Elles revêtent une
fonction centrale pour l’ensemble des
processus qui se jouent dans l’organisme
humain. Pour le développement de mé-
dicaments modernes, il est souvent dé-
cisif de comprendre la structure des pro-
téines impliquées. Mais comme elles ne
mesurent que quelques millionièmes de
millimètres, les protéines sont trop pe-
tites pour être examinées au moyen d’un
microscope optique. A l’heure actuelle,
le plus souvent, seule une puissante lu-
mière de type rayons X permet d’élucider
leur structure.
Pendant l’expérience, les protéines sont
radiographiées avec de la lumière de type
rayons X: cette lumière entre donc par un
endroit et ressort par un autre. La protéine
dévie une partie de la lumière de sa tra-
jectoire rectiligne. La déviation est enre-
gistrée par un détecteur. Grâce à cette
information et des programmes informa-
tiques complexes, il devient possible de
déterminer la structure des protéines.
Pour l’instant, on n’a pas les moyens
d’analyser une biomolécule isolée. Il faut
disposer d’un cristal de protéines où un
grand nombre de biomolécules iden-
tiques sont alignées suivant un schéma
en 3D régulier. La fabrication de ces cris-
taux est un art en soi que les chercheurs
ont perfectionné dans un laboratoire
spécial du PSI.
16Le principe fondamental qui sous-tend le le plus souvent un faisceau de lumière Des développements issus
SwissFEL et la SLS est similaire: les deux continu, alors que le SwissFEL émet des du PSI ouvrent de nouvelles
installations exploitent le fait que les élec- impulsions ultra-courtes de lumière extrê-
perspectives
trons rapides émettent de la lumière lors- mement intense.
qu’ils sont contraints sur une trajectoire Depuis son lancement, la SLS a permis Pour pouvoir répondre aux exigences
courbe. Dans les deux installations, un d’élucider la structure de 5600 protéines. croissantes des scientifiques, le PSI
accélérateur de particules porte d’abord Parmi elles figure la rhodopsine, un pig- œuvre sans relâche au développement
les électrons à une vitesse proche de celle ment impliqué dans la vision qui agit de ses appareils de mesure. Les détec-
de la lumière. A la SLS, l’accélérateur a une comme un capteur de lumière dans nos teurs développés au PSI, qui enregistrent
forme à peu près circulaire, avec une cir- yeux. La structure du ribosome a elle la déviation du faisceau lorsque ce der-
conférence de 288 mètres, alors qu’au aussi été élucidée, entre autres grâce à nier pénètre dans le cristal de protéines,
SwissFEL, l’accélérateur est linéaire et des mesures conduites à la SLS: il s’agit sont ainsi devenus de plus en plus ra-
s’étire sur environ 300 mètres. Les élec- d’une grande biomolécule extrêmement pides et précis.
trons sont alors contraints par un agence- complexe, responsable de l’assemblage Les chercheurs du PSI ont également
ment régulier de toute une série d’aimants d’autres protéines à l’intérieur de la continué à développer la méthode de
sur une trajectoire en slalom, ce qui les cellule. Cette prouesse a valu en 2009 cristallographie sérielle pour pouvoir ob-
amène à produire de la lumière. Les pro- le prix Nobel de chimie à Venkatraman server les protéines en mouvement et
priétés de la lumière dépendent des dé- Ramakrishnan, spécialiste de biologie jouent un rôle leader dans le développe-
tails de l’installation. Ainsi, la SLS produit structurale à Cambridge. ment de ce qu’on appelle la cristallogra-
phie sérielle résolue en temps. Le procédé
consiste à radiographie successivement
un grand nombre de petits cristaux de la
même protéine au moyen des impulsions
Pour que les grandes installations
extrêmement courtes et intenses du
de recherche puissent déployer
SwissFEL. Juste avant la mesure, la pro
leur potentiel, des chercheurs
téine est activée avec de la lumière à des
développent et testent des appareils
intervalles légèrement différents. Dans
supplémentaires qui sont
chaque cristal, la protéine se trouve alors
exploités aux différentes stations
d’expérimentation.
dans une autre phase de son mouvement.
Une fois assemblées, les différentes
images produites donnent le «film» désiré.
Une équipe internationale emmenée par
des chercheurs du PSI a ainsi pu produire
en 2018 un film en 3D qui a révélé des
informations importantes dans l’un des
processus les plus rapides parmi ceux
que connaît la biologie. Les chercheurs
ont réussi à montrer comment les diffé-
rents composants de la bactériorhodop-
sine interagissaient et rendaient le pro-
cessus particulièrement efficace. La
bactériorhodopsine est une molécule qui
est activée par la lumière, comme le pig-
ment visuel humain. Comme le SwissFEL
n’était pas encore prêt au moment voulu,
les mesures ont été menées à une instal-
lation comparable aux Etats-Unis.
Les structures de protéines ne sont pas
le seul domaine des sciences de la vie à
être étudié aux grands instruments de
recherche au PSI. La SLS et la source de
neutrons de spallation SINQ permettent
aussi d’étudier la structure et le mode de
fonctionnement de composants cellu-
laires, de tissus biologiques et d’organes
entiers, mais aussi de médicaments.
17L’approche suisse:
un haut niveau de qualité
Oliver Bunk, directeur du Laboratoire de pour former des molécules complexes, A la SLS, vous radiographiez des molé-
macromolécules et bio-imagerie à l’In aux phénomènes visibles comme les cules avec de la lumière très intense de
stitut Paul Scherrer, explique pourquoi mouvements de la main et de la bouche. type rayons X. Pour les chercheurs en
les chercheurs du domaine des sciences Au niveau des grosses molécules, la cris- sciences de la vie – biologistes, méde-
de la vie sont si nombreux à privilégier tallographie aux rayons X représente une cins et pharmaciens – cela suppose de
le PSI pour conduire leurs expériences. méthode importante. Elle révèle les struc- devoir collaborer étroitement avec des
tures des protéines qui sont impliquées physiciens et des ingénieurs. Comment
dans tous les processus de la vie. Elle est cette collaboration est-elle organisée au
Oliver Bunk, votre domaine de compé- importante pour la recherche fondamen- PSI?
tence s’intitule «Macromolécules et tale, mais aussi pour l’industrie pharma- Dans mon équipe à la SLS, nous avons
bio-imagerie». Pouvez-vous nous expli- ceutique. Pour un travail à plus grande beaucoup de physiciennes et de physi-
quer quelles sont les méthodes au PSI échelle, on peut aussi venir chez nous ciens, car ces scientifiques excellent dans
qui permettent de visualiser des struc- pour examiner des échantillons de tissus, le domaine de la construction d’instru-
tures biologiques? ou encore mener des examens sur des ments. Mais pour l’application propre-
Ces méthodes sont nombreuses. En souris vivantes, qui permettent de com- ment dite, ils doivent ensuite discuter
sciences de la vie, il existe des phéno- prendre et de minimiser les consé- avec le collègue spécialiste de son ques-
mènes intéressants à tous les niveaux: quences néfastes de la respiration artifi- tionnement et réaliser des structures
cela va des atomes, qui se regroupent cielle chez des bébés nés prématurément. particulières: souvent, par exemple, il
18faut refroidir les échantillons biologiques lisateurs externes, en comparaison avec Nous menons cette sélection par le biais
pour empêcher les dégâts dus au rayon- les installations similaires dans le d’un comité international: deux fois par
nement. Ou alors les échantillons doivent monde? Pourquoi des chercheurs choi- an, les utilisateurs académiques peuvent
rester humides. Monter les meilleures sissent-ils précisément le PSI? déposer des demandes. Ils doivent dé-
expériences implique donc la nécessité A la SLS, nous n’offrons pas toutes les crire sur deux à trois pages l’expérience
de discuter de manière transdisciplinaire. méthodes, mais ce que nous faisons, qu’ils planifient. Le comité – composé
En règle générale, pour notre part, nous nous nous efforçons de le faire très bien. d’experts indépendants – examine les
avons des équipes mixtes de physiciens Nous nous concentrons plus sur la qualité demandes et établit un classement. Ce
et de biologistes sur place, à ce qu’on que sur la quantité. Nous ne sommes pas sont alors les meilleurs qui obtiennent
appelle la ligne de faisceau. Ce sont des juste bons dans le développements d’in du temps de mesure à nos installations.
experts de cette méthode d’analyse et ce struments, notre force réside aussi dans
sont eux qui ont monté l’expérience. la qualité de la prise en charge des utili- Et combien est-ce que cela coûte?
Comme ils sont rattachés au service uti- sateurs et son caractère collaboratif. Dans Les utilisateurs académiques ne doivent
lisateurs du PSI, ils collaborent étroite- les pays anglo-saxons, on n’offre souvent rien payer. En revanche, ils doivent pu-
ment avec les chercheurs du PSI ou de qu’un soutien technique, la recherche est blier ensuite leurs résultats, et ce de sorte
l’extérieur qui ont déposé chez nous une laissée aux utilisateurs. Nous, en re- ce que ces dernières soient librement
demande de temps de faisceau afin de vanche, nous engageons au service uti- accessibles aux spécialistes. Les utilisa-
résoudre leurs questionnements. lisateur des chercheurs qui ont déjà l’ex- teurs de l’industrie qui souhaitent garder
périence des installations, de leur leurs résultats pour eux doivent payer.
Quelles sont selon vous les caractéris- optimisation, et qui sont désireux de Une heure de temps de mesure coûte
tiques des chercheurs qui utilisent la SLS coopérer avec les meilleurs chercheurs environ 1000 francs suisses. Les grandes
pour leurs expériences dans le domaine du monde pour faire avancer la science. firmes pharmaceutiques ont la possibilité
des sciences de la vie? De quels horizons Leur motivation personnelle est impor- de réserver d’importants contingents ho-
viennent-ils? Avec quelles questions tante. Cela se traduit aussi dans l’excel- raires qui sont un peu meilleur marché.
s’adressent-ils à vous? lence des publications auxquelles ces
Nombre d’entre eux se sont spécialisés expériences donnent lieu: elle est supé- Pouvez-vous illustrer par un exemple
dans la biologie structurale et viennent rieure à celle d’installations comparables. comment se prépare et se déroule une
du monde académique, par exemple de Ce haut niveau de qualité, c’est précisé- expérience typique à la SLS?
l’ETH Zurich et de l’EPFL. Mais une bonne ment l’approche suisse. De l’idée à la publication, il peut facile-
moitié des chercheurs sont issus de ment s’écouler deux ans. Lorsque des
hautes écoles de l’étranger et de l’indus- Le temps de mesure aux grandes instal- chercheurs ont une idée qui nécessitera
trie pharmaceutique. Pour ces scienti- lations du PSI est limité, mais très de- probablement une transformation de
fiques, la cristallographie de protéines mandé. Comment les décisions d’attri- l’installation, un entretien préalable a lieu
aux rayons X représente une importante bution sont-elles prises? sur place. Sinon, la personne rédige sim-
partie de leur recherche et ils maîtrisent Nous exploitons les lignes de faisceau plement sa demande et, en cas de suc-
très bien la technique. Nous avons aussi 5000 heures par an, 220 jours par année. cès, elle se voit attribuer du temps de
des projets passionnants dans le do- Lorsque nous sommes en service, nous faisceau au cours du semestre suivant
maine de la recherche sur le cerveau, qui travaillons six jours par semaine, 24 heures ainsi qu’un interlocuteur sur place, avec
touchent aux maladies d’Alzheimer et de sur 24. Car une fois que les expériences lequel elle s’entretient d’abord au télé-
Parkinson, par exemple. Là, les cher- ont démarré, on ne peut pas les inter- phone. Ensuite, elle conduit l’expérience,
cheurs sont encore nombreux à tout igno- rompre, sans quoi il faudrait compter ce qui peut durer entre huit heures et une
rer de la méthode radiologique. Mais les beaucoup de temps de redémarrage. Or semaine entière suivant la technologie
premiers pionniers viennent nous trouver, ce sont des machines coûteuses, qu’il et le degré de difficulté de l’expérience.
tout comme des scientifiques que nous faut exploiter le mieux. Il n’empêche que Puis vient l’analyse des données. Sou-
avons rendus attentifs à nos méthodes. nous avons nettement plus de demandes vent, des mesures ou des analyses de
que ce que nous pouvons satisfaire. Il laboratoire complémentaires sont néces-
Quelles sont les prestations particulières faut donc réglementer et choisir ceux qui saires avant que les résultats ne puissent
que le PSI offre à ses utilisatrices et uti- peuvent venir effectuer ses mesures. être publiés.
19Ouvrir différentes perspectives
sur les structures du vivant
Déterminer la structure et la fonction de duelles, un programme informatique
protéines est l’objectif de la plupart des complexe détermine la structure en 3D
chercheurs qui étudient les structures du des tissus étudiés. Hormis le faisceau
vivant aux grandes installations de re- spécial de rayons X, il faut également
cherche du PSI. Mais les laboratoires du disposer d’une mécanique qui déplace
PSI offrent encore beaucoup d’autres et positionne l’échantillon avec une pré-
possibilités pour les analyses dans le cision de l’ordre du nanomètre, mais
domaine des sciences de la vie. La lu- aussi d’une chambre de mesure où les
mière de type rayons X permet aussi, par tissus puissent être congelés avant et
exemple, de réaliser des images en 3D pendant la mesure, ainsi que du logiciel
des structures de tissus, ou encore de qui génère les images en 3D. La nouvelle
visualiser les processus qui se jouent plateforme baptisé OMNY permet d’ana-
dans les organes. Quant aux neutrons, lyser les types de tissus les plus différents
ils permettent de mettre en évidence la et peut aussi être utilisée, par exemple,
structure de minces couches organiques. pour la recherche sur le cancer. La mé-
Cela pourrait un jour représenter une thode a déjà démontré sa puissance lors
possibilité pour doser correctement les d’analyses de structures osseuses, qui
médicaments dans l’organisme. ont fourni des indices pour la recherche
sur l’ostéoporose, mais aussi lors d’ana-
lyse d’échantillons de cerveau, qui ont
Les médecins rêvent depuis longtemps permis aux neurosciences d’accéder à de
d’une méthode qui permettrait de générer nouvelles informations, notamment pour
des images en 3D des structures des la recherche sur la maladie de Parkinson.
tissus avec une précision de l’ordre
du nanomètre. On pourrait ainsi, par
exemple, visualiser dans les tissus céré- Dynamique des alvéoles
braux les amas de protéines typiques de
pulmonaires
maladies dégénératives comme la mala-
die de Parkinson. Les analyses aux mi- Les poumons des enfants qui viennent
croscopes modernes fournissent des in- au monde trop tôt sont encore immatures.
formations importantes à ce sujet, mais Ces prématurés doivent donc être mis en
nécessitent de préparer les échantillons. couveuses sous respiration artificielle.
Or cette préparation dénature leurs struc- Mais pour les médecins en néonatologie,
tures. Si l’on veut les analyser au micro il n’est pas facile de régler correctement
scope optique, par exemple, il faut les la pression du respirateur. Si elle est trop
colorer; quant au microscope électro- basse ou trop élevée, il existe des risque
nique, il ne permet d’étudier que de très de lésions pulmonaires persistantes. Les
fines tranches de tissus. scientifiques sont donc en quête de mé-
Au cours des dernières années, les scien- thodes qui leur permettraient de simuler
tifiques du PSI ont développé et perfec- la respiration artificielle dans le cadre de
tionné une méthode qui permet de géné- l’expérimentation animale. Leur souhait:
rer des images en 3D détaillées de pouvoir observer les minuscules alvéoles
structures dans un cube de tissu congelé, de leurs souris en direct et en mouve-
dont les arrêtes mesurent environ un ment.
dixième de millimètre. Un faisceau de Les premiers essais d’observation d’al-
rayons X de la SLS radiographie l’échan- véoles pulmonaires viennent d’être me-
tillon en maints endroits. Sur la base des nés avec succès à une ligne de faisceau
résultats de nombreuses mesures indivi- de la SLS, spécialisée dans la production
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