UNE CHIMIE RESPONSABLE ET DURABLE - Sanofi
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ENVIRONNEMENT
UNE CHIMIE RESPONSABLE ET
DURABLE
GRI Standards :
301-1, 301-2 : Matières
SYNTHÈSE
La chimie verte a pour objet de rendre la chimie industrielle plus sûre et plus propre et d’accorder
plus d’attention à l’optimisation de l’efficacité et du coût énergétique, tout en générant des
bénéfices économiques.
Pour réduire l’empreinte environnementale de l’entreprise, les équipes de Sanofi s’emploient à
optimiser ses procédés, depuis la conception des voies de synthèse jusqu’à la production des
principes actifs pharmaceutiques, en choisissant des solvants et des réactifs plus verts et en
favorisant le développement de la chimie verte au sein du secteur pharmaceutique.
Fiche d’information Une Chimie responsable et durable
1
Date de publication : Juin 2021SOMMAIRE 1. RAPPEL DES FAITS .................................................................................................... 3 2. POLITIQUE ................................................................................................................... 3 3. ACTIONS ...................................................................................................................... 3 3.1. Optimiser l’utilisation de matières premières et les procédés .............................. 3 3.2. Suivi de l’écocompatibilité des procédés ............................................................... 4 3.3. Solvants ..................................................................................................................... 6 3.4. Réactifs ...................................................................................................................... 7 3.5. Promouvoir la chimie verte dans le secteur pharmaceutique ............................... 8 Fiche d’information Une Chimie responsable et durable Date de publication : Juin 2021 2
1. RAPPEL DES FAITS La chimie fait partie intégrante de l’activité Pharmacie de Sanofi. La chimie verte s’entend d’une chimie qui exerce le moins d’impact possible sur l’environnement et sur la santé humaine, tout en étant rentable. Le secteur pharmaceutique s’emploie depuis dix ans à appliquer progressivement les principes de la chimie verte, notamment par l’introduction de nouvelles technologies de production et techniques analytiques, l’utilisation de solvants plus verts et le recours à la chimie catalytique et enzymatique. La chimie verte a pour objet de rendre la chimie industrielle plus sûre et plus propre et d’accorder plus d’attention à l’optimisation de l’efficacité et du coût énergétique, tout en générant des bénéfices économiques. Il s’agit en substance de développer de nouveaux procédés chimiques pour améliorer les rendements tout en respectant l'environnement. Pour citer Paul Anastas, qui a introduit le concept de « chimie verte » en 1991 : « La chimie verte, c’est plus efficace, plus rentable et plus élégant. C’est tout simplement une meilleure chimie ! » Pour découvrir les 12 principes de la chimie verte, se reporter au site Web de l’ACS Green Chemistry Institute® : http://www.acs.org/content/acs/en/greenchemistry/what-is-green- chemistry/principles/12-principles-of-green-chemistry.html. 2. POLITIQUE Spécialiste de longue date de la fabrication de principes actifs pharmaceutiques, Sanofi s’engage à améliorer ses procédés de fabrication afin de minimiser leur impact sur l’environnement. Cet objectif est d’ailleurs celui de chaque équipe chargée de la conception et de l’amélioration des procédés chimiques et biotechniques nécessaires à la production des principes actifs. Pour concrétiser cet engagement, Sanofi a pris un certain nombre de mesures afin de réduire son empreinte environnementale — depuis la conception des voies de synthèse au stade de la R&D, jusqu’à la production des principes actifs pharmaceutiques dans ses usines. 3. ACTIONS 3.1. Optimiser l’utilisation de matières premières et les procédés À chacune des étapes du développement des produits chimiques et biochimiques nécessaires à la fabrication des médicaments, les équipes de Sanofi prennent des décisions sur les procédés à utiliser sur la base de critères conçus pour protéger la santé et la sécurité des collaborateurs et préserver l’environnement. Sanofi utilise un outil d’analyse KPPI (indicateurs clés de performance des processus) pour tous ses projets afin d’orienter les chimistes dans le choix des voies de synthèse, d’évaluer les paramètres essentiels en termes de coût et de performance HSE et de permettre une amélioration plus ciblée des procédés. Fiche d’information Une Chimie responsable et durable Date de publication : Juin 2021 3
3.2. Suivi de l’écocompatibilité des procédés
L’obtention des principes actifs qui entrent dans la composition des médicaments fait souvent
intervenir de grandes quantités de matières premières eu égard à la quantité de principe actif
obtenue, ce qui correspond à un faible rendement massique. Cette méthode de développement et
de production de médicaments est non seulement coûteuse, elle est aussi néfaste pour
l’environnement.
Depuis 2019, Sanofi a relancé ses efforts au niveau du processus de développement pour mettre
en œuvre :
- Biocatalyse L'impact positif attendu est de concevoir des produits chimiques inoffensifs, et
de mieux prévenir l'utilisation accidentelle de matières premières renouvelables et de
réduire les dérivés,
- Flowchemistry (chimie continue). L'impact positif attendu n'est pas d'avoir une synthèse
moins dangereuse, de concevoir une chimie bénigne, y compris des solvants et auxiliaires
bénins, une conception pour l'efficacité énergétique, de renforcer l'analyse en temps réel
pour la prévention de la pollution.
L'engagement des Affaires Industrielles dans le digital devrait permettre à Sanofi un meilleur suivi
en temps réel.
Des études comparatives montrent que le secteur pharmaceutique utilise en règle générale
environ 100 kg de matières premières pour produire 1 kg de principe actif pharmaceutique. Cela
correspond à rendement massique de 1 %, comparativement à rendement massique d’environ
20 % pour la chimie fine et de 50 % pour la chimie lourde.
À cela s’ajoute également le virage vers les biotechnologies, c’est-à-dire vers des procédés de
fermentation avec des micro-organismes pour la synthèse de molécules actives. Cette évolution
diminue le nombre d’étapes chimiques nécessaires, mais les procédés de fermentation ont
d’autres impacts sur l’environnement (essentiellement en termes de demande biologique et
chimique en oxygène et de charge des eaux usées).
Les spécialistes du secteur ainsi que les autorités de santé comme la Food and Drug
Administration (FDA) des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments (EMA)
recommandent que les entreprises pharmaceutiques accordent plus d’attention à cette question.
Pour cela, il est essentiel d’adopter des indicateurs communs permettant d’évaluer les progrès
accomplis dans le développement de procédés de fabrication plus durables.
Pour satisfaire à ces exigences, l’American Chemical Society-Green Chemistry Institute-
Pharmaceutical Roundtable (ACS-GCI-PR) a défini, entre autres indicateurs, l’indicateur dit
d’intensité massique (IM). L’intensité massique est le rapport entre la masse (poids) des substrats,
réactifs, solvants et de l’eau utilisés pour obtenir un principe actif et la masse (poids) du principe
actif obtenu. En tant que membre de l’ACS-GCI-PR, Sanofi utilise l’indicateur IM comme indicateur
vert.
Les évaluations initiales de l’intensité massique des produits de Sanofi révèlent que les valeurs se
situent dans la fourchette du secteur pharmaceutique.
Toutefois, l’intensité massique ne permet pas à elle seule de se faire une idée détaillée de
l’amélioration d’un procédé.
Pour remédier à cette limite, un groupe de travail de la fonction Développement des procédés se
réunit régulièrement depuis 2013 pour étudier des indicateurs qualitatifs et quantitatifs appropriés,
comme l’efficacité d’un procédé, ainsi que différents critères économiques et environnementaux à
différentes étapes du développement, notamment :
Fiche d’information Une Chimie responsable et durable
Date de publication : Juin 2021 4• la conception de voies de synthèse industrielles à l’échelle du laboratoire ;
• le développement et l’optimisation des procédés ;
• l’amélioration continue des procédés au niveau industriel.
Le but ces travaux est de mieux orienter les équipes opérationnelles sur la base d’indicateurs
pertinents (KPI) et de se concentrer sur des activités durables essentielles.
Un outil KPPI (indicateurs clés de performance des processus) et un guide de sélection des
solvants figurent parmi les livrables de ce groupe de travail.
Les quantités de solvants et d’eau utilisées par un procédé sont également des indicateurs
environnementaux importants.
En 2018, la plupart des produits commerciaux de Sanofi ont été évalués à l’aide de l’outil KPPI et
des plans d’action pour l’amélioration des procédés ont été identifiés. Ainsi, pour l’apomorphine,
l’amélioration du procédé pourrait diminuer de 50 % le coût des marchandises et augmenter de
270% la capacité de production.
Dans chaque cas, le programme d’amélioration du procédé a été orienté par les résultats de
l’étude.
Parallèlement, dans le cadre de son programme d’amélioration continue des procédés, Sanofi a pu
réduire de manière spectaculaire soit sa consommation de solvants, soit sa consommation d’eau
pour certains de ses produits fabriqués à l’échelle industrielle (principes actifs ou intermédiaires).
Par exemple :
Avant Après
Produit Indice
optimisation optimisation
Féxinidazole (principe actif pharmaceutique) SI 88 15
Irbésartan (Intermédiaire-1) SI Suppression totale
Irbésartan (Intermédiaire-2) IM 12,1 7,9
Lasamide (principe actif pharmaceutique)* WI 64,50 25,7
* production mise en œuvre en 2017
L’indice solvant (SI) est le rapport entre la quantité totale de solvant utilisée par le procédé et la
masse du produit isolé.
L’indice eau (WI) est le rapport entre la consommation totale d’eau par le procédé et la masse du
produit isolé.
En 2017, le site d’Ankleshwar (Inde) a remporté l’or des Trophées industriels de Sanofi pour
l’amélioration de son procédé de production de lasamide (« Protection de l’environnement grâce à
la réduction de la consommation d’eau pour la production de lasamide »).
En 2018, un nouveau groupe de travail a été mis en place dans l’objectif de réaliser une évaluation
complète sur la base des données brutes déjà disponibles dans l’outil KPPI et de fournir une
représentation visuelle facile à comprendre permettant de quantifier les améliorations à toutes les
Fiche d’information Une Chimie responsable et durable
Date de publication : Juin 2021 5étapes du processus de développement. Cette évaluation globale de la performance des procédés
portera non seulement sur les aspects économiques et la production globale, mais aussi sur les
aspects HSE. Quatorze paramètres clés ont été identifiés et l’équipe réfléchit à l’heure actuelle aux
indicateurs. Parmi ces paramètres figurent la productivité, le recyclage des solvants, les scores
HSE des solvants et réactifs utilisés, la nature des composés organiques volatils, l’intensité
massique, l’indice eau, l’indice solvant, l’énergie, etc.
Un code couleur a également été attribué automatiquement à chaque métrique, et un Scorecard
avec un score global est généré pour chaque processus. Cette visualisation des données est
désormais disponible et nous permet de comparer les performances de différents processus avec
la possibilité de voir les détails au niveau des étapes. Cet outil puissant dédié aux équipes de R&D
permet d'évaluer les performances environnementales de tout processus très tôt dans le cycle de
développement jusqu'à la gestion du cycle de vie et aide les développeurs à se concentrer sur les
tâches les plus critiques tout au long du développement et de la production.
3.3. Solvants
3.3.1. Choix des solvants
Dès les premiers stades du développement d’un produit, les équipes sont encouragées à utiliser
des réactifs et des solvants qui soulèvent le moins possible de risques. Pour aider les équipes à
prendre leurs décisions au quotidien, Sanofi a développé un guide interne sur l’utilisation
appropriée des solvants entrant dans les procédés de fabrication des médicaments.
Pour l’essentiel, la réduction de la consommation d’énergie, de réactifs chimiques et de solvants
intervient lors du passage à l’échelle industrielle et de la fabrication des médicaments, plutôt qu’au
stade de la recherche. L’optimisation des procédés chimiques et biochimiques se poursuit même
après l’entrée du principe actif en phase de production. Les choix opérés pendant la phase de
développement industriel sont souvent difficiles à modifier plus tard et c’est pour cette raison qu’il
est important de prendre des décisions durables en amont du processus de développement, en
tenant compte de la fabrication future et de sa montée en échelle.
Pour choisir les substances et matières ayant le moins d’impacts possible sur l’environnement,
l’entreprise a défini des processus conçus pour :
• choisir les solvants les moins toxiques ;
• réduire les quantités de solvants mis en œuvre dans les procédés industriels ;
• recycler les solvants dans toute la mesure du possible.
Le guide qui a été élaboré par Sanofi (Sanofi’s solvent selection guide: a step toward more
sustainable processes 1) a été publié en novembre 2013 et il est accessible à l’adresse suivante :
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op4002565. Une mise à jour du guide des solvants de Sanofi
est en cours et sera disponible mi 2021.
1 Prat, D., Pardigon, O., Flemming, H., Letestu, S., Ducandas, V., Isnard, P., Guntrum, E., Senac, T., Ruisseau, S., Cruciani, P. and Hosek, P. (2013).
“Sanofi’s solvent selection guide: a step toward more sustainable processes,” in Organic Process Research and Development, 17(12), pp.1517-152.
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Date de publication : Juin 2021 63.3.2. Optimiser la consommation de solvants
Les solvants mis en œuvre dans les procédés de production sont soit achetés (quantités
« consommées »), soit régénérés sur place.
Pour diminuer la consommation de matières premières non renouvelables, l’entreprise favorise ce
qui suit :
• l’optimisation des procédés ;
• le recyclage (dans la mesure du possible) ;
• l’incinération avec revalorisation énergétique.
Sanofi a mis en place un plan de gestion des solvants en 2015 pour améliorer le reporting relatif
aux solvants. Grâce à ce plan, l’entreprise a amélioré la précision des statistiques relatives aux
solvants.
Par exemple, en 2020, nous avons évité 110 126 tonnes de déchets de solvants en régénérant
des solvants et en les réinjectant dans nos processus industriels.
Solvants mis en œuvre et pourcentage de solvants régénérés
2020 2019
Solvants mis en œuvre (tonnes) 178 381 184 472
Pourcentage des solvants régénérés
62 62
(%)
3.4. Réactifs
3.4.1. Opter pour des réactifs plus verts
Selon le type de conversion chimique à effectuer, le choix des réactifs se limite souvent à des
produits qui sont toxiques pour l’homme ou l’environnement, dont la manipulation peut être
dangereuse et qui peuvent générer de grandes quantités de déchets. C’est par exemple le cas des
réactions d’oxydation, des réductions, des fluorations et de la formation d’amides.
Les meilleurs choix en matière de réactifs sont étudiés pendant le développement des procédés
avec optimisation des conditions stœchiométriques.
3.4.2. Promouvoir les transformations catalytiques
Même si les réactifs génèrent moins de déchets comparativement aux solvants, il est du devoir de
Sanofi, conformément aux recommandations des 12 principes de la chimie verte, de recourir le
plus possible aux réactions catalytiques ou enzymatiques.
À titre d’exemple, le couplage carbone-carbone catalysé par le palladium (réaction de Suzuki) est
Fiche d’information Une Chimie responsable et durable
Date de publication : Juin 2021 7très régulièrement utilisé. Pour ne pas impacter les COG, le recyclage des catalyseurs est étudié.
Plus récemment, sur la base de travaux publiés, l’application de différents réactifs pour l’amidation
catalytique des produits a fait l’objet d’expérimentations réussies. Le développement de ces
procédés se poursuivra au cours des prochains mois.
3.5. Promouvoir la chimie verte dans le secteur pharmaceutique
3.5.1. Appartenance à des sociétés savantes
Sanofi est membre de plusieurs sociétés savantes, dont la Société française de chimie (SFC) et
l’American Chemical Society (ACS), entre autres. Depuis 2011, Sanofi prend une part active aux
travaux de l’atelier de l’Union des industries chimiques (UIC) sur la chimie et les matières
premières durables, qui se concentre sur la conception de procédés éco-compatibles.
3.5.2. Partenariat avec l’ACS-GCI Pharmaceutical Roundtable (ACS-GCI PR)
Sanofi a rejoint l’ACS-Green Chemistry Institute (GCI)-Pharmaceutical Roundtable, qui vise à
promouvoir la chimie et l’ingénierie vertes dans l’ensemble du secteur pharmaceutique.
Sanofi a lancé plusieurs initiatives collaboratives en ligne avec ces objectifs généraux :
• Évaluation des améliorations de l’indice massique pour la production de principes actifs
pharmaceutiques clés
• Contribution au programme de formation développé par la GCI-Pharmaceutical Roundtable
en Europe
• Contribution à l’examen actuel du guide sur les solvants avec les membres de la GCI-
Pharmaceutical Roundtable
Pour plus d’informations sur l’ACS-GCI-Pharmaceutical Roundtable, se reporter à :
http://portal.acs.org/portal/acs/corg/content?nfpb=true&pageLabel=PPTRANSITIONMAIN&node
3.5.3. Projet IMI-CHEM21 en Europe
La découverte de méthodes de synthèse vertes et durables est une entreprise de longue haleine.
Aujourd’hui, les collaborations entre le monde universitaire et les entreprises pharmaceutiques
fournissent l’occasion de développer des procédés plus verts, plus sûrs et plus efficaces pour la
fabrication des médicaments du XXIe siècle.
L’Initiative pour les médicaments innovants (IMI) est un partenariat public-privé paneuropéen qui
bénéficie du soutien de la Fédération européenne des industries et associations pharmaceutiques
(EFPIA). Elle a été lancée en 2007 pour promouvoir le développement de médicaments de
meilleure qualité et plus sûrs pour les patients européens. Pour plus d’informations sur l’IMI,
consulter le site : www.imi.europa.eu.
La contribution de Sanofi à cette initiative est la plus importante de toutes les entreprises membres
de l’EFPIA et elle s’est établie à plus de 5 millions d’euros. En 2011, avec d’autres entreprises
pharmaceutiques européennes (GSK, Janssen, Bayer et Orion), Sanofi a proposé que l’IMI lance
un appel à projets dans le domaine de la chimie verte. En 2011, avec d'autres entreprises
pharmaceutiques européennes (GSK, Janssen, Bayer et Orion), Sanofi a proposé que l'IMI lance
un appel à projets dans le domaine de la chimie verte.
Fiche d’information Une Chimie responsable et durable
Date de publication : Juin 2021 8Sanofi a participé en tant que co-coordinateur au projet IMI-CHEM21, qui vise à développer un éventail de technologies de fabrication des médicaments plus durables que les technologies actuelles. Six groupes de travail ont été constitués couvrant la chimie, la biochimie, la biologie de synthèse et la formation. Chaque groupe compte un chercheur de Sanofi en son sein et deux d’entre eux, le Groupe de travail 2 et le Groupe de travail 4, sont codirigés par des collaborateurs de la fonction Développement Chimie et Biotechnologie de Sanofi. Le but du Groupe de travail 2 du projet IMI-CHEM21 était de développer des procédés chimiques plus durables pour les principales transformations chimiques. L’un des objectifs de ce consortium est de mettre ces méthodes durables au service du développement de procédés de fabrication des molécules faisant partie de la liste des médicaments essentiels de l’OMS qui soient plus efficaces, plus verts et moins coûteux, de manière à réduire les coûts de fabrication et à rendre les médicaments essentiels plus abordables au continent africain. La flucytosine a été identifiée comme molécule cible appropriée [en Afrique subsaharienne, la méningite à cryptocoques, dont la prévalence est élevée au cours de l’infection par le VIH en Afrique, cause environ 625 000 décès par an (soit 20 % des décès liés au VIH/sida). L’OMS recommande la flucytosine en association avec l’amphotéricine B pour le traitement de première ligne de la méningite à cryptocoques]. Sanofi a étudié un nouveau procédé de fluoration faisant appel à du fluor élémentaire gazeux comme réactif électrophile et un réacteur micro fluidique. Cela a permis de développer une nouvelle méthode facile à monter à l’échelle pour la synthèse directe de flucytosine à partir de cytosine et de fluor gazeux. Le procédé complet de fabrication du principe actif de la flucytosine a été élaboré et des études préindustrielles ont été menées avec succès (à l’échelle du kg) pour démontrer le potentiel de cette nouvelle méthodologie. En 2018, Sanofi a proposé de valoriser ce résultat dans le cadre d’un projet RSE. Un transfert de technologie à Inicio/Pelchem, une start-up sud-africaine ayant confirmé son intérêt pour ce projet, devrait être mis en place. Ces importants résultats ont été partiellement communiqués à la communauté scientifique dans le cadre d’une publication et de deux conférences (Alain RABION & al, Org.Proc.Res. Dev, 2017, 21, 273 ; Alain RABION, Flow chemistry symposium - Barcelone 14-16 novembre 2017 ; Alain RABION, Congrès de la Societé Française de Chimie – Montpellier, 4 juillet 2018). L’objectif du Groupe de travail 5 d’IMI-CHEM21 était d’initier les futurs chimistes aux principes de la chimie à faible impact environnemental, grâce à des formations et documents pédagogiques de grande qualité. Dans le cadre de ce groupe de travail, Sanofi a contribué à la formation « Chimie des procédés et chimie médicinale » dans le but de sensibiliser ses collaborateurs et d’établir un « indice chimie verte ». En participant aux réalisations du projet CHEM21, Sanofi a joué un rôle important dans cette plateforme en termes de structure, de formation sur la sécurité des procédés et de solvants. Fiche d’information Une Chimie responsable et durable Date de publication : Juin 2021 9
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