Virus Herpes et DRESS syndrome - V. Descamps Service de Dermatologie Hôpital Bichat Claude Bernard, Paris
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Virus Herpes
et
DRESS syndrome
V. Descamps
Service de Dermatologie
Hôpital Bichat Claude Bernard, Paris
DRESS
• “Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms”
• “Drug-induced hypersensitivity syndrome” (DIHS)
• “Drug-induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome”
(DIDMOHS)
• Toxidermie bien définie :
– Critères cliniques et biologiques
• Peu de médicaments responsables :
– Décrit initialement avec les anticonvulsivants
“Anticonvulsant hypersensitivity syndrome”
• Toxidermie grave : prise en charge spécifique
• Données récentes :
– Reconsidérer le concept de toxidermie pour cette entité
– Nouveau lien entre Virus / Médicament / Terrain Génétique
DRESS : critères cliniques
• Délai : 3 semaines – 3 mois
• Exanthème infiltré évoluant
vers la desquamation
(erythrodermie) +/- éruption
pustuleuse
• Œdème facial
• Polyadénopathie
• Fièvre élevéeMédicaments associés • Anticomitiaux : phénobarbital, valproate de sodium, carbamazépine, lamotrigine • Allopurinol • Disulone • Salazopyrine • Minocycline • Ranélate de strontium
Evolution
• Lymphocytes T circulants atypiques
Lymphocytes atypiques syndrome mononucléosique
• Hyperéosinophilie
• Hépatite cytolytique
• Autres atteintes viscérales
hyperéosinophilie (cholestase, insuffisance rénale,
pneumopathie interstitielle,
pancréatite, myosite,…)
Hépatite
Éruption cutanée
Evolution prolongée malgré l’arrêt du médicament imputable +++Sévérité • Atteinte viscérale : – Hepatique – Rénale – Pulmonaire – Pancréatite – Meningo-encephalite – Hémophagocytose ++ – … • Pronostic vital engagé par défaillance multiviscérale
Réactivation virale au cours du DRESS • Herpesvirus : HHV6, HHV7, CMV, EBV, HSV • Réactivation virale HHV6 +++ • 1ère description : Descamps V et al. Human herpesvirus 6 infection associated with anticonvulsant hypersensitivity syndrome and reactive haemophagocytic syndrome. Br J Dermatol. 1997 137:605-8 • Confirmée par de nombreux auteurs • Réactivation HHV6 : critère diagnostique du DIHS au Japon depuis 2007 Y. Kano, T. Shiohara K Hashimoto, M Toyahama
Critères diagnostiques
Groupe consensus japonais pour DIHS
1 Rash maculopapuleux > 3 semaines après début d’un
médicament à risque
2 Évolution prolongée > 2 semaines après l’arrêt du médicament
3 Fièvre > 38°C
4 ALAT > 100 UI/L
5 Anomalies leucocytaires :
> 11000 x 106/L
Lymphocytes atypiques > 5%
Eosinophiles > 1500 x 106/L
6 Polyadénopathies
7 Réactivation HHV6
• 7 critères : DIHS typique
• 5 critères : DIHS atypique
Shiohara T et al Br J Dermatol 2007Hépatite fulminante au cours d’un
DRESS à la salazopyrine
• Femme de 30 ans
• Spondylarthrite ankylosante
• Début du traitement par salazopyrine : 1er
Octobre 2005 :
– 2 cp/j pendant une semaine
– puis 4 cp/jDRESS
Hépatite fulminante
ASAT
185N
Hépatite cytolytique
salazopyrine
3 semaines DRESS
25N Erythrodermie
Œdème facial
Polyadénopathie
2N
1/10/05 J1 J5 J7
3/11 (hospitalisation)Hépatite fulminante :
DRESS transplantation
ASAT 185N J6
SERUM
PCR quantitative : HHV6 +++
salazopyrine
J7
EXPLANT HEPATIQUE
3 weeks PCR : HHV6 +++
25N
5N
2N
1/10/05 3/11=J1 J5 J7
0 0 +++ IgM anti HHV6
160 320 2560 IgG anti HHV6DRESS : une cause de défaillance multiviscérale imprévisible • Jeune femme d’origine africaine de 15 ans • Minocycline pour acné • Pas d’allergie médicamenteuse antérieure • 12 jours plus tard : pharyngite traitée par amoxicilline (probable première manifestation du DRESS) • J16 : hospitalisation pour un DRESS typique
Evolution vers une défaillance multiviscérale
Poussées
minocycline USI décès
amoxicilline
Gammaglobulines
1mg/kg
corticosteroides Encéphalite
Thrombocytopénie
Œdème Facial, fièvre 40°C Septicémie
Exanthème Exanthème Pneumopathie
Lymphadenopathie 20% de Etat de choc
Hyperéosinophilie Décollement Défaillance
Hépatite transa x20 cutané multiviscérale
J12 J21 J42 J73 J107 J164
Sang : HHV6+
Sang : HHV6+ LBA : CMV +Débat actuel : séquence des événements
• Réactivation virale comme
• Réactivation virale comme responsable des signes cliniques
conséquence d’une allergie et biologiques :
médicamenteuse – infection virale
– Réponse immune antivirale
Descamps V et al. Br J Dermatol 2008Etude française immunovirologique
(Immunologie : P Musette ; Virologie : S Ranger-Rogez, V Descamps)
• 40 patients
• Etude Immunologique (P Musette, P Joly) :
– Etude des sous populations lymphocytaires T (marqueurs
d’activation, apoptose, cytotoxicité, homing cutané)
– Production cytokines (cytométrie)
– Répertoire T (immunoscope)
• Etude virologique (V Descamps, S Ranger-Rogez) :
– Herpesvirus (HHV6, CMV, EBV)
– Sérologies, PCR quantitative
• Prélèvements Séquentiels : cellules mononucléées,
sérum (J0, J15, J30, J90, J180)
• Test in vitro avec les médicamentsRésultats immunologiques
• Réponse immune lymphocytaire T, CD8+
activés (CD25+, CD69+, HLADR+), TH1
• Marqueurs de Homing cutané (CLA, CCR4)
• Marqueurs de cytotoxicité (FasL, perforine)
• Production de cytokines par lymphocytes CD8+ :
TNF alpha, IL2, IFN g
70 60 60
60 50
50
50
40 40
40
TNFα group A IL2 group A IFNγ group A
30
%
30
%
%
TNFα group B IL2 group B IFNγ group B
30
20 20
20
10 10
10
0 0 0
d5 d 30 d 90 d 180 d 360 d5 d 30 d 90 d 180 d 360 d5 d 30 d 90 d 180 d 360Résultats virologiques
• Positivité précoce des PCR : HHV6 / EBV
– Positivité à J0 (hospitalisation):
• PCR HHV-6 positive : 13 cas
• PCR EBV positive : 6 cas
– Quand coréactivation EBV et HHV-6 :
• 4 cas HHV-6 précède et/ou majoritaire sur EBV
• 1 cas EBV précède et/ou majoritaire sur HHV-6
• 2 cas HHV-6 et EBV contemporaines
• Réactivation HHV6/EBV : 63% des patients
• Atteinte viscérale avec PCR virale positiveRésultats
• Réponse immunitaire principalement
antivirale (EBV) :
– Étude par immunoscope (TCR Vbêta
CD8+)
– Etude de stimulation lymphocytaire
(cibles EBV)
– Clones présents dans les tissus (peau,
foie, poumon)
• Réponse immunitaire dirigée contre les
médicaments mineureDRESS • Un exemple de manifestations systémiques liées à des réactivations virales induites par des médicaments • Cf tableau clinique d’autres situations d’immunodépression à l’origine de réactivations virales : – Immunodéprimés – Transplantés (moelle +++, organes,…) – Situation de stress (réanimation,…)
Réactivation HHV6
puis autres Herpesvirus
Transplantés DRESS
• 3 semaines après • 3 semaines après prise
transplantation des médicaments à
risque
• Discussion :
– Immunosuppression • Discussion :
favorise réactivation HHV-6 – Médicament favorise la
• HHV-6 favorise GVH réactivation HHV-6
– GVH favorise HHV-6 • Immunomodulation
• Action directe
• Corrélation à : – Allergie médicamenteuse
favorise la réactivation
– TNF alpha +++ HHV-6
– IL-6 +++
Fujita et al. J Infect. 2008.
Elevated serum cytokine levels are associated with
human herpesvirus 6 reactivation in hematopoietic stem
cell transplantation recipients.Médicament ? immunodépression
Médicament immunodépression
Médicament immunodépression hypogammaglobulinémie
Hypogammaglobulinémie et
DRESS
• Observée au début du DRESS
• Hypogammaglobulinémie déjà rapportée
indépendamment du DRESS au cours des
traitements par antiépileptiques
• Correction à l’arrêt des traitements
J Am Acad Dermatol. 2006;;55:727-8.
Eur J Dermatol. 2006;16:666-8Médicament
Réactivation Herpesvirus
immunodépression
hypogammaglobulinémieMédicament
?
Réactivation Herpesvirus
immunodépression
hypogammaglobulinémieAugmentation de la réplication HHV-6
en présence de valproate de sodium
10
*
9
24h p.i. *
8
48h p.i. * * *
7
*
Nombre de 6
copies du
5
g ne U22
(10e6/µg ADN) 4
3
2
1
0
0 125 250 375 500 625 750 875 1000
VPA (µM)Interaction valproate de sodium
et Herpesvirus
• Inhibition des histone désacétylases :
– augmentation de la réplication (CMV)
– Inhibition des antiviraux (CMV et ganciclovir,
cidofovir et foscarnet)
– Switch entre phase latente et phase lytique
(EBV)
Kuntz-Simon G, Obert G. Sodium valproate, an anticonvulsant drug,
stimulates human cytomegalovirus replication. J Gen Virol.
1995;76:1409-15.24.
Michaelis M, Ha TA, Doerr HW, Cinatl J Jr. Valproic acid interferes with
antiviral treatment in human cytomegalovirus-infected endothelial cells.
Cardiovasc Res. 2008;77:544-50. 25.
Zhou J, Snyder AR, Lieberman PM. Epstein-Barr virus episome stability is
coupled to a delay in replication timing. J Virol. 2009;83:2154-62.Médicament
+
HHV6
EBV
immunodépression
Syndrome mononucléosique
hypogammaglobulinémieEruption
Fièvre
Médicament
corticoïdes
HHV6 EBV
Réponse
immune
Réponse
immune
EBV
immunodépression
Syndrome mononucléosique
Eosinophilie
hypogammaglobulinémieEruption
Fièvre
Médicament
corticoïdes
HHV6 EBV
Réponse
immune
CMV
EBV
immunodépression
Syndrome mononucléosique
Eosinophilie
Cytolyse hépatique
hypogammaglobulinémieEruption
Fièvre
Médicament
corticoïdes
HHV6
HHV6 EBV
Réponse
immune
CMV
EBV
immunodépression
Syndrome mononucléosique
Cytolyse hépatique
Eosinophilie
hypogammaglobulinémiePoussées évolutives
et réactivation virale
• Etude rétrospective sur 12 ans des formes les
plus sévères de DRESS : 15 cas
– 3 décès, 12 transferts en USI
– 6 cas sur 7 PCR HHV6 positive
– Arch Dermatol 2009
• Etude rétrospective de 100 DIHS au Japon :
– Association de la réactivation HHV6 avec les
poussées évolutives et la sévérité des DRESS
– Tohyama et al. Br J Dermatol 2007En pratique • Faire le diagnostic de DRESS • Arrêter les médicaments imputables • Si atteinte viscérale sévère: – PCR quantitatives virales (HHV-6, EBV, CMV) sur sang total – Corticothérapie générale • Si mise en jeu du pronostic vital : – Association IGIV et corticothérapie générale – +/- antiviraux (ganciclovir) • Actuellement étude DRESS 2 : IGIV sans corticoïde pour DRESS de sévérité moyenne • Surveillance prolongée +++
Surveillance prolongée
• Poussées évolutives à distance de l’arrêt
du médicament
• Apparition de manifestations d’auto-
immunité :
– Thyroïdite
– Connectivite
– GVH like
Br J Dermatol. 2007;156:1061-3.Perspectives
• Terrain de susceptibilité génétique
– HLA-B*5701 : hypersensibilité à l’abacavir
– HLA-B*5801 : hypersensibilité à l’alllopurinol
Restreints à certains groupes ethniques
• Test biologique simple pour évaluer le risque de
DRESS avec les « médicaments à risque »
– Réactivation virale en présence du médicament (in
vitro) ?
– Apparition d’une hypogammaglobulinémie ?Conclusion
• DRESS : « Toxidermie » grave
– Réaction systémique liée à la réponse immune
dirigée contre les réactivations Herpesvirus
(HHV6 +++, EBV, CMV, Herpes simplex)
– Médicament induit une rupture d’équilibre entre
virus / réponse immune sur terrain génétique
prédisposé
– Le DRESS n’est pas une « allergie
médicamenteuse » classique
– Situation exemplaire de phénomènes fréquents
(réanimation, greffés, immunodéprimés)Remerciements Groupe Toxidermie de la SFD A. Barbaud Département de Virologie, Limoges L. Mardivirin, S. Ranger-Rogez Département d’immunologie, Rouen D. Picard, B. Janela, P. Musette P. Joly
Case records 36-2007 NEJM
• Femme de 31 ans
• SEP
• Traitement par Modafinil 3 semaines auparavant
• DRESS (diagnostic a posteriori):
– Asthénie, œdème facial
– Adénopathies cervicales
– température 38.9°C
– tachycardie 120 /mn et troubles de la repolarisation
– Eosinophilie et lymphocytes atypiques
• Administration ponctuelle de corticoïdes
• Puis aggravation : décès à J4 par myocarditeAnatomical Diagnosis Acute necrotizing eosinophilic myocarditis associated with a systemic necrotizing inflammatory process also involving skeletal muscle, the liver, and the spinal cord, most consistent with a severe drug-induced hypersensitivity reaction.
Letter to the Editor
Case records 36-2007 NEJM
• « It would be of interest in this case to look for
HHV-6 and HHV-7 reactivation in blood and
cerebrospinal fluid samples and in heart tissue.
An understanding of the role of HHV-6 in
DRESS might be important in the management
of this syndrome and might suggest the use of
antiviral agents in addition to corticosteroids »
Descamps V et al. NEJM 2008NEJM : Author answer • « There is no solid evidence that these viruses play a causal role in either of these conditions, and their reactivation could simply be a consequence of immune activation. Therefore, although testing for the reactivation of HHV-6 and HHV-7 in the patient described in our report might be interesting, the significance of any positive findings would be unclear. »
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