Charcot-Marie-Tooth Maladies de - JUIN 2008

 
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AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008

Maladies de
Charcot-Marie-
Tooth
JUIN 2008
AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008
                                                                                     Maladies de Charcot-Marie-Tooth

                                                        Sommaire
  Faits marquants de la recherche .......................................................................................4
          Formes axonales de maladie de Charcot-Marie-Tooth : il reste de nombreux
          gènes à identifier.....................................................................................................4
          Le point sur les essais thérapeutiques par une revue Cochrane.............................4
          Le point sur l'essai vitamine C dans la CMT1A .......................................................4
  Autres publications ............................................................................................................5
    Mieux décrire pour mieux soigner les maladies de Charcot-Marie-Tooth .......................5
          Scoliose et maladie de Charcot-Marie-Tooth : une association à mieux prendre en
          compte ....................................................................................................................5
          Des outils pour mesurer l’évolution dans les neuropathies héréditaires de type
          Charcot-Marie-Tooth ...............................................................................................6
    Mieux connaître les maladies de Charcot-Marie-Tooth ..................................................6
          L'étude de la souris "pale tremor" permet d'identifier un nouveau gène impliqué
          dans une CMT : KIAA0274 .....................................................................................6
          Des mutations de PRPS1 identifiées dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth de
          type 5 liée à l’X........................................................................................................7
    Mieux traiter la maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A ......................................................7
          La curcumine : une nouvelle piste thérapeutique naturelle dans la CMT1A et la
          neuropathie de Dejerine-Sottas...............................................................................7
    Mieux soigner les maladies de Charcot-Marie-Tooth .....................................................8
          Pied tombant et maladies neuromusculaires : une revue Cochrane plaide pour
          plus d’essais............................................................................................................8

                                                                  *
                                                              *         *

  Les maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT) représentent un groupe de pathologies
  cliniquement et génétiquement hétérogènes, caractérisées par une atteinte du nerf
  périphérique, qui relie la moelle épinière aux muscles. Cette atteinte entraîne
  principalement un manque de force musculaire, associé à des troubles de la
  sensibilité.
Le pied tombant est
généralement du à une faiblesse
                                              Les maladies de Charcot-Marie-Tooth sont des
des muscles releveurs du pied                 maladies génétiques qui concernent 1 personne sur
dont la fonction (comme leur nom              2 500, soit 30 000 personnes en France.
l'indique) est de relever la pointe           Elles débutent la plupart du temps dans l’enfance ou
du pied.                                      chez l’adulte jeune. Les premiers signes sont le plus
                                              souvent des troubles de la marche (retard à
Le steppage est une démarche
particulière qui, du fait d'un pied           l’acquisition de la marche, chutes, pieds tombants qui
tombant, consiste à lever haut le             entraînent un steppage) et des déformations des pieds
genou à chaque pas pour ne pas                (pieds creux). L’atteinte des mains est en général plus
accrocher le sol avec la pointe du            tardive, n’apparaissant qu’après plusieurs années
pied.                                         d’évolution.
                                              Des troubles sensitifs peuvent être présents et

  AFM>Myoinfo                                                     -2-                                               AV08_CMT.doc
AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008
                    Maladies de Charcot-Marie-Tooth

                    entraîner des douleurs.
                    Dans certaines formes, il peut y avoir d’autres symptômes : atteinte respiratoire,
                    atteintes des cordes vocales, surdité.
                    Les fonctions vitales (dont le système cardiovasculaire) et intellectuelles ne sont
                    pas atteintes.
                    Les différentes formes de maladies de Charcot-Marie-Tooth sont classées selon :
                    - la nature de l'atteinte du nerf :
                        • axonale (vitesse de conduction nerveuse > 40 ms),
                        • myélinique (vitesse de conduction nerveuse < 35 m/s)
                        • les deux (vitesse de conduction nerveuse entre 25m/s et 45m/s) ;
                    - le mode de transmission génétique : autosomique dominant, autosomique
                    récessif, lié à l'X ;
                    - les anomalies génétiques en cause et les protéines déficitaires.

                     Formes axonales : atteinte             Formes démyélinisantes :            Formes intermédiaires : atteinte
                            de l'axone.                       atteinte de la myéline.             de la myéline et de l’axone.
                       Vitesse de conduction                   Vitesse de conduction            Vitesse de conduction nerveuse :
                      nerveuse (VCN) > 40 ms.                nerveuse (VCN) < 35 ms.                 25m/s < VCN < 45m/s.
© AFM - M. Gilles

                                      Les différentes protéines altérées dans les maladies de Charcot-Marie-Tooth

                    Composants de la myéline :                               Transport interne à la cellule (trafic membranaire) :
                    - protéine 22 de la myéline périphérique ou PMP22        - MTMR2 (CMT4B1),
                    (CMT1A),                                                 - MTMR13 (CMT4B2),
                    - protéine 0 (CMT1B, CMT2J),                             - dynamine 2 (DICMTB),
                    - connexine 32 (CMTX1),                                  - Rab7 (CMT2B),
                    - périaxine (CMT4F).                                     - NDRG1 (CMT4D),
                                                                             - LITAF (CMT1C),
                    Facteur de transcription impliqué dans la régulation     - GARS (CMT2D),
                    de gènes de la myéline :                                 - KIAA0274 (CMT4J).
                    - EGR2 (CMT1D, CMT4E).
                                                                             Régulation du réseau mitochondrial :
                    Transport axonal :                                       - mitofusine 2 (CMT2A),
                    - chaîne légère des neurofilaments (CMT2E),              - GDAP1 (CMT4A).
                    - HSPB1 (CMT2F),
                    - HSPB8 (CMT2L),
                    - KIF1Bβ (CMT2A).

                    AV08_CMT.doc                                           -3-                                           Myoinfo>AFM
AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008
                                                                           Maladies de Charcot-Marie-Tooth

                     Faits marquants de la recherche
  FORMES      AXONALES DE MALADIE DE CHARCOT-MARIE-TOOTH : IL RESTE DE
  NOMBREUX GENES A IDENTIFIER
  Dans une étude publiée en mai 2007, les équipes cliniques et génétiques d’Anvers et
  d’Amsterdam ont rééffectué l’analyse moléculaire de nombreuses familles atteintes de CMT2 (la
  forme axonale de CMT caractérisée par des vitesses de conduction nerveuse normales ou
  proches de la normale) restées jusqu’ici sans diagnostic génétique précis.
  Soixante et une personnes issues de 18 familles non apparentées ont été étudiées. 90% pouvaient
  encore marcher au moment de l’étude. Dans 17% des cas seulement, des mutations ont pu être
  mises en évidence. Ces mutations n'ont concerné que 3 gènes connus : MFN2, BSCL2 et RAB7.
  Les autres gènes déjà rapportés dans la littérature (NEFL, HSPB1, HSPB8, GARS, DNM2, et
  GDAP1) n'étaient pas altérés chez ces 61 personnes.
  Cette étude souligne une fois de plus la grande hétérogénéité génétique de la maladie de Charcot-
  Marie-Tooth et l’importance de poursuivre la recherche d’autres gènes en cause dans cette
  affection.
  Phenotype of Charcot-Marie-Tooth disease Type 2
  Bienfait et coll. Neurology. 2007, 68(20) : 1658-67(Mai 2007).

  LE POINT SUR LES ESSAIS THERAPEUTIQUES PAR UNE REVUE COCHRANE
  Les    chercheurs      explorent      actuellement plusieurs pistes thérapeutiques dont celle de
                                          l’administration de vitamine C à forte dose dans la forme la plus
Une revue Cochrane a pour but             fréquente de maladie de Charcot-Marie-Tooth, la CMT1A.
d'identifier quelles pratiques de         Dans ce contexte, 4 auteurs ont réalisé une analyse exhaustive
soins sont efficaces, celles qui          de la littérature concernant les essais thérapeutiques dans les
sont néfastes. Elle repose sur une        maladies de Charcot-Marie-Tooth et l’ont publié en janvier 2008
compilation et une analyse
                                          sous la forme d’une revue dite Cochrane. Les auteurs ont retenu
exhaustive de la littérature
médicale et scientifique sur un           6 essais contrôlés, randomisés ou quasi-randomisés. Parmi
sujet donné. Le processus suit une        ceux-ci, un essai à base de facteur de croissance neurotrophique
méthodologie rigoureuse :                 (NT3) conduit chez 8 patients s’est avéré modestement efficace.
recensement des études publiées,          Les autres approches médicamenteuse (à base de créatine ou
sélection de celles qui sont              de gangliosides) ou physique (port d’orthèses des membres
méthodologiquement recevables,            inférieurs ou programme de renforcement musculaire) n’ont pas
analyse de leurs données                  montré d’efficacité mais ne sont pas nocives non plus pour les
combinées (méta-analyse). Le              personnes traitées. Les auteurs soulignent la nécessité d’autres
résultat de cette méta-analyse fait       essais cliniques, avec des critères objectifs clairs, pour pouvoir
généralement autorité.
                                          conclure.
                                           Treatment for Charcot-Marie-Tooth disease
  Young et coll. Cochrane Database Syst Rev. 2008, (1) : CD006052 (Janvier 2008).

  LE POINT SUR L'ESSAI VITAMINE C DANS LA CMT1A
  Des études précliniques ont montré que de fortes doses de vitamine C entraînent la
  remyélinisation des fibres du nerf sciatique d’un modèle murin de la maladie, rétablissant la force
  musculaire des animaux traités. De plus, il a été montré récemment (2007) que la vitamine C
  agirait sur l’expression du gène PMP22, impliqué dans cette pathologie.
  Actuellement, un essai thérapeutique avec de la vitamine C est en cours dans la maladie de
  Charcot-Marie-Tooth de type 1A (CMT1A). Il s’agit d’un essai thérapeutique de phase III,
  multicentrique, randomisé, en double aveugle contre placebo. Son objectif est d’évaluer l'efficacité
  et la tolérance de doses de 1g/jour et 3g/jour de vitamine C chez des personnes atteintes de CMT
  1A.

  AFM>Myoinfo                                                -4-                              AV08_CMT.doc
AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008
  Maladies de Charcot-Marie-Tooth
                                                                              Un essai multicentrique est un
                                                                              essai qui se déroule dans
                                                                              plusieurs centres.
  Cet essai, dirigé par le Docteur Joëlle Micallef du CHU de la
  Timone à Marseille est mené dans trois centres français : Les patients sont répartis au
  Marseille, Lyon et Paris. Les 180 personnes prévues sont hasard (randomisé) dans les
  aujourd'hui toutes incluses dans l'essai. La fin du protocole (fin du différents groupes. Ni les patients,
                                                                        ni les médecins ne savent quel
  traitement du dernier patient inclus) est prévue pour octobre traitement les patients prennent :
  2008. Le temps de la vérification des données et de leur analyse, 1g de vitamine C ou 3g de
  Joëlle Micallef espère que les résultats seront disponibles au vitamine C ou le placebo (double
  printemps 2009.                                                       aveugle contre placebo).
  D'autre part, l'agence européenne du médicament (EMEA) a
  rendu un avis positif en mars 2008, concernant l’attribution du
  statut de médicament orphelin au traitement à base d’acide ascorbique, plus connu sous le nom
  de vitamine C, pour la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A. En accordant ce statut, l'EMEA
  reconnaît la validité de l’hypothèse scientifique qui a été posée. De plus, ce statut de médicament
  orphelin représente une aide précieuse pour la suite de son développement.
  La vitamine C, un traitement de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A reconnu par l’Europe
  Dupuy-Maury, Site Internet de l'AFM (Mars 2008).
  Essai vitamine C dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth : recrutement réussi des 180 patients
  Dupuy-Maury, Site Internet de l'AFM (Novembre 2007).

                                    Autres publications
     MIEUX DECRIRE POUR MIEUX SOIGNER LES MALADIES DE CHARCOT-
                           MARIE-TOOTH
  SCOLIOSE       ET MALADIE DE          CHARCOT-MARIE-TOOTH :              UNE ASSOCIATION A MIEUX
                                         PRENDRE EN COMPTE
Les muscles distaux sont les             Les maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT) entraînent un déficit
muscles qui sont éloigné de l'axe        d’intensité variable plutôt au niveau des muscles distaux (pieds et
central du corps. Ils sont situés        mains) et plus rarement au niveau d’autres muscles (axiaux ou
aux extrémités des membres :
                                         proximaux). En cas d’atteinte des muscles axiaux, le patient
muscles des avant-bras et des
mains pour les membres                   risque de développer une scoliose. La fréquence de cette
supérieurs, muscles des jabes et         scoliose reste encore discutée
des pieds pour les membres               mais pourrait survenir dans 30% Une scoliose est une
                                                                               déformation de la colonne
inférieurs.                              des cas.
                                                                               vertébrale, qui se vrille et se
                                         Dans une étude clinique courbe en forme d'S ou de C.
Les muscles axiaux sont les              rétrospective publiée en juillet
muscles situés le long de la             2007, l’équipe américaine de
colonne vertébrale.                      l’Hôpital du Scottish Rite de Dallas revient sur la fréquence et la
                                         prise en charge d’une telle complication chez des enfants et des
Les muscles proximaux sont               adolescents atteints de CMT. Une scoliose a été mise en
les muscles qui sont proches de          évidence chez 45 des 298 enfants et adolescents dont les
l'axe du corps. Ils sont situés aux
                                         dossiers ont été étudiés (15%). L’âge moyen au moment
racines des membres : muscles
des épaules et des bras pour les         diagnostic était de 12,9 ans et la courbure scoliotique atteignait
membres supérieurs, muscles des          27,6 degrés en moyenne. Un tiers des courbures étaient
hanches et des cuisses pour les          thoraciques gauches, une cyphose thoracique associée étant
membres inférieurs.                      très fréquemment présente. Seize enfants et adolescents ont
                                         bénéficié d’un corset correcteur mais celui-ci n’a été efficace que
                                         dans 3 cas. Quatorze scolioses ont nécessité une chirurgie de

  AV08_CMT.doc                                           -5-                                     Myoinfo>AFM
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                                                                                Maladies de Charcot-Marie-Tooth

                                           fixation du rachis. Aucune complication neuro-orthopédique n’a
Une cyphose est une                        été déplorée. A noter que seulement 3 patients opérés ont pu
exagération de la courbure de la
                                           bénéficier d’un monitorage électro-physiologique en cours
colonne vertébrale, responsable
de l'apparition d'un dos rond ou           d’intervention.
bossu.                                     Scoliosis in patients with charcot-marie-tooth disease
                                           Karol et coll. J Bone Joint Surg Am. 2007, 89(7) : 1504-10 (Juillet 2007).

  DES    OUTILS POUR MESURER L’EVOLUTION DANS LES NEUROPATHIES HEREDITAIRES
  DE TYPE CHARCOT-MARIE-TOOTH
  Dans la perspective du développement de plusieurs pistes thérapeutiques et de la mise en place
  de futurs essais cliniques, il est important d'avoir des outils fiables de mesure de l'évolution des
  maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Dans ce contexte, une équipe de neurologues de Detroit
  (États-Unis) a tenté d’établir des courbes évolutives de dégradation fonctionnelle dans la forme la
  plus fréquente des CMT, la CMT1A. Dans un article publié en janvier 2008, les auteurs rapportent
  que deux scores, la CMNTS (le score neuropathique CMT) et le NIS (score de déficience CMT),
  déjà largement utilisés, sont suffisamment fiables et reproductibles pour évaluer, y compris sur
  plusieurs années, les pentes de dégradation. Les deux scores ont été analysés à intervalles
  réguliers chez 72 personnes atteintes de CMT1A dont certaines ont été suivies jusqu’à 8 ans. Les
  auteurs préconisent en conséquence l'utilisation de ces deux scores pour les essais cliniques en
  cours de développement.
  Neuropathy progression in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A
  Shy et coll. Neurology. 2008, 70(5) : 378-83 (Janvier 2008).

         MIEUX CONNAITRE LES MALADIES DE CHARCOT-MARIE-TOOTH
  L'ETUDE      DE LA SOURIS "PALE TREMOR" PERMET D'IDENTIFIER UN NOUVEAU GENE
  IMPLIQUE DANS UNE CMT : KIAA0274
  Dans une étude publiée en juin 2007, une équipe américaine a identifié l'origine génétique d'une
  nouvelle forme de maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) en étudiant dans un premier temps la
  souris "pale tremor" (pâleur et tremblements). Ces souris présentent une maladie multi-systémique
  avec une dégénérescence neuronale du système nerveux central, une atteinte des nerfs
  périphériques et une pigmentation plus claire. Des analyses génétiques approfondies ont permis
  d'identifier le gène en cause dans cette maladie murine : il s'agit du gène Fig4, qui code une
  protéine qui régule le trafic membranaire (un type de transport à l'intérieur la cellule).
  Les caractéristiques cliniques et anatomiques de la neuropathie périphérique de la souris "pale
  tremor" étant similaires à certains types de maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT), les auteurs
  ont proposé Fig4 comme gène candidat. Ils ont donc analysé le gène KIAA0274, équivalent
  humain du gène Fig4, chez 95 personnes diagnostiquées CMT et sans mutations dans les gènes
  déjà connus. Parmi eux, quatre patients non apparentés avaient des mutations dans le gène
  KIAA0274. Les auteurs ont appelé cette forme de CMT autosomique récessive la CMT4J.
  Mutation of FIG4 causes neurodegeneration in the pale tremor mouse and patients with CMT4J
  Chow et coll. Nature. 2007, 448(7149) : 68-72 (Juillet 2007).

  AFM>Myoinfo                                                -6-                                             AV08_CMT.doc
AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008
   Maladies de Charcot-Marie-Tooth

   DES MUTATIONS DE PRPS1             IDENTIFIEES DANS LA MALADIE DE          CHARCOT-MARIE-
   TOOTH DE TYPE 5 LIEE A L’X
   La CMT de type 5 liée à l'X a été décrite il y a plusieurs années. En 2005, une équipe coréenne
   avait localisé l'anomalie génétique dans une zone restreinte du chromosome X mais sans trouver
   le gène impliqué.
   En 2007 des chercheurs coréens et américains ont identifié des mutations dans le gène PRPS1
   chez deux familles touchées par cette maladie. Les patients présentent une surdité, une cécité et
   une neuropathie périphérique. Le gène PRPS1, également impliqué dans une autre maladie rare,
   code une enzyme impliquée dans la synthèse des deux nucléotides adénine et guanine, des
   composants de base de l'ADN et de l'ARN.
   Mutations in PRPS1, which encodes the phosphoribosyl pyrophosphate synthetase enzyme critical
   for nucleotide biosynthesis, cause hereditary peripheral neuropathy with hearing loss and optic
   neuropathy (cmtx5). Kim et coll. Am J Hum Genet. 2007, 81(3) : 552-8 (Septembre 2007).

           MIEUX TRAITER LA MALADIE DE CHARCOT-MARIE-TOOTH 1A

                                          ACCUMULATION
    DUPLICATION DU GÈNE                                                    DÉGÉNÉRESCENCE DES
                                        TOXIQUE DE LA PMP22
           PMP22                                                           NERFS PERIPHÉRIQUES
                                              MUTÉE

Diminuer l'expression du gène        Limiter l'accumulation toxique       Limiter la dégénérescence
            PMP22                         de la PMP22 mutée                        neuronale

Un antagoniste de la                La curcumine                       La neurotrophine 3 (facteur de
progestérone (onapristone)          • réduit la pathologie chez des    croissance neuronale)
• améliore la pathologie chez des   souris modèles.                    • augmente la régénération
rats modèles.                                                          axonale chez des souris modèles ;
                                                                       • semble efficace modérément
La vitamine C                                                          chez l'homme (étude pilote chez 8
• améliore la pathologie chez des                                      patients).
souris modèles ;
• est à l'essai chez l'homme.

   LA CURCUMINE : UNE NOUVELLE PISTE THERAPEUTIQUE                       NATURELLE DANS LA
   CMT1A ET LA NEUROPATHIE DE DEJERINE-SOTTAS
   Les mutations du gène PMP22 (protéine 22 de la myéline périphérique) sont à l'origine de
   différentes neuropathies (maladies touchant les nerfs périphériques) héréditaires comme la
   maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A ou la neuropathie de Dejerine-Sottas. Certaines de ces
   mutations provoquent une accumulation toxique de la protéine PMP22 mutée dans des cellules
   spécifiques qui constituent la gaine des nerfs (les cellules de Schwann). Cette accumulation
   entraîne leur dégénérescence et par conséquent la neuropathie.

   AV08_CMT.doc                                     -7-                                  Myoinfo>AFM
AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008
                                                                             Maladies de Charcot-Marie-Tooth

  Dans une étude publiée en août 2007, une équipe américaine a testé l'effet de la curcumine sur
  des cellules en culture et chez des souris modèles exprimant des mutations du gène PMP22. La
  curcumine est une matière colorante jaune extraite de la racine du curcuma (une plante originaire
  de l'Inde). C'est un des composants du curry. Utilisée dans l'industrie alimentaire, la curcumine est
  aussi connue pour ses vertus antioxydante et anti-inflammatoire.
  Ce traitement à la curcumine diminue la mort des cellules en culture. Chez les souris modèles, le
  traitement réduit la pathologie : le taux de mortalité des cellules de Schwann est diminué, le
  nombre et la taille des neurones sont augmentés et les performances motrices des souris sont
  améliorées.
  Ces résultats montrent que la curcumine limite l'accumulation toxique de la PMP22 mutée, ce qui
  permet d'améliorer la maladie des souris modèles. Après la vitamine C, la curcumine est donc une
  nouvelle piste thérapeutique "alimentaire" à étudier dans les neuropathies.
  Oral curcumin mitigates the clinical and neuropathologic phenotype of the trembler-j mouse: a
  potential therapy for inherited neuropathy.
  Khajavi et coll. Am J Hum Genet. 2007, 81(3) : 438-53 (Septembre 2007).

           MIEUX SOIGNER LES MALADIES DE CHARCOT-MARIE-TOOTH
  PIED TOMBANT ET MALADIES NEUROMUSCULAIRES : UNE REVUE COCHRANE PLAIDE
  POUR PLUS D’ESSAIS
                                     Certaines maladies neuromusculaires sont susceptibles
Le steppage est une démarche         d’entraîner un déficit musculaire au niveau distal avec parfois
particulière qui, du fait d'un pied
                                     comme conséquence la constitution d’un pied dit "tombant", du
tombant, consiste à lever haut le
genou à chaque pas pour ne pas       fait d'un manque de force des muscles releveurs du pied. De ce
accrocher le sol avec la pointe du   fait, on note une marche avec steppage et des chutes parfois
pied.                                invalidantes. C'est le cas notamment dans les maladies de
                                     Charcot-Marie-Tooth. La prise en charge repose sur la
L'arthrodèse est une technique       kinésithérapie associée ou non à un appareillage voire à de la
chirurgicale qui vise à bloquer une  chirurgie (transposition de certains tendons, arthrodèse de
articulation dans une position       cheville).
donnée.                              Une méta-analyse des articles Une revue Cochrane a pour but
                                     concernant la prise en charge d'identifier quelles pratiques de
                                                                        soins sont efficaces, celles qui ne
  du pied tombant dans les maladies neuromusculaires vient d’être
                                                                        marchent pas et celles qui
  publiée en avril 2007 dans le cadre de la base de données éventuellement sont néfastes. Elle
  Cochrane. Peu d’essais cliniques contrôlés ont été retenus et repose sur une compilation et une
  affaiblissent les conclusions de cette revue Cochrane. Une seule analyse exhaustive de la littérature
  étude randomisée et faisant appel à un programme de médicale et scientifique sur un
  réentraînement physique dans la maladie de Charcot-Marie- sujet donné. Le processus suit une
  Tooth s’est avérée concluante en matière d’amélioration de la méthodologie rigoureuse :
  marche. Les autres études étaient peu ou pas statistiquement recensement des études publiées,
  recevables. Dans ce contexte, les auteurs concluent à la sélection de celles qui sont
  nécessité de réaliser à l’avenir d’autres études contrôlées.          méthodologiquement recevables,
                                                                                analyse de leurs données
  Rehabilitation interventions for foot drop in neuromuscular                   combinées (méta-analyse). Le
  conditions.                                                                   résultat de cette méta-analyse fait
  Sackley et coll. Cochrane Database Syst Rev. 2007-06-24 (Avril 2007).         généralement autorité.

  AFM>Myoinfo                                             -8-                                      AV08_CMT.doc
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