Interactions médicamenteuses - Thierry Landré (Pharmacien) DIU Oncogériatrie 2021 - Longue Vie et Autonomie
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Interactions
médicamenteuses
Thierry Landré
(Pharmacien)
DIU Oncogériatrie 2021
Polypathologie / SA Polymédication / SA = le risque d’Interactions Médicamenteuses chez le SA augmente +++
Interactions : Pharmacodynamie • C’est une interaction au cours de laquelle l’activité pharmacodynamique d'un médicament va amplifier (« synergie additive ou potentialisatrice»), ou au contraire, s’opposer (« antagonisme ») à l’activité pharmacodynamique d’un autre médicament.
IM synergiques • Ex: 2 médicaments antihypertenseurs, le risque d’hypotension artérielle orthostatique est naturellement plus fréquent. • un antihypertenseur avec un antidépresseur qui a des propriétés alpha bloquantes comme les tricycliques • la co-prescription d’un hypocholestérolémiant de la classe des fibrates et d’un hypocholestérolémiant de la classe des statines va augmenter le risque de toxicité musculaire.
IM synergiques • En onco-hématologie • Ex :Deux molécules d’un même protocole (R-CHOP): Hyrdoxy-adriamycine et Cyclophosphamide sont responsables de l’anémie
Les IM par potentialisation • Un diurétique hypokaliémiant va augmenter le risque de torsade de pointe d’un autre médicament qui allonge l’espace QT. • Un sel de calcium I.V. chez un patient traité par digoxine va exposer le patient à des troubles du rythme cardiaque. • La co-prescription d’un anticoagulant oral et d’un AINS va exposer à un risque accru d’hémorragie digestive
Les IM par potentialisation • En onco-hématologie : • Cisplatine + aminoside : Nephrotoxicité et ototoxicité • Biphosphonate + Bevacizumab = ostéo nécrose de la machoire
Les IM par antagonisme • les AINS diminuent l’effet antihypertenseur des IEC ; • les morphiniques à effet agoniste-antagoniste diminuent l’effet antalgique des analgésiques opiacés et provoquent un syndrome de sevrage ; • les agonistes dopaminergiques et les neuroleptiques s’antagonisent mutuellement.
Les IM par antagonisme • En onco-hématologie : • Glucocorticoïdes et inhibiteurs de checkpoint • GCSF et hémopathie myeloide
Interactions : Pharmacocinétique • Les IM pharmacocinétiques qui ont une conséquence clinique sont celles qui intéressent les médicaments à marge thérapeutique étroite : • Exemple : les anticancéreux, les immunosuppresseurs, les anti-arythmiques
Interactions PK
Inhibiteurs des tyrosine kinases • axitinib INLYTA*, sunitinib SUTENT*, pazopanib VOTRIENT* REIN • cabozantinib COMETRIQ*, vandetanib CAPRELSA* THYROIDE • erlotinib TARCEVA*, gefitinib, IRESSA*, afatinib GIOTRIF* POUMON (EGFR) • osimertinib TAGRISSO* • céritinib ZYKADIA*, crizotinib XALKORI*, alectinib ALECENSA* POUMON (ALK) • dabrafénib, TAFINLAR*, trametinib MEKINIST* MELANOME (BRAF) • encorafenib BRAFTOVI* binimetinib MEKTOVI* • imatinib GLIVEC*, bosutinib BOSULIF* LMC • dasatinib SPRYCEL*, nilotinib TASIGNA*, ponatinib ICLUSIG* LMC • ibrutinib IMBRUVICA* LLC • lapatinib TYVERB* palbociclib IBRANCE* SEIN • ruxolitinib JAKAVI* MYELOFIBROSE • sorafenib NEXAVAR* CHC • regorafenib STIVARGA* CCR
van Leeuwen, Lancet Oncol 2014
TKI « inibs»
A
D
M
Eabsorption
Risque PK lié à l’absorption
L’exposition plasmatique est corrélée à
la survie des patients
• L’AUC du sunitinib est corrélée à la SSP et à la
SG dans les GIST (Houk et al Cancer Chemother pharmacol 2010)
• Les patients (pazopanib et GIST) ayant une
gastrectomie survivent moins que les patients
n’ayant pas de gastrectomie.
• Attention : variabilité inter et intra
individuelle(sorafenib, regorafenib,
sunitinib…)!!Pansements digestifs
TKIPansements digestifs
Alginates (GAVISCON®), Charbon (CARBOLEVURE®),
Silicates (SMECTA®), Silicones (POLYSILANE®), Aluminium (MAALOX®)
Respecter un intervalle de 2h ou plus si possible avec les prises
médicamenteusesAu niveau gastrique • Les TKI sont des bases faibles • La proportion de forme ionisée / non-ionisée dépend du pH gastrique et du pKa • Seule la forme ionisée de la TKI va pouvoir être dissoute et absorbée
En présence d’anti-acide
TKI
• Inhibiteur pompe à proton (IPP) : omeprazole,
rabeprazole…
• Anti H2: cimétidine, ranitidine…
• Le pH de l’estomac va passer de 1 à 4
• L’équilibre des formes ionisée/non-ionisée est
déplacé vers les formes moins solublesTKI
van Leeuwen, Lancet Oncol 2014TKI
+InexiumMonitoring des taux plasmatiques?
métabolisation
Métabolisme Hépatique
CYP • Les cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes ubiquitaires intervenant dans le métabolisme de substrats endogènes ou exogènes, notamment médicamenteux. • Ils se répartissent en familles (CYP1-2-3) et sous-familles (CYP1A -2C -2D -3A). • Parmi ces sous-familles, les principaux CYP impliqués dans le métabolisme des médicaments sont les suivants : – CYP1A2 – CYP2C8 – CYP2D6 – CYP3A4
Cytochromes
TKI
S
- TKI
CYP - CYP
+
+
TKIInducteurs des CYP TKI
• Majorent la synthèse et l'activité des CYP :
– Alcool (en prise chronique)
– Tabac
– Millepertuis
– Certains médicaments, principalement des anti-infectieux et des
antiépileptiques
• L'induction n'est pas spécifique d'un seul CYP mais concerne
principalement les CYP 2C et 3A.
L'induction est progressive et atteint son maximum en 10 à 15
jours. De la même façon, cet effet disparaît progressivement à
l'arrêt de l'inducteur.CYP Inhibiteurs Inducteurs Substrats à marge T étroite
1A2 énoxacine - alcool (en prise
fluvoxamine chronique) clozapine , théophylline
- tabac
- millepertuis
2C8 gemfibrozil répaglinide
anticonvulsivants : rosiglitasone
carbamazépine
phénobarbital,
2D6 fluoxétine, paroxétine flécaïnide, propafénone
phénytoïne
quinidine métoprolol
anti-infectieux :
thioridazine
rifampicine
rifabutine
3A4 - jus de pamplemousse éfavirenz ergotamine
- amiodarone névirapine dihydroergotamine
- diltiazem, vérapamil griséofulvine amiodarone, disopyramide
antifongiques: midazolam, triazolam, zolpidem
- kétoconazole, itraconazole cisapride
voriconazole, posaconazole Ifosfamide, aprepitant
fluconazole, miconazole ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
ARV : alfentanil, fentanyl, méthadone
- ritonavir, nelfinavir, amprénavir, indinavir, pimozide
atazanavir… sildénafil, tadalafil, vardénafil
macrolides : simvastatine, atorvastatine
- érythromycine, clarithromycine, inhibiteurs de la tyrosine-kinase
josamycine telithromycine
alcaloïdes de l'ergot
vasoconstricteurs
ANSMInhibiteurs des CYP TKI
• Elle est le fait de substances principalement
médicamenteuses :
– Antifongiques azolés, macrolides, inhibiteurs de
protéases, antagonistes des canaux calciques
bradycardisants
– Jus de pamplemousse
• L'inhibition, à l'inverse de l'induction, est spécifique
(un seul CYP), est rapide et répond schématiquement
à deux mécanismes :
– Une réelle inactivation du CYP par l'inhibiteur
– Une compétition au niveau d'un même CYP entre deux
substancesCYP Inhibiteurs Inducteurs Substrats à marge T étroite
1A2 énoxacine - alcool (en prise
fluvoxamine chronique) clozapine , théophylline
- tabac
- millepertuis
2C8 gemfibrozil répaglinide
anticonvulsivants : rosiglitasone
carbamazépine
phénobarbital,
2D6 fluoxétine, paroxétine flécaïnide, propafénone
phénytoïne
quinidine métoprolol
anti-infectieux :
thioridazine
rifampicine
rifabutine
3A4 - jus de pamplemousse éfavirenz ergotamine
- amiodarone névirapine dihydroergotamine
- diltiazem, vérapamil griséofulvine amiodarone, disopyramide
antifongiques: midazolam, triazolam, zolpidem
- kétoconazole, itraconazole cisapride
voriconazole, posaconazole ifosfamide aprepitant
fluconazole, miconazole ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
ARV : alfentanil, fentanyl, méthadone
- ritonavir, nelfinavir, amprénavir, indinavir, pimozide
atazanavir… sildénafil, tadalafil, vardénafil
macrolides : simvastatine, atorvastatine
- érythromycine, clarithromycine, inhibiteurs de la tyrosine-kinase
josamycine telithromycine
alcaloïdes de l'ergot
vasoconstricteurs
ANSMMédecines alternatives • Gingko, ginseng : inhibiteurs enzymatiques • Le taux plasmatique de TKI augmente • Curcuma, thé vert : inducteurs enzymatiques • Le taux plasmatique de TKI diminue • www.hedrine,univ-grenoble-alpes,fr
Monitoring des taux plasmatiques des TKI !
En pratique • Interactions : y penser, les rechercher… • VIDAL, guides de prescription… • Web: GPR, micromedex, thériaque, … • Analyse pharmaceutique
En pratique : TDM • Idéalement dosage en résiduel • Pourquoi? : Survenue de progression, toxicité, observance, interactions… • Comment ? : Tube héparine pour TKI, tube EDTA pour inhibiteurs de mTOR • Cout ? :
Pharmacodynamie
TKI et allongement du QT
van Leeuwen, Lancet Oncol 2014TKI et allongement du QT
van Leeuwen, Lancet Oncol 2014TKI et allongement du QT
ANSMThérapies ciblées
« mabs »Ac monoclonaux « mabs » • Cetuximab ERBITUX* anti-EGFR • Bevacizumab AVASTIN* anti-VEGF • Trastuzumab HERCEPTIN* anti-HER2 • Panitumumab VECTIBIX* anti-EGFR • Rituximab MABTHERA* anti-CD20 • …
Ac monoclonaux « mabs » • Le métabolisme et l’élimination des « mabs » sont similaires à ceux d’une IgG endogène, principalement via un catabolisme protéolytique dans l’ensemble du corps, y compris les cellules endothéliales, et ne sont pas intrinsèquement liés à une élimination rénale et hépatique
Take Home Messages
• Des problèmes d’absorption : attention aux anti-
acides, IPP, ect…
• Des problèmes d’interactions : attention aux
inducteurs et inhibiteurs enzymatiques
• Des problèmes liés à l’élimination rénale : attention
chez les IR
• Quelle dose est vraiment reçue par le patient ??
(idéalement : il faudrait un montitoring des taux
plasmatiques de la molécule)
van Leeuwen, Lancet Oncol 2014Take Home Messages
van Leeuwen, Lancet Oncol 2014Vous pouvez aussi lire
