PRESCRIPTION DES AINS - Dr M. GOURINE

PRESCRIPTION DES AINS

      Dr M. GOURINE

PLAN
1. Introduction: inflammation
2. Définition- types d’anti-inflammatoires
3. Mécanisme d’action
4. Propriétés communes
5. Métabolisme
6. Effets: souhaités; indésirables
Digestifs; rénaux; respiratoires; grossesse
Cutanés, hématologiques,neuro-sensoriels, hépatiques
7. Groupes et classes des AINS
Salicylés; phénylbutazone; indoliques; propioniques; diclofénac; fénamates; oxicams;
Coxibs
8. Interactions médicamenteuses
9. Contre-indications
10. Règles d’usage: avant la prescription, lors de la prescription et surveillance du
traitement.
11. Conclusion

Inflammation

• A quoi ça sert?
• Comment la reconnaître cliniquement?
  ROUGEUR, CHALEUR, DOULEUR,
  OEDEME

ANTI-INFLAMMATOIRES
2 TYPES :
• STEROÏDIENS (CORTICOÏDES)
• NON STEROÏDIENS (AINS):

AINS :
• Ce sont des médicaments ayant une action
  symptomatique contre l’inflammation.

• Ils ont des propriétés :
                             analgésique
                             anti-inflammatoire
                             antipyrétique

Métabolisme de l'acide arachidonique

MECANISME D’ACTION
•   Inhibition enzymatique: les cyclo-oxygénases ou Cox qui interviennent dans la synthèse des
    Prostaglandines.
• types de COX :

     – La COX 1, dite « constitutive » : toujours présente dans l’organisme
     - Le tractus digestif (protection de la muqueuse gastrique),
     - Les reins (vasodilatation de l'artériole afférente) et
     - Les plaquettes (production de TXA2 vasoconstricteur et proagrégant) )
     – La COX 2 ,dite « inductive » :
          • Absente à l’état basal et induite lors de phénomènes inflammatoires.
          • provoquerait la libération des prostaglandines impliquées dans les
            processus de l’inflammation
          • contrôle la synthèse de prostacycline ou PGI2 (prostaglandine
            vasodilatatrice et antiagrégante plaquettaire) par les cellules
            endothéliales

      - La COX 3: isoforme plus récemment identifiée et trouvée en concentration
      importante dans les tissus cardiaque et cérébral (participerait à la transmission
      du message nociceptif et serait bloquée par le paracétamol)

Rappel sur la réaction inflammatoire

               Membrane cellulaire

               Phospholipase A2
                                              Cyclo-oxygénase COX2
                                              Prostaglandines pro inflammatoires

                                              Vasodilatation
                                              Effet algogène

Acide arachidonique                           Effet pyrogène

                                             Cyclo-oxygénase COX1
                                             Prostaglandines physiologiques

                                             Défense de la muqueuse gastrique
                                             Flux sanguin rénal
                                             Agrégation plaquettaire
                                                                                8

Métabolisme de l'acide arachidonique

Types d’AINS
•   Les inhibiteurs sélectifs de la Cox-1:
     – Aspirine : effet antiagrégant plaquettaire à faible dose (< 300 mg/j)
     – flurbiprofène (encore plus sélectif que l'aspirine pour la Cox-1) et ibuprofène, très sélective
       de la Cox-1 mais à faible affinité

•   Les inhibiteurs non sélectifs de la Cox-1: AINS « classiques »: inhibent à la fois la Cox-
    1 et la Cox-2
4 propriétés essentielles : antalgique, antipyrétique, anti-inflammatoire et antiangrégante
plaquettaire.
On distingue:
     – AINS qui inhibent plus préférentiellement la Cox-1 (naproxène, kétoprofène) et des
     – AINS qui inhibent de façon similaire la Cox-1 et la Cox-2 (piroxicam, diclofénac)

•   Les inhibiteurs préférentiels de la Cox-2:
2 molécules, le méloxicam et le célécoxib. Ce dernier est le premier représentant des « coxibs »
développés pour leur sélectivité vis-à-vis de la Cox-2. Ils n'entraînent pas d'inhibition de l'agrégation
plaquettaire

•   Les inhibiteurs sélectifs de la Cox-2. 2 médicaments de cette classe : le parécoxib
    (injectable uniquement) et, plus récemment, l'étoricoxib

INDICATIONS

                       En courte durée :
• arthrites,
• tendinites, lombalgies, périarthrites.

                        Au long cours :
•   Rhumatismes inflammatoires chroniques,
•   Arthroses douloureuses et invalidantes,
•   Polyarthrite rhumatoïde (PR)
•   Spondylarthrite ankylosante (SPA)

Propriétés communes
• Acides faibles, liposolubles, de faible poids moléculaire,
  fortement liés aux protéines plasmatiques.

• Propriétés anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique, et
  pour la plupart, anti-agrégant plaquettaire.

• Inhibent les cyclo-oxygénases et donc la synthèse des
  prostaglandines.

Effets des AINS
• Souhaités: antalgique, anti-pyrétique et anti-
   inflammatoire
• Mais aussi anti-agrégant plaquettaire (augmente risque
   hémorragique (hgie digestive))
• Indésirables:
➢ liés à l’inhibition des PG:
Intolérance digestive:
Effets rénaux; respiratoires; grossesse
➢ Indépendants de l’inhibition des PG
Cutanés ; hématologiques; hépatiques; neuro-sensoriels.

Toxicité digestive
• Complications gastro-duodénales:
    – Troubles dyspeptiques: épigastralgies, nausées, douleurs abdominales
      (10 30% cas)
    – Ulcères gastro-duodénaux:
    – Complications des ulcères: en font la gravité:perforation, saignement.

FDR

❑>65 ans (risque d’hémorragie digestive* 4-5)
❑ATC d’UGD ou d’hémorragie digestive haute
❑AINS à dose élevée ou association de 2 AINS
❑Co-prescription d’aspirine, d’anticoagulants, anti-aggrégants plaquettaires:
majoration du risque hémorragique.

• Complications digestives intestinales:Ulcérations du grêle, du colon.
• Action anti-agrégante plaquettaire:
• AINS non sélectifs: action anti-agrégante plaquettaire due à l’inhibition de
  la synthèse de la thromboxane A2:Hémorragie digestive; hémorragies en
  fin de grossesse.

• EFFETS RENAUX: + rares:
•   Aucun trouble rénal ou HEL sujet sain
•   Si hypoperfusion rénale, l’inhibition des PG VD va entraîner une action anti-
    diurétique et anti-natriurétique.

• Complications possibles:
• Risque d’IRA *3 chez la personne âgée et *15 si interaction
  médicamenteuse
   – IR fonctionnelle avec oligurie et rétention hydrosodée (œdème, HTA)
   – Néphrite interstitielle immuno-allergique (rare)
   – NIA + SN par LGM: évolution favorable à l’arrêt du traitement.
   – Nécrose papillaire.

• BRONCHOCONSTRICTION, ASTHME
• DUREE GESTATION, FERMETURE PREMATUREE DU
  CANAL ARTERIEL

EI indépendants des PG: rares mais
              sévères
• Cutanés:
Réactions allergiques mineures, régressives à l’arrêt du médicament.
Accidents cutanés majeurs, parfois mortels: syndrome de Stevens Johnson,
   syndrome de Lyell.

• Hématologiques: immuno-allergiques: thrombopénie, leucopénie, aplasie
   médullaire.

• Neuro-sensoriels: céphalées, vertiges, sensation de tête vide,
  acouphènes, troubles du sommeil.

• hépatiques: hépatite cholestatique, cytolytique ou mixte

Autres EI des AINS
• Cardiovasculaire:
    – Augmentation de la PA (+ 10 mmHg)
    – Augmentation du RCV
    – AINS sélectifs Cox 2: associés à une augmentation des AVC

• AINS : très prescrits (4-9%)
• Propriétés :
   – antalgiques, antipyrétiques,
   – anti-inflammatoires,
   – Anti-agrégantes plaquettaires
• Nombreux effets secondaires :
   – 25% Effets Indésirables
• Dans le monde:
   – 260 000 hospitalisations et 26 000 décès/an
• Facteurs de risques identifiés :
   – âge, ATCD, co-médications …

CLASSES D’AINS
• Inhibiteurs irréversibles: salicylés
• Inhibiteurs compétitifs réversibles:
✓ Pyrazolés
✓ Indoliques
✓ Propioniques et diclofenac
✓ Fénamates
✓ Oxicams
✓ Autres: nimésulide
• Inhibiteurs sélectifs de la Cox 2 (Coxibs)

CLASSEMENT DES AINS
• Groupe I: risques importants; ½ vie longue: indications les
  plus limitées: phénylbutazone, oxicams et indométacine
• Groupe II: risques acceptables lorqu’on a besoin d’un anti-
  inflammatoire: profènes et fénamates.
• Groupe III: AINS avec toutes indications rhumatologique:
  propioniques
• Groupe IV: AINS à action antalgique à faible posologie:
  compatible avec une large utilisation
• Aspirine
• A part? les inhibiteurs sélectifs de la Cox 2 : célecoxib

I . SALICYLES
• Action anti-inflammatoire, antalgique, anti-
  pyrétique, anti-agrégant.
• ½ vie: 4 heures
• Élimination rénale:
• Utilisation:
  – Antalgique< 2g/j
  – Anti-inflammatoire: 3.5 à 4 g/j
  – Anti-aggrégant plaquettaire:75 à 300 mg/j

• EII communs AINS+
• Particulièrement pour l’aspirine:
  – EII digestifs +++
  – Neuro-sensoriels: acouphènes, hypoacousie,
    vertiges.
  – Cutanés: érythème d’origine allergique, œdème
    de Quincke .
  – Risque hémorragique: TS, interaction++AVK

II. PYRAZOLES: la
               phénylbutazone
• Indication: Spondylarthrite Ankylosante
• Pharmacocinétique:
   – ½ vie longue; métabolisme hépatique, élimination rénale
   – Rémanence d’effet:7 à 10 jours.
• Effets indésirables: en + des EI communs aux AINS:
   – Hématologique: agranulocytose,thrombopénie,anémie
   – Risque digestif:++
   – Rétention hydrosodée, troubles neurosensoriels,
     hépatites.

Phénylbutazone:
1. Présentation: cp 100 mg, suppo 250 mg
2. Posologie: 300 mg/ j ; maximum 600 à 1200
    mg
• Dose la plus faible possible.
3. CI:
CI aux AINS
Atteinte hépatique

III. INDOLIQUES: indométacine
• ½ vie brève (4h)
• Modification des concentrations plasmatiques:
  fonction: dosage, heure de prise, alimentation,
  galénique, heure de prise

• Métabolisme hépatique; cycle entéro-hépatique;
  métabolites inactifs.

• AI puissant, de référence, antalgique, antipyrétique

• Présentation: Indocid* gel 25mg; suppo 50, 100
  mg; chrono-indocid* inj 50mg IM

• EI : communs aux AINS
  Insister sur EII digestifs, neurosensoriels
  (fréquents); IR fonctionnelle.
• Posologie: 100 à 150 mg/j

• Indications: « larges » mais attention à la
  tolérance.

IV. PROPIONIQUES
• Pharmacocinétique: kétoprofène: ½ vie courte;
  naproxène: ½ vie longue
• Élimination rénale.
• EI: communs aux AINS + gastralgies, nausées,
  céphalées, vertiges.

•   Présentation: gel 50 mg; suppo 100 mg; inj IM 100mg.
•   Profénid LP 200 1 prise / j
•   Posologie: 150 à 300 mg/j
•   EII: gastralgie, nausées, céphlées + EI communs AINS

De la même famille:
• Ibuprofène (brufen*)

• FENAMATE:
AINS d’action locale: prendre en compte les E
  généraux
• Acide niflumique: niflugel*, nifluril*

V. DICLOFENAC
• Cp 25 mg; 50 mg; 75 mgLP; suppo 100 mg; IM
  75 mg.
• Posologie: 150 mg max.
• Alternative à l’indométacine et aux
  propioniques.
• Tolérance comparable à celle des AINS
  récents: digestifs, cépahalées, vertiges,
  allergies.
• CI: AINS

VI. OXICAMS: piroxicam (feldène*,
          cycladol*)
• ½ vie longue: 36 h+++
• Action prolongée
• 1 prise/j
• Élimination rénale sous forme inactive.
• Posologie: toutes présentations prolongées
Gel 20 mg; cp 20 mg; IM 20 mg; suppo 20 mg
• Dose proposée: 20 mg/j
• EI: allergies cutanées+++; EI digestifs à risque
  élevé.

• Indications: restreintes au traitement
  symptomatique de l’arthrose (hanche et
  genou), SPA, PR
• Si AINS indiqué, le piroxicam n’est prescrit qu’
  en seconde intention
• APPARENTES:
  – Tenoxicam (tilcotil*) cp 20mg, suppo 20 mg :1
    prise /j
  – Meloxicam (mobic*)cp 7.5 et 15 mg

VII. INHIBITEURS SELECTIFS DE LA
            COX 2: les Coxibs
• Célécoxib (célébrex*) inhibe 100-400 fois plus
  COX2
• demi vie 10-14 h
• Arthrose : 200 mg/j
• PR : 200-400 mg/j en 1 à 2 prises
• aussi efficace qu’AINS classiques
• Meilleure tolérance digestive
• Dyspepsie?
• Rashs ?

CONTRE-INDICATIONS
• Allergie connue aux AINS ou à l’aspirine.
• Antécédent récent ou ulcère gastro-duodénal évolutif.
• Asthme à l’aspirine et allergie croisée aux
  AINS(syndrome de Fernand-Vidal).
• Insuffisance rénale, insuffisance hépatique,
  insuffisance cardiaque.
• Grossese au 3ème trimestre, allaitement.
• Maladies hémorragiques.
• Erysipèle, cellulite infectieuse (risque de fasciite
  nécrosante).

Contre-indications spécifiques

Coxibs et diclofénac sont contre-indiqués en cas de :
  – Cardiopathie ischémique avérée,
  – Artériopathie périphérique,
  – Antécédent d'AVC (y compris accident ischémique
    transitoire).

L' étoricoxib est contre-indiqué en outre en cas d'HTA
non contrôlée.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Comment manipuler les AINS?

1. AVANT DE PRESCRIRE
• Évaluer le risque digestif
Atc de saignement digestif ou de perforation; atc d’UGD ou
   d’hémorragie.
• Évaluer le risque cardio-vasculaire:
Possibilité de rétention hydro-sodée: attention en cas d’HTA, IC,
   œdème.
Faible augmentation du risque thrombotique artériel par les AINS
Coxibs contre-indiqués si cardiopathie ischémique avérée,
   artériopathie périphérique, atc d’AVC (y compris AIT)
• Évaluer le risque rénal:
Attention chez les patients sous diurétiques, avec risque
   d’hypovolémie ou altération de la fonction rénale (possibilité d’IRA
   pr inhibition des prostaglandines).

2.LORS DE LA PRESCRIPTION
•   Choix de l’AINS: En fonction du profil de sécurité d’emploi du médicament et des facteurs
    individuels.

•   Respect des indications et de la posologie: Dose minimale efficace, période la plus courte

•   Respect des contre-indications: pas d’AINS conventionnels ni de Coxibs en cas de:
     –   Ulcère peptique évolutif ou de saignement gastro-intestinl.
     –   Atc de saignement digestif ou de perforation survenu lors d’un trt AINS
     –   IC sévère
     –   À partir du 6ème mois de grossesse.
     –   Célécoxib CI si grossesse et chez les femmesen âge de procréer.

•   Respect des précautions d’emploi
     –   Pas d’AINS ni de Coxibs si risque d’IR fonctionnelle:sujet âgé, hypovolémique, traité par diurétiques, IEC ou
         ARA2.
     –   Prudence lors de prescription d’AINS chez patients atteints de MICI (RCH ou maladie de Crohn)

•   Prendre en compte le risque d’interactions médicamenteuses

3. SURVEILLANCE DU TRAITEMENT

• Rechercher les effets indésirables, en particulier digestifs:
• La survenue d’épigatralgies, ou de symptômes digestifs
  imposent l’arrêt du traitement.
• Si atc de maladie coronarienne et prescrition de Coxibs, être
  attentif à une aggravation clinique , arrêt des AINSet
  réévaluation de la pathologie concernée
• Être attentif aux éventuelles manifestations cutanées:
  possibilités de dermatites exfoliatrices, de syndrome de
  Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.
• Arrêt du traitement dès apparition de rash cutané, de lésions
  muqueuses, ou toute autre manifestation d’hypersensibilité.

conseils
• Règles de prescription : la plus faible possible, le moins
  longtemps possible

• Prise au milieu des repas

• Boire beaucoup si utilisation chronique (pb rénaux)
  attention en particulier chez le sujet âgé

• Si un AINS est inefficace il est licite d’en prescrire un
  autre

• Associer 2 AINS n’est pas recommandé

Conclusion

• Propriétés anti-inflammatoire, antalgique et
  antipyrétique
• Effets secondaires nombreux, parfois sévères:
  digestifs, rénaux, cardio-vasculaires,
  hématologiques, cutanés…
• Nombreuses interactions médicamenteuses
• Respect des contre-indications!!
    SURVEILLANCE ET VIGILANCE PENDANT LA
                    PRESCRIPTION!!