BIPHOSPHONATES, VITAMINE D ET CALCIUM : QUELS RÔLES POUR QUELS EFFETS ? - M.SERRAR & G. GUTIERREZ Lyon, 15 juin 2013

BIPHOSPHONATES, VITAMINE D ET
CALCIUM : QUELS RÔLES POUR QUELS
            EFFETS ?

       M.SERRAR & G. GUTIERREZ
           Lyon, 15 juin 2013

APPARITION DE LA MÂCHOIRE AU
       COURS DE L’EVOLUTION
• L’apparition de la mâchoire marque une étape
  majeure dans l’évolution des Vertébrés car cette
  innovation leur a permis d’acquérir une force de
  prédation à tel point que les animaux qui en étaient
  dépourvus ont été quasiment tous éteints

• L’apparition de la mâchoire a été observée pour la
  première fois chez les poissons il y a un peu plus de
  400 millions d’années.

APPARITION DE LA MÂCHOIRE AU
          COURS DE L’EVOLUTION
• Les études paléontologiques des
  poissons sans mâchoire (Agnaths) et
  notamment les galéaspides, juste avant
  l’apparition des gnathostomes (poissons
  à mâchoire) montrent un état
  intermédiaire caractérisé par la présence
  chez ces galéaspides de tous les
  éléments      anatomiques      présageant
  l’apparition des futures mâchoires c’est-
  à-dire un crâne avec plusieurs cavités où
  sont placés le cerveau, l’oreille interne,
  les yeux et les organes olfactifs
  complètement séparés de l’hypophyse

APPARITION DE LA MÂCHOIRE AU
         COURS DE L’EVOLUTION
• Les Conodontes sont considérés comme les
  premiers      Vertébrés     apparentés    aux
  Gnathostomes.
• L’étude des fossiles des Conodontes montrent :
   – Deux lèvres supérieures portant chacune une dent
   – Une langue ornée d’un ensemble de « dents »
     pointues
• Cette langue repose sur un support
  cartilagineux avec des muscles permettant
  ainsi un mouvement d’avant en arrière et vice
  versa. Cette façon primitive de manger
  ressemble à celle des lamproies actuelles

SPECIFICATION DES CELLULES
               MANDIBULAIRES
• Différenciation des différents tissus de la mandibule à partir des
  cellules ectomésenchymateuses dérivant de la crête neurale
  crânienne.
• Les cellules ectomésenchymateuses sont capables de se
  différencier en plusieurs types cellulaires constituant les
  différents tissus ; odontoblastes, (dentine), ostéoblastes (os) et
  chondrocytes (cartilage)
• Les gènes Lhx6 (Limdomain Homeobox) et Lhx7 sont exprimés
  uniquement par les cellules de l’épiderme oral responsables de
  la formation des dents.
• Les cellules exprimant le gène Gsc se différencient en cellules du
  squelette (os, cartilage).

OSTENECROSE DE LA MÂCHOIRE
           Définition

Les patients traités avec les biphosphonates en absence de
radiothérapie de la sphère cranio-faciale avec :
• Exposition d’os maxillaire nécrosé
• Absence de cicatrisation après 8 semaines

OSTEONECROSE DE LA MÂCHOIRE
         Signes cliniques

• Douleur localisée
• Ulcération des tissus mous avec des œdèmes
• Os nécrosé d’aspect compact, blanc jaunâtre ou grisâtre

BIPHOSPHONATES
                 Structure
• Ce sont des analogues du pyrophosphate

BIPHOSPHONATES
               Différents types
    Bip       Nom commercial       Amino-          Voie
                               biphosphonate   administration
 Etidronate      Ditronel          Non             Orale
Clodronate      Clastoban          Non           Orale/IV
Tiludronate       Skelid           Non             Orale
Pamidronate       Aredia           Oui              IV
Alendronate      Fosamax           Oui             Orale
Zolédronate      Zometat           Oui              IV
Risédronate      Actonel           Oui             Orale
Ibandronate     Bondronat          Oui             Orale

BIPHOSPHONATES
                 Indications

• Ostéoporose
• Maladie de Paget
• Ostéolyse induite par les tumeurs malignes

BIPHOSPHONATES
             Mécanismes d’action
• Inhibition du remodelage osseux :
   – Fixation des Bip sur la surface osseuse au niveau des
     lacunes de résorption des ostéoclastes
   – Inhibition de l’activité ostéoclastique
   – Induction de l’apoptose des ostéoclastes
• Inhibition de l’angiogenèse :
   – Diminution de l’expression du VEGF (vascular endothelial
     growth factor)
   – Inhibition de l’adhésion et de la migration des cellules
     endothéliales

POURQUOI LES BIP INDUISENT-
      ELLES L’OSTEONECROSE ?
• Diminution des capacités de cicatrisation de l’os
  maxillaire
• Inhibition du processus de réparation des microfractures
  dues à la mastication
• Amplification de l’ONM suite à un traumatisme
  (extraction dentaire)

VITAMINE D
• Vitamine D2 (ergocalciférol)
   – Présente dans certaines plantes
   – Produite à l’échelle commerciale par irradiation de la
     levure de bière
• Vitamine D3 (cholécalciférol)
   – Sources animales (poissons, jaune d’œufs, foie etc.)
   – Produite par la peau en réponse aux UVB
• Les 2 vitamines D2 et D3 peuvent être utilisées comme
  compléments.

VITAMINE D
                  Métabolisme
• Conversion des 2 vitamines D en 25-hydroxyvitamine D
  [25(OH) D] au niveau du foie
• Mesure de 25(OH) D dans le sérum comme indicateur
  du statut de vitamine D
• Conversion de 25(OH) D en 1,25(OH)2 D au niveau des
  reins
• 1,25(OH)2 D est la forme biologiquement active

VITAMINE D
          Vitamine ou hormone ?
• 1,25(OH)2 D est considéré aujourd’hui comme une
  hormone :
   – Similitudes de structure avec les hormones
     stéroïdiennes
   – Effets à distance
   – Effets à faible concentrations (picogrammes)

VITAMINE D
                 Effets biologiques
•   Augmentation de l’absorption intestinale du calcium
•   Augmentation de la réabsorption rénale du calcium
•   Prévention des fractures mais à forte dose (>800UI/j)
•   Baisse du taux de mortalité cardiovasculaire
•   Diminution du risque de cancer

RÔLES DU CALCIUM DANS
             L’ORGANISME
• Second messager d’un événement extracellulaire
• Stabilisation du tissu conjonctif
• Digestion des nutriments (nucléases, protéases,
  saccharases, etc.)
• Activité musculaire (contraction)
• Activité nerveuse (excitation)
• Coagulation sanguine
• Polarisation et migration cellulaires

DIFFERENTES FORMES DE
                CALCIUM
• Hydroxyapatite (os)
• Calcium sanguin :
   – Libre (45%)
   – Fixé aux protéines (45%)
   – Sels (10%)

QUE SE PASSE-T-IL LORS D’UNE
           HYPOCALCEMIE ?
• L’homéostasie calcique est régulée de manière à maintenir stable
   le taux physiologique du calcium dans le sang
L’hypocalcémie a pour effet :
• Induction de la sécrétion de l’hormone parathyroïdienne
• Stimulation réabsorption rénale du calcium
• Stimulation de la résorption osseuse
• Augmentation de la production de la forme active de la vitamine
   D [1,25(OH)2D]
• Activation des récepteurs de la vitamine D (VDR) :
    – Augmentation de l’absorption intestinale du calcium
    – Induction de la résorption osseuse

LA VITAMINE D PEUT-ELLE INDUIRE
   UNE RESORPTION OSSEUSE ?

RÔLES DE LA VITAMINE D DANS LA
     MINERALISATION OSSEUSE
• L’ultime rôle de la vitamine D est de maintenir
  l’homéostasie calcique dans le sang
• Sur l’os, la vitamine D peut avoir 2 effets opposés :
   – Effet biominéralisant si l’apport en calcium est suffisant
   – Effet déminéralisant si l’apport en calcium est insuffisant

HOMEOSTASIE OSSEUSE

• Homéostasie calcique :
  – Apport suffisant en calcium
  – Vitamine D
• Homéostasie cellulaire :
  – Perturbation par les biphosphonates
  – Rétablissement par Dictyolone