Projet financé avec les fonds de recherche de : Dr Gilles Soulez
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Projet financé avec les fonds de recherche de : Dr Gilles Soulez
Evaluation preclinique d’un gel embolisant et sclérosant pour le traitement des insuffisances veineuses Maîtres de stage : Dre Gilles Soulez et Sophie Lerouge Durée : 8 semaines Introduction : aux États-Unis, 23% des patients ont une insuffisance veineuse des membres inférieurs et 6% une forme sévère avec changement cutané incluant la présence d’ulcérations.1 Les varicosités sont souvent la cause de douleur, arrêt de travail et détérioration de la qualité de vie.2 Au niveau des membres inférieurs, les varices sont liées à une incompétence au niveau de la veine saphène interne (VSI) ou externe (VSE).2 Chez les femmes, le reflux au niveau des veines ovariennes cause le syndrome de congestion pelvienne (SCP) qui est la source de douleurs pelviennes et aussi de point de fuites occasionnant des varices des membres inférieurs. 3 Le SCP est observé chez 15% des femmes âgées de 18 à 50 ans aux USA.3 Chez l’homme, le reflux au niveau de la veine spermatique cause des varicocèles qui sont la source de douleur lors de l’exercice. Environ 9 à 15% des hommes sont affectés par cette condition qui est aussi la cause la plus fréquente d’infertilité.4 Le traitement actuel des veines variqueuses est actuellement sous optimal. Un type de traitement consiste à injecter une mousse sclérosante sans occlusion mécanique ce qui conduit à des récidives dues à des recanalisations de la veine incompétente.7 Selon le territoire impliqué, différentes approches mécaniques ont été proposées pour occlure la veines (stripping chirurgical, ablation thermique (laser), ligature endoscopique, colle de cyanocrylates, coils et plugs endovasculaires). Cependant, ceci ne permet pas de scléroser la veine ce qui peut conduire à des recanalisations et ne traite pas non plus les varicosités distales.3,7-10 Les veines ont un important potentiel de recanalisation tel qu’observé après les thrombophlébites.11 Nous avons établi le rôle de la couche endothéliale dans ce phénomène recanalisation 12-15. Dans ces modèles, une occlusion durable était obtenue lorsque l’on combine une occlusion mécanique et une ablation endothéliale à l’aide d’agents sclérosants.16 Pour induire une occlusion durable, nous avons développé et breveté un agent sclérosant et embolisant fait de chitosan et sodium tetradecyl sulfate (CH-STS). 17 (US8840867B2). Ce gel est aussi radio-opaque et visible sous ultrason. Le but du projet est de tester la sécurité et efficacité du gel dans un modèle porcin. Objectifs: Démontrer que les formulations CH-STS peuvent induire une occlusion sûre et efficace de veines normales avec des anatomies similaires à celles de l'abdomen, du bassin et des veines des membres inférieurs dans un modèle porcin.
Méthodes : Le modèle porcin est le modèle le mieux adapté pour tester les différentes situations anatomiques pertinentes à nos applications cliniques.68,69 Les veines saphènes du porc sont plus petites que les veines saphènes humaines alors que les veines épigastriques ont une longueur et un diamètre similaires à ceux des veines saphènes humaines. Elles étaient auparavant utilisées avec succès pour tester l'ablation thermique .27,70 Concernant les veines ovariennes et spermatiques, les porcs ont la même anatomie que l'homme.71,72 Le diamètre sera plus petit que les veines incompétentes (4-5 contre 8- 12 mm) mais il permettra d'évaluer le reflux dans l'anastomose tubo-ovarienne pour les porcs femelles et le plexus pampliniforme pour les mâles. Pour simuler de grosses veines dilatées, saphènes, ovariennes et spermatiques, nous injecterons également la veine jugulaire commune qui a le même diamètre. Il permettra également d'évaluer le reflux de gel dans les veines jugulaires externes et communes. Dix porcs de 50 kg seront enrôlés (5 mâles et 5 femelles). Pour limiter la dose totale de gel CH- STS, éviter de créer une hypertension veineuse et disposer d'une veine témoin pour l'analyse finale, nous attribuerons au hasard le côté embolisation (droit ou gauche). La veine spermatique et ovarienne (des deux côtés) sera accessible par un accès veineux fémoral et sera cathétérisée de manière supersélective avec un cathéter à 4 French et un microcathéter à lumière interne de 0,027. L'accès à la veine épigastrique sera effectué par ponction directe sous guidage échographique.68 Premièrement, une formulation proximale de CH-STS sera injectée à environ 5 cm en distal de l'origine de la veine ou site de ponction (épigastrique). Une compression externe sera appliquée sur la partie proximale de la veine jugulaire qui a un débit plus élevé que les veines incompétentes. Après 5 minutes de gélification, le cathéter sera avancé dans la partie distale de la veine et la formulation distale sera injectée. La formulation abdominale plus radio-opaque sera injectée dans les veines ovariennes, spermatiques et aussi des branches distales de la veine iliaque interne tandis qu’une solution moins radio-opaque sera injectée dans les veines épigastriques et jugulaires bien visibles sous échographie. La thrombose veineuse, la diffusion du gel et la présence éventuelle de migration du gel seront évaluées sur une boucle de fluoroscopie, des acquisitions DSA et CBCT. L'indice d'échogénicité sera évalué dans les veines épigastriques et jugulaires. Les porcs seront suivis pendant un mois. Des échantillons de sang seront prélevés à 1, 15, 30 min, à 1, 3, 6 H et 1, 2, 3, 4, 5 J et 2, 3 et 4 semaines pour évaluer la libération systémique de STS. La concentration de STS sera mesurée pour chaque échantillon à l'aide d'une électrode de surfactant et d'un potentiomètre.73 La formule sanguine, l'albumine, la créatinine, les électrolytes, la transaminase, la bilirubine, le fibrinogène et la CRP seront évaluées à partir du point temporel de 24H. Avant le sacrifice, les procédures d'imagerie seront répétées (US, DSA, CT) pour évaluer l'occlusion veineuse, la migration du gel et la visibilité du gel. Ensuite, les veines embolisées et témoins, les poumons seront prélevés et analysés pour la macroscopie et l'histologie. Le degré
d'occlusion vasculaire, le score d'inflammation et la présence de migration de gel (poumon) seront comparés. L'histologie sera réalisée après coloration à l'hématoxyline et à l'éosine et au trichrome de Masson pour l'évaluation de la fibrose. a- Les immunocolorations d'actine musculaire lisse (a-SMA) et de facteur VIII seront utilisées pour évaluer les lésions veineuses intimales et médiales, et évaluées quantitativement dans toutes les sections. Les poumons, le foie et la rate seront également prélevés pour identifier les dommages potentiels. Rôle de l’étudiant : L’étudiant sera en charge avec l’équipe vétérinaire de collecter les données de sécurité (biologiques, hématologiques et cliniques. En collaboration avec l’équipe de radiologie interventionnelle, il sera en charge de collecter les données d’efficacité en imagerie (angiographie et échographie Doppler): occlusion veineuse, radio-opacité et de sécurité (migration du gel). Bibliographie : Les références de l’équipe sont en gras 1. Kaplan RM, Criqui MH, Denenberg JO, Bergan J, Fronek A. Quality of life in patients with chronic venous disease: San Diego population study. J Vasc Surg 2003;37:1047-53. 2. Gloviczki P, Comerota AJ, Dalsing MC, et al. The care of patients with varicose veins and associated chronic venous diseases: clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American Venous Forum. J Vasc Surg 2011;53:2S-48S. 3. Brown CL, Rizer M, Alexander R, Sharpe EE, 3rd, Rochon PJ. Pelvic Congestion Syndrome: Systematic Review of Treatment Success. Semin Intervent Radiol 2018;35:35-40. 4. Aziz N, Agarwal A, Nallella KP, Thomas AJ, Jr. Relationship between epidemiological features and aetiology of male infertility as diagnosed by a comprehensive infertility service provider. Reprod Biomed Online 2006;12:209-14. 5. de Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2005;43:167-76. 6. Merli M, Nicolini G, Angeloni S, et al. Incidence and natural history of small esophageal varices in cirrhotic patients. J Hepatol 2003;38:266-72. 7. Balint R, Farics A, Parti K, et al. Which endovenous ablation method does offer a better long-term technical success in the treatment of the incompetent great saphenous vein? Review. Vascular 2016;24:649-57. 8. He G, Zheng C, Yu MA, Zhang H. Comparison of ultrasound-guided endovenous laser ablation and radiofrequency for the varicose veins treatment: An updated meta-analysis. Int J Surg 2017;39:267-75. 9. Aurshina A, Ascher E, Mount L, Hingorani A, Marks N, Hingorani A. Success rate and factors predictive of redo radiofrequency ablation of perforator veins. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 2018;6:621-5. 10. Chan YC, Law Y, Cheung GC, Cheng SW. Predictors of Recanalization for Incompetent Great Saphenous Veins Treated with Cyanoacrylate Glue. J Vasc Interv Radiol 2017.
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