"Si gras ou fibreux tu as le foie, voici ce que faire tu dois" - Prof. Laurent Spahr Service de Gastroentérologie et d'Hépatologie HUG Genève ...

 
"Si gras ou fibreux tu as le foie, voici ce que faire tu dois" - Prof. Laurent Spahr Service de Gastroentérologie et d'Hépatologie HUG Genève ...
«Si gras ou fibreux tu as le
 foie, voici ce que faire tu
            dois»
                  Prof. Laurent Spahr
      Service de Gastroentérologie et d’Hépatologie
                     HUG Genève

 Séminaire      Congrès Médical du Praticien QUADRIMED 2020
                     Crans-Montana
"Si gras ou fibreux tu as le foie, voici ce que faire tu dois" - Prof. Laurent Spahr Service de Gastroentérologie et d'Hépatologie HUG Genève ...
Petit quizz de mise en bouche, partie 1
                          Affirmation (s) juste (s) = ?
•   La stéatose hépatique non alcoolique (ou NAFLD) affecte 5-10% de la population
    générale dans les pays Occidentaux

•   La lésion histologique hépatique qui est principalement associée au pronostic de la
    NAFLD est la fibrose

•   Les tests hépatiques et la mesure d’élastométrie (Fibroscan) ont remplacé la biopsie de
    foie dans le diagnostic de NASH

•   Les lipides sont les composants alimentaires les plus toxiques pour le développement
    de la maladie du foie gras

•   Une consommation de 20gr d’alcool/j (2 unités) est recommandée chez tout patient avec
    comorbidités métaboliques, à but préventif d’évènement cardiovasculaire

•   Les statines sont contre-indiquées chez les patients avec stéatose hépatique

•   Lors de NAFLD, le pronostic est surtout influencé par les évènements cardiovasculaires
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Petit quizz de mise en bouche, partie 2
     Quelle anomalie biologique n’est pas observée chez les
                  patients avec une NAFLD?

A.   Elévation des transaminase prédominant sur l’ALT
B.   Hyperferritinémie
C.   Score d’insulino-résistance HOMA > 2
D.   Coefficient de saturation de la transferrine > 45%
E.   Phosphatase alcaline < 1.5 N
F.   Acide urique élevé

                           Réponse: D
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La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD)

      Définition:                       Facteurs liés à la progression
Stéatose dans > 5% des    Foie normal
     hépatocytes                        •   Résistance à l’insuline
                                        •   Surpoids
                                        •   Syndrome métabolique
                                        •   Facteurs ethniques
                                        •   Facteurs génétiques
       Exclusion:                       •   Sexe
Autres maladies de foie                 •   Alimentation
                                        •   …

                          Foie gras
                                            EASL, J Hepatology, 2016
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La NAFLD, quelle définition?
• Histologique: “steatosis in >5% of hepatocytes according to histological
  analysis or by a proton density fat fraction >5.6% assessed by proton
  magnetic resonance spectroscopy”

• “Non-alcoolique”: Consommation OH de < 20g/j pour les femmes, < 30g/j
  pour les hommes

• Exclusion raisonnable d’autres causes d’hépatopathies: OH, HCV, HBV,
  médicamenteux (ex: méthotrexate), hémochromatose et d’autres causes
  plus rares selon l’anamnèse et les facteurs de risque

• Nouveau nom? “Metabolic liver disease ”?

                                             Courtesy slide: PD Dr. N. Goossens HUG
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Le foie gras non-alcoolique (NAFLD*)
Sa prévalence augmente en parallèle avec le syndrome métabolique
                  et ses différents composants

  • Augmentation
     • ingesta caloriques                             OBESITE
     • graisses saturées
     • fructose                                        NAFLD
  • Sédentarité

                                                 * non alcoholic fatty liver disease

        Barrera et al. Clin Liv Dis 2014; EASL-EASD-EASO Guidelines J Hepatol 2016
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Le foie gras non-alcoolique et sa progression

NAFL: Foie gras
  «simple»
                                       Carcinome
                                     hépatocellulaire
                                         (CHC)

 Stéatohépatite
(NASH) et fibrose

    Cirrhose

                                           Adapté de Drew, Nature 2017
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Augmentation de l’IMC mondial
                              Men            Women

   Modélisation : 2030 par rapport à 2015
   NASH                      +63%
   Cirrhose compensée        +163%
   Cirrhose décompensée +180%
   CHC                       +146%
   Nombre de greffe foie     +59%

                                                     NCD-RisC, Lancet 2016
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Prévalence élevée de la NAFLD en Europe

    Younossi et al. Hepatology 2016
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La fibrose hépatique est associée à la survie à long terme

        Cause de mortalité: cardiovasculaire 38%, cancer 19%, cirrhose 8%, CHC 1%
            Prédicteurs indépendants: fibrose, diabète, tabac, absence statine
                                                                 Angulo et al, Gastro, 2015
Le foie gras non-alcoolique (NAFLD)
                           Dépistage systématique?
                        NON                                                                  OUI
       • Coûts, performance des tests                                        • Confirmer le diagnostic de NASH
         diagnostiques                                                           • Intensification de prise en
       • Risque biopsie de foie                                                     charge
       • Pas de traitement                                                   • Stade de l’hépatopathie (fibrose)
         médicamenteux efficace                                                  • Dépistage du CHC

               Recommendations
               All individuals with steatosis should be screened for features of
               MetS, independent of liver enzymes. All individuals with
                                                                                      A         1
               persistently abnormal liver enzymes should be screened for
               NAFLD
               In subjects with obesity or MetS, screening for NAFLD should be part
               of routine work-up. In high-risk individuals* case  finding
                                                               a search forof         A         2
               advanced disease is advisable

*Aged >50 years, T2DM, MetS
EASL–EASD–EASO CPG NAFLD. J Hepatol 2016;64:1388–402
•   Homme de 53 ans, suivi annuel                              Mr. Benito G. 54 ans
•   ATCD:
     • Cardiopathie ischémique (stent 2018)
     • HTA
     • Obésité (105 kg pour 170 cm, IMC 35.1 kg/m2)
     • SAOS non appareillé
•   Médic: lisinopril, ASA, ..ne souvient pas des autres..
•   Socio-prof: divorcé, vit seul, agent commercial
•   Habitudes: OH 12 U/ sem, ancien 15 UPA. Café: 3-6/j.
    Sodas: ~ 4 canettes/j. Repas: cantine
•   Status: TA 129/80, tour taille 98 cm. Pas ictère, pas
    angiomes stellaires. Flèche hépatique 17 cm, palpation..
•   Labo:
     – Hb 145 g/L, thrombos 148 G/L, Quick 90%, INR 1.1
     – AST: 52; ALT: 48; GGT 2.2 N, PhAlc N, bilirubine tot
        10 umol/L (N)
     – Albumine 34g/L
     – TGL 2 mmol/L (N:
En ce qui concerne son foie, je propose :

A. Conseils hygiéno-diététiques et revoir dans 1 an

B. Un bilan de maladie hépatique (HBV, HCV, bilan
   ferrique).

C. Une biopsie hépatique d’emblée

D. Une imagerie hépatique

E. Doser l’HbA1c

F. Une mesure de l’élasticité du foie serait utile pour
   m’orienter
Mr G. Bilan complémentaire

Echographie abdominale:
• Foie non dysmorphique, hyperéchogène suggérant
  une stéatose.
• Taille rate limite sup (13cm), pas d’ascite
• Elastométrie par Fibroscan: 12.1 kPa

Bilan biologique complémentaire:
• HBsAg négatif, Anticorps anti-HBs positifs
• Sérologie HCV négative
• Ferritine 598, saturation transferrine 25%
• HbA1c: 7.2%
A ce stade, quelles sont les propositions correctes?

• A. il faut éliminer les causes secondaires de stéatose

• B. Les tests sanguins (tests hép, tests de fibrose) ne
  sont d’aucune utilité pour estimer le risque de fibrose
  hépatique avancée
• C. Déterminer le stade de fibrose hépatique est utile
  pour proposer un schéma de surveillance des
  patients avec NAFLD

• D. Ce patient a certainement une NASH ET une
  hémochromatose héréditaire
Liste (non exhaustive) des causes secondaires de
                          stéatose
• Médicaments
   • Stéroïdes, amiodarone, tamoxifène, anti-rétroviraux, …
• Nutritionnelles/chirurgicales
   • Nutrition parentérale complète, jeûne prolongé, malnutrition
     protéique, ..
• Génétiques / métaboliques
   • Synd. ovaires polykystiques, hypobétalipoprotéinémie,
     hypothyroidie, Cushing, …..
• Toxines industrielles….
TESTS NON INVASIFS DE FIBROSE ET NAFLD

NAFLD fibrosis score
Âge, BMI, hyperglycémie/diabète, AST, ALT, plaquettes, albumine

Seuil inférieur : < -1.455     VPN 90% (Exclure une fibrose hépatique
                                       avancée F3-4)
Seuil supérieur: > 0.676       VPP ~65% (Prédit une fibrose hépatique
                                       avancée)

FIB-4
Âge, AST, ALT, plaquettes (âge x AST/ plaquettes (G/L) x ALT)
Seuil inférieur : < 1.30      VPN 90% (permet d’exclure une fibrose
                              hépatique avancée F3-4)
Seuil supérieur: > 2.67       VPP ~65% (prédit une fibrose
                              hépatique avancée)

      Zone grise entre ces seuils = diagnostic
                    indéterminé
Evaluation non-invasive de la fibrose par élastométrie hépatique
                           Fibroscan ®                                  Meta-analysis: pooled AUROC for advanced fibrosis
                                                                                            in NAFLD =
                                                                                          0.94 (0.90–0.99)

                                                                                          Zone grise: 7.9-9.6 kPa

Recommendations
Biomarkers, fibrosis scores, and transient elastography,
are acceptable non-invasive procedures to identify
those at low risk of advanced fibrosis/cirrhosis           A   2

Biomarkers/scores PLUS transient elastography might
confer additional diagnostic accuracy and reduce need      B   2
for liver biopsy                                                        < 7.9 kPa: VPN 90%
                                                                        > 9.6 kPa: VPP ~67%

             Myers et al. Hepatology 2011; Musso et al, Ann Med, 2011      EASL–EASD–EASO CPG NAFLD. J Hepatol 2016;64:1388–402
Diabète, obésité, altérations            Stéatose (US) + TH anormaux                         Cause 2nd de stéatose?
                               métaboliques                                                                          Alcool?

                                                                             NAFLD
                                                                                                                 NAFLD fibrosis score
                                                                Fibrose hépatique significative?                 FIB-4
                                                                                                                 …

                  •    0.672 (>0.12 si > 65 ans)
                  •    2 si > 65 ans)
                                                                     •       90%                                                                                                     VPP 75-90%

                              55-85%                                            ~30%                                                          12-15%

                                                                                                                                         haut risque
                      faible risque                         Avis spécialisé (autre test non invasif
                                                      (ex: Fibroscan), biopsie de foie, type de suivi, …                                  Biopsie de foie
                      Répéter à 2 ans

Adapté de : Vilar-Gomez E, Chalasani N.   J Hepatol 2018;68:30515       2017 European Association for the Study of the Liver
Mr Benito G. Biopsie hépatique
Fibrose perisinusoidale extensive (Trichrome de Masson)   Steatose, infiltrat inflammatoire, corps de Mallory-Denk

           Patho Clinique HUG   L.Rubbia-Brandt                     Centre HépatoBiliaire Paul Brousse France
Proposition de schéma de surveillance
          (imagerie) de patients avec NAFLD

Stade de fibrose (tests    Existe-t-il des facteurs de risque de     Rythme de
non invasifs ou histo)          progression de la fibrose           surveillance
        F0-F1                                       NON            Tous les 3 ans
                                                    OUI            Tous les 2 ans
          F2                                        NON            Tous les 1-2 ans
                                                    OUI                annuel
          F3                                                           annuel
     F4 / cirrhose                                                   semestriel

                          J.Boursier JFOD 2019 (Post’U) NAFLD
Diagnostic (PBF): fibrose extensive + NASH
Pour la prise en charge de la NAFLD, je propose :

A. Le MUST: une augmentation de l’activité physique
   et une diminution des apports alimentaires (le type
   de régime n’a pas d’importance)
B. Une perte de poids de 7-10% est associée à une
   chance de > 60% de guérison de la NASH
C. Il faut arrêter de consommer café et sodas
D. La consommation d’alcool modérée de Mr G. peut
   être poursuivie sans risque pour son foie
E. Le curcumin et les acides gras polyinsaturés sont
   les nouveaux traitements médicamenteux
   efficaces de la NASH
F. Une chirurgie bariatrique, envisageable chez Mr
   G., permet une résolution de la NASH dans > 80%
   des cas une année post op.
NASH et mesures hygiéno-diététiques

                                                       16%           18%          16%           45%

                                                  N=293 patients with biopsy-proven NASH.
52 wks of lifestyle interventions (low-fat hypocaloric diet, walk 3 hrs/week, behavioral sessions every week). 2nd liver biopsy at 52 weeks
                                                                  (n=261/293)

              Vilar-Gomez et al, Gastroenterology, 2015; Romero-Gomez et al, J Hep, 2017       Courtesy slide PD Dr. N. Goossens
Rappel: Penser à la chirurgie bariatrique!
      Résolution                      Amélioration de
      de la NASH                        la fibrose
                                    33%              24%

    NASH : 1 an après chirurgie bariatrique (n=109)

                                          Lassailly et al, Gastro 2015
Régime méditerranéen et stéatopathie métabolique

                                             Huile d’olive, poisson,       Sodas, fructose, viande
                                             noix, céréales, fruits,         rouge, acides gras
                                                    légumes                       saturés..
                                         •    Poids i                  •    Poids h
                                         •    Profil métabolique h     •    Profil métabolique i
                                         •    Stéatose i               •    Stéatose h
                                         •    Inflammation,            •    Inflammation,
                                              fibrose (….)                  fibrose h

                Zelber-Sagi et al. Liver Int 2017; 37:936
Régime méditerranéen et évènements cardiovasculaires, diabète

                                          N=7447 patients with T2D or ≥ 3 CV risk factors
  Multi-center RCT: Med diet + extra-virgin olive oil (EVOO), Med diet + nuts vs control diet (advice on a low-fat diet), no physical
                                                 activity / weight loss intervention.

        Estruch et al, NEJM, 2018              Courtesy slide PD Dr. Goossens          Salas-Salvadó et al, Ann Int Med, 2014
n=789 pts

            J Hepatol 2018; 68: 1239..
STEATOPATHIE METABOLIQUE ET AGENTS / COMPLEMENTS ALIMENTAIRES
               AGENTS/COMPLEMENTS ALIMENTAIRES                                     BENEFICE                           RISQUE
              VIANDE ROUGE + AGENTS CONSERVATEURS                                      NON                               OUI
                                      CAFE                                             OUI                               NON
                             SODAS, FRUCTOSE                                           NON                               OUI
                         OMEGA-3 POLYINSATURES                                     POSSIBLE                              NON
                                  CARNITINE                                            NON                               NON
                                   CURCUMA                                             NON                               NON
                                 CARDAMONE                                             NON                               NON
                          EDULCORANTS «SUCRE»                                          NON                           POSSIBLE
                                  VITAMINE D                                           NON                               NON
                                  VITAMINE C                                       POSSIBLE                              NON
                                  VITAMINE E                                       POSSIBLE                          POSSIBLE
                                PROBIOTIQUES                                       POSSIBLE                              NON
                                    ALCOOL                                         POSSIBLE                              OUI

Musa-Veloso Nutr Rev 2018; Sanyal GE 2014; Zelber-Sagi J Hepatol 2018; Abdelmalek Hepato 2010; Contaldo Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2019; Chang Hepato
      2019; Daneshi-Maskooni Nutr Metab 2018; Manour-Guanaei Integ med Res 2019; Ivancovsky-Wajcman Dig Liv Dis 2019; Koutnikva BMJ Open 2019
CONSOMMATION          COMMENTAIRE
                       D’ALCOOL
 NAFLD ET FIBROSE         NON         RISQUE DE PROGRESSION
     AVANCEE                          DE LA FIBROSE HEPATIQUE
NAFLD SANS FIBROSE     < 10-20 gr/j         BENEFICE
     AVANCEE                            CARDIOVASCULAIRE
Petit quizz de mise en bouche, partie 2
• La consommation d’alcool en CH est responsable d’~10% de la mortalité globale
  (accidents, maladies de foie, cancers)

• La meilleure stratégie de dépistage d’une maladie alcoolique du foie à un stade
  précoce consiste à doser les transaminases

• Le tissu adipeux, organe métaboliquement actif, participe à la détoxification de
  l’alcool et représente donc un élément protecteur dans la maladie alcoolique du foie

• Une stéatohépatite alcoolique dans une forme grave se traite par prednisone
  1mg/kg/j x 2 mois, ou, en cas de réponse insuffisante, par un agent biologique
  antiTNFa
•   Femme de 56 ans, douleurs HCD et fatique                    Mme Ginette A, 56 ans
      • BPCO modéré sur tabagisme
                                                                                 Toulouse-Lautrec Café La Mie
      • Médic: antidépresseur X
•   Socio-prof: mariée, 0 enfant, traductrice (temps partiel)
•   Hab: tabac 1 pa/j; OH: 2-3 verres/j, parfois apéro, mais
    «pas d’alcool fort»
•   Status: Surpoids (BMI 27.5), T° 37.7, orientée T+E,
    ictère, angiomes stellaires, hépatomégalie sensible,
    signe Murphy nég. Amyotrophie, discrète
    polyneuropathie MI
•   Labo:
      – Hb 120 gr/L, mcv 102 fl, thrombos 90 G/L, Quick
         45%, INR 1.75
      – AST: 74; ALT: 32; GGT 877 U/L, PhAlc 1.5 N,
         bilirubine tot 142 umol/L (conjuguée 85)
      – Albumine 26g/L, créatinine 100 umol/l
      – C-reactive protein (CRP) 15 mg/l
      – Ferritine 985 ug/L (n:
Quelles sont les propositions qui sont justes?

• Il faut obtenir rapidement une IRM des voies biliaires (cholangio-
  IRM) car elle présente une cholangite obstructive
• Le tableau clinique suggère en premier lieu une atteinte hépatique
  d’un lymphome
• Il faut compléter le bilan par des sérologies virales
• Le score de Maddrey est > 32 et fait évoquer une stéatohépatite
  alcoolique dans une forme grave
• Cette patiente présente une maladie du foie décompensée sur
  hémochromatose et stéatopathie en lien avec le surpoids
Ginette A: Echographie abdominale   Liquide libre
                                                        (ascite)

                                                             Hépatomégalie
    Pas de                                                   stéatose ++++
dilatation des
voies biliaires
                                                                      Parenchyme
                                                                      hétérogène
SYNDROME D’HEPATITE ALCOOLIQUE
     ICTERE D’APPARITION RECENTE + SIGNES D’INSUFFISANCE HEPATIQUE DANS UN CONTEXTE DE
                             CONSOMMATION EXCESSIVE D’ALCOOL
          ICTERE                 COAGULOPATHIE + INSUFF HEPATIQUE                                ALCOOL ++

                             ATTENTION DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL !!!
•   Stéatohépatite alcoolique
•   Obstacle biliaire
•   Hépatotoxicité médicamenteuse
•   Infection/sepsis chez un patient avec cirrhose
•   Stéatose microvésiculaire aigue , ( «spongiocytose» )

                           EASL CPG Management of alcohol-related liver disease J Hepatol 2018
STEATOHEPATITE ALCOOLIQUE

                                                                     Survient chez une
                                                                    minorité (~30%) des
                                                                     buveurs excessifs

                                                                      Gravité: scores
                                                                       biologiques
                                                                    (Maddrey, MELD..)

                                                                      Mortalité élevée
                                                                     (même en 2020…)
 Stéatose, ballonisations hépatocytaires, infiltrat en PMN neutro
                 Illustration: Prof. L. Rubbia-Brandt
SUSPICION D’HEPATITE ALCOOLIQUE

                                              Score de gravité HA grave?

          Risque peu élevé                                                                 Risque élevé

       •Traiter les complications                                              •Biopsie de foie (TxJug) pour
       •Evaluer + traiter la                                                   confirmer le diagnostic
                                                       Pas de
       malnutrition                                                            •N-acétylcystéine IV
                                                   stéatohépatite
       •Consultation d’addictologie
                                                    à la biopsie
                                                                                              Stéatohépatite à la
                                                                                                biopsie de foie
                    •Screening + traiter les infections
                    •Imagerie abdominale
                    •Contrôler un éventuel saignement digestif + réplication HBV

                                              Débuter prednisone

                                           Score de Lille à J7 du traitement

          Non répondeur aux stéroïdes                                                   Répondeur aux stéroïdes

•Stop stéroïdes                                                                •Continuer stéroïdes pour un total de 28 j
•Evaluer et traiter la malnutrition                                            •Evaluer et traiter la malnutrition
•Surveillance et traitement de l’infection                                     •Surveillance et traitement de l’infection
•Consolider l’abstinence                                                       •Consolider l’abstinence
•Considérer la transplantation hépatique « accélérée » (rare)
Dans la phase aigue d’une stéatohépatite alcoolique, quelles sont
les propositions qui sont correctes?

A. Le bilan de l’état nutritionnel, des carences, et des apports
   caloriques est crucial
B. Etant donné l’importance de la stéatose, il faut privilégier un régime
   hypocalorique et sans graisse
C. La prise en charge de l’addiction doit être faite en parallèle avec celle
   de la maladie du foie
D. L’importance de la stéatose (en %) détermine le pronostic à court et
   moyen terme
Consommation d’alcool: abstinence ou rechute…
       Un élément pronostic majeur!

                               Louvet et al. Hepatology 2017
PRONOSTIC VITAL
                                      ALCOOL > AUTRES FACTEURS!

                              Complete abstinence

                                Alcohol relapse

                                                      Retour à une consommation d’alcool (+  +++) après une
                                                                  hépatite alcoolique et mortalité
                                    7 yrs

Altamirano et al. Hepatology 2017                                  Louvet et al. Hepatology 2017
ADDICTION
    • Pathologie psychiatrique
      traitable?
    • Traitement
      pharmacologique?                      Peeraphatdit et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2019

Consultation d’addiction/psychiatrique durant l’hospitalisation et réadmission / rechute OH
Maladie alcoolique du foie

Comment promouvoir et consolider l’abstinence…
FIBROSE ET COMPLICATIONS DE L’HYPERTENSION
                                   PORTALE

                                                          Eur J Gastroenterol Hepatol 2018

Occ/no drinkers
                                   N = 37
                                   Etude hémodynamique et suivi clinique 3 mois après un
                                   épisode d’hépatite alcoolique

                                     Abstinence ou buveur occasionnel (< 40 gr = 4 U / sem)
                                             vs retour à une consommation excessive
   relapsers
                                    Moins d’ascite
                                    Moins d’épisodes d’hémorragie sur hypertension portale
                                    Moins d’insuffisance rénale
FIBROSE HEPATIQUE Mme S
Mme S, 2008

                                                       FIBROSE EXTENSIVE

Mme S, 2018

                                                    ALTERATIONS ARCHITECTURALES,
       Prof. Rubbia-Brandt HUG                             PAS DE FIBROSE!

      EVOLUTION DES LESIONS HISTOLOGIQUES APRES 10 ANS DE SUIVI
Stéatopathie alcoolique et fibrose hépatique
                                                            Les cofacteurs
                     Alcohol use disorders                                                 Gender

                          Iron overload                                                    Ethnicity

                       Cigarette smoking                                          Genetic polymorphism
                                                                                   (PNPLA3, TM6SF2,
                   Type/pattern of drinking*                                           MBOAT7)
                         HBV, HCV, HIV                                             Intestinal microbiota
                       Coffee drinking
            BINGE DRINKING
                            Obesityune
            . Risque de développer
            alcoolo-dépendance
            . Risque accru d’obésité

                                                                                                Liver fibrosis
* Aksgaard et al. J Hepatol 2015 ; CPG ALD J Hepatol 2018
Maladie alcoolique foie et cofacteurs métaboliques
Alcohol and excess weight                               Visceral fat as a modulator of liver / systemic inflammation

                              Hyperadditive effect

                                                                                 Fold changes according to BMI
      Hart et al. BMJ 2010;                          Naveau et al. Hepatology 1997, Parker et al. EBioMedicine 2019
TROP
D’ALCOOL
   TUE
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