Traitement des tumeurs trophoblastiques - Nouveautés Pierre-Adrien BOLZE
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Traitement des tumeurs trophoblastiques
Nouveautés
Pierre-Adrien BOLZE
CENTRE FRANÇAIS DE RÉFÉRENCE DES MALADIES TROPHOBLASTIQUES
WORKSHOP FRANCOGYN - LILLE 2018
Maladies trophoblastiques
Môle Môle
Môles complète partielle
15% 1-3%
Choriocarcinome
Môle invasive
Tumeurs Tumeur du site d’implantation
Tumeur trophoblastique épithélioïde
0,00005 %
Grossesse non môlaire
Traitement des tumeurs trophoblastiques
Score FIGO
≤6 ≥7
Monochimio Polychimio
(méthotrexate – folinic acid) (EMA-CO)
80% 20% 10-30% 70-90%
Succès Méthorésistance Polychimiorésistance Succès
Actinomycine D
Échec
25% BEP, TP/TE, hautes doses,
75%
greffe…
Succès Seckl et al. 2010 Lancet
Peut-on encore mourir d’une tumeur
trophoblastique en 2018 ?
Facteurs pronostiques:
◦ Sévérité initiale: score FIGO
◦ Retard / erreurs diagnostiques
◦ Erreurs thérapeutiques
◦ Progression tumorale
◦ Toxicité traitements
Score FIGO
Bolze et al. 2016 Am J Obstet Gynecol
A price to pay…
TOXICITE EMA-CO
•Augmentation risque de
– Mélanome RR 2.2
– Cancer ORL RR 3.7
– Méningiome RR 4.4
– Leucémie RR 4.5
•Ménopause précoce
– 13% à 40 ans
– 36% à 45 ans
Savage et al. 2015 J Clin Oncol
Retard / erreurs diagnostiques
Patientes considérées comme des GEU mais
Choriocarcinome gestationnel Tumeur non gestationnelle
sécrétant de l’hCG
Retard / erreurs diagnostiques
Alifrangis et al. 2013 J Clin Oncol
Génotypage moléculaire
Gestationnel
TUMEUR
PATIENTE
Non gestationnel
TUMEUR
PATIENTE
Savage et al. 2017 Am J Surg Pathol
Retard / erreurs diagnostiques REFLEXE N°1 : JE DOUTE - d’un hCG qui ne baisse pas sous méthotrexate - d’une patiente en post partum qui saigne, qui est dyspnéique
Erreurs thérapeutiques
RCP Centre de référence:
Chimio d’induction (EP low dose)
Puis EMA-CO
Prévention lyse tumorale
26 ans
30 mai 30 juin
N
IO
Décès
AT
2015 2015
AR
CL
Défaillance
DE
multiviscérale
(lyse tumorale)
29 SA CH périphérique
SDRA + métas pulm CHU:
Taxol + Carboplatine
CHU :
Choriocarcinome
Methotrexate 60 mg x 2Erreurs thérapeutiques
Fortes doses de chimio + patiente multi-métastatique
=
Risque de lyse tumorale et complications hémorragiques
• Débuter par EP low dose si FIGO ≥13
• Se méfier de l’hémopéritoine pdt 1ère cureErreurs thérapeutiques REFLEXE N°2 : JE SUIS PRUDENT - si score FIGO ≥ 13, traitement en centre expert - risque d’hémopéritoine à l ’initiation de la chimio
Progression tumorale
Context immunosuppressif des TTG
• Placenta = semi-allogreffe
• Lymphocytes T maternels alloréactifs (contre Ag paternels) quiescents
• Régressions spontanées du tumeurs trophoblastiques
Tilburgs 2013, Arck 2013Signal co-inhibiteur
Homéostasie immunitaire
Pardoll 2012 Nat Rev CancerBlocage PD1-PDL1 – avenir ?
Anti P
D -1
-L1
ti PD
AnExpression de PD-L1 dans le placenta humain
PD-L1
PD-L1
PD-L1
Petroff et al. 2002 Biol ReprodRôle de PD-L1 dans la grossesse
Modèle murin
Grossesse
Nombre d’embryons
allogénique
Anti PD-L1
ou
PD-L1 -/-
Grossesse
Pas de perte fœtale
syngénique
Guleria et al. 2005 J Exp MedPD-L1-Fc dans la pré-éclampsie ?
• Mère
• ↓ HTA et ↓ protéinurie
Peptide
• ↓ lésion histologiques rein et foie
• Fœtus Lymphocyte T
X
CMH TCR
+
• ↑ poids et taille
Trophoblaste
• ↓ MFIU -
PD-L1 PD-1
• Placenta
PD-L1-Fc
• ↑ poids
• Lymphocytes sanguins
• ↓ Th17 • Lymphocytes T effecteurs anergiques
• ↑ ratio Treg / Th17 • Lymphocytes T helper (Treg)
TOLERANCE
Tian et al. 2016 Sci RepTumeurs trophoblastiques
PD-L1 immunohistochimie
Môle invasive Choriocarcinome ETT
Bolze et al. 2017 Int J Gynecol CancerEssai clinique Trophimmun
Score FIGO
≤6 ≥7
Monochimio Polychimio
(méthotrexate) (EMA-CO)
80% 20%
10-30% 70-90%
Succès Méthorésistance Polychimiorésistance Succès
« TrophimmunBEP,
» TP/TE, hautes
AVELUMAB doses, greffe…
(anti PD-L1)Essai multicentrique phase II
Avelumab (anti PD-L1) pour TTG chimiorésistante
Objectif: évaluer
◦ Efficacité
◦ Tolérance 2
3
Translationnel:
5
◦ Critères prédictifs d’efficacité ?
1
◦ Mécanismes effecteurs ?
6
8Succès avelumab pour TTG bas risque
Échec avelumab pour TTG bas risque
Anti PD-1 ?
Ghorani et al. 2017 LancetToxicité thérapeutique • Développer traitements médicaux moins toxiques ? • Privilégier la chirurgie ?
Toxicité thérapeutique
• Développer traitements médicaux moins toxiques ?
AVELUMAB (essai Trophimmun)
Patientes #3 et #5: aucune toxicité
Patiente #6: nausée grade 1
Patiente #4: sécheresse oculaire grade 1
Patientes #1 et #2: grade 2 maxToxicité thérapeutique
• Privilégier la chirurgie ?
Chirurgie Guérison Ref.
sans chimio
Second curetage pour TTG non métastatique 40 % Osborne et al. 2016 Obstet Gynecol
Hystérectomie en 1ère ligne pour TTG à bas risque 82 % Bolze et al. 2018 Gynecol Oncol
Hystérectomie seule malgré métas pulm 73 % Dabi et al. 2018 Int J Gynecol Cancer (in press)
Choriocarcinome réséqué suivi d’une normalisation hCG 100 % Bolze et al. 2017 ISSTD meeting AmsterdamChirurgie des tumeurs trophoblastiques
REFLEXE N°3 : RCP SPECIALISEE PRE-OPERATOIRE
- indications de chirurgie utérine
- forme chimiorésistante (TSI, TTE)
- TTG à bas risque non métastatique sans désir d’enfant
- Pas de curage ganglionnaireVoies de recherche
Approche transcriptomique
• Prédire la chimiorésistance
• Ciblage thérapeutique personnalisé
Polychimio Polychimio
résistance sensibilitéRôle des gynéco-obstétriciens ?
Vous êtes en
première ligne
Bolze et al. 2013 Am J Obstet GynecolDéclarations au Centre de Référence
1000
106
110
136
750 134
119
115
Effectif
TT
MOLE
500 108
119
815
767
108 731
92 667
628
555
250
73 457
397
41 55
279 308
30 40
25 189
24 22 135 140
70 80 92
35 47
0
1999-2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016
AnnéeConclusions
• Méfiance de l’hCG capricieux, des métrorragies post partum
• Score FIGO ≥ 13: traitement en Centre Expert
• RCP spécialisée
➔ DECLAREZ VOS CAS !Remerciements
Equipe du Centre Français de Référence des Maladies Trophoblastiques
• Pr Golfier, Dr Massardier
• Pr You, Pr Lotz
• T Hajri, E Delbosco, E Castelletta
• Pr Devouassoux, Pr Marcorelles, Dr Allias, Dr
Patrier, Dr Devisme, Dr Aziza, Dr Gasser, Dr
Riera-Laussel, Dr Pelluard, Dr Gaillot-Durand
• Pr Schott
www.mole-chorio.comVous pouvez aussi lire
